Intranasal insulin til Alzheimers sygdom del 3

Der er en vis eksperimentel støtte for antagelsen om, at hjernens insulinresistens kan bidrage til udviklingen af ​​AD uafhængigt af systemiske fejl i insulinsignalering (som i type 2-diabetes) [f.eks. 92, 167-169].

Diabetes er en alvorlig stofskiftesygdom, der forårsager forskellige negative virkninger på organer i hele kroppen. En af disse er indvirkningen på hjernens funktion, herunder hukommelsen.

Men diabetes betyder ikke nødvendigvis, at det vil forårsage hukommelsestab eller hukommelsestab. At holde dit blodsukker under kontrol og opretholde en sund livsstil kan hjælpe med at forhindre denne tilstand.

At opretholde sunde blodsukkerniveauer kan hjælpe med at forhindre hukommelsesskader ved at fremme sunde hjerneceller. Når blodsukkeret ikke er godt kontrolleret, vil en stor mængde sukker ophobes i hjernevæv og blodkar, hvilket fører til oxidativt stress, neuroinflammation og endda celledød, hvilket får folk til at have dårlig hukommelse.

Ud over at kontrollere blodsukkeret er opretholdelse af en sund livsstil også en vigtig måde at forebygge hukommelsessvækkelse på. Mange undersøgelser har vist, at moderat fysisk aktivitet, spise en afbalanceret kost, opretholde et godt søvnmønster og undgå usund livsstil som tobak og alkohol kan forhindre diabetes i at skade hukommelsen.

Sammenfattende, selvom diabetes kan have negative virkninger på hukommelsen, er der mange måder at beskytte og forbedre hukommelsen på. Så længe de kontrollerer deres blodsukker og opretholder en sund livsstil, kan diabetikere også have god hukommelse. Vi tror på, at alle kan forebygge og håndtere de negative virkninger af diabetes gennem en sund livsstil. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kender 10 måder at forbedre hukommelsen

Postmortem analyser af hjernen hos patienter med AD har indikeret fald i messenger-RNA og proteinekspression af insulin- og insulinreceptorer samt insulinlignende vækstfaktor-1 og insulinlignende vækstfaktor-2 sammen med tegn på reduceret nedstrøms insulinsignaleringsmekanismer, der var relateret til sygdomsmarkører for AD [167]. Sådanne ændringer kan udløse negative konsekvenser for neuronal reparation, dendritisk spiring og differentiering [170] og forringe neuronalplasticitet via skadelige virkninger på glutamaterge og kolinerge veje [137, 171].

I efterfølgende og meget sofistikerede analyser af post-mortem hippocampusvæv fra ældre individer med eller uden AD, uden en historie med diabetes, blev der påvist indikatorer for dysregulering af insulinsignalveje [168]: i et nyt ex vivo stimulationsparadigme var insulinsignaleringskaskader stærkt svækket i hippocampusvæv fra patienter sammenlignet med kontroller matchet for alder og køn, og disse svækkelser var negativt relateret til scores af kognition og hukommelse.

Yderligere post-mortem analyser af insulinsignalering i den midterste frontale gyrus cortex hos 150 individer (gennemsnitsalder ved død, 87 år, 48 % kvinder), var der ingen forskelle mellem individer med eller uden diabetes i IRS1-phosphorylering (pS307IRS1/total IRS1) og Akt-phosphorylering (pT308Aktl/total Aktl); sidstnævnte var meget signifikant forbundet med sammensatte scores af AD-patologi [172].

(I modsætning til de tidligere resultater fra samme gruppe [168], blev IRS1 serinphosphorylering ikke fundet at være forbundet med kognitiv AD-patologi i denne prøve). Koncentrationen af ​​insulin i CSF hos patienter med AD ser ud til at være et uløst problem, som nogle rapporterer. har indikeret øgede[173] eller tværtimod reducerede niveauer [174, 175], hvorimod andre fund peger på normale koncentrationer [176, 177]; det respektive bidrag fra potentielle svækkelser i insulinproduktionen i CNS er et spændende, om end omdiskuteret spørgsmål [9, 11, 86, 103].

Forringelser i clearance og nedbrydning af A på grund af insulinresistens diskuteres som en mekanisme, der øger risikoen for AD [178] og måske forbedres ved insulinadministration [179-181]. Hos 3×TgAD-mus, en gnavermodel af AD, IN-insulin sammenlignet med placebo-administration i 2 måneder forbedrede målene for korttidshukommelsen (rumlig indlæring i Morris waterlabyrint-testen og genkendelse af nye objekter), forbedret depressiv-lignende adfærd (vurderet ved halen) suspension og tvungen svømmetest), og nedsatte markører for sygdomspatologi, dvs. tau-phosphorylering i hippocampus og frontalcortex samt hippocampale koncentrationer af A-oligomerer og 3-nitrotyrosin [182].

Disse fund udvider tidligere observationer i dyreforsøg (f.eks. [83, 183]). Hjerneinsulinresistens er også blevet antaget at være påvirket af genetiske faktorer ud over og ud over apoE ɛ4. For eksempel udviser forsøgspersoner med FTO-genet polymorfi rs8050136 såvel som bærere af Gly972Arg polymorfi af IRS1 en nedsat cerebrokortikal respons på intravenøssinsulin [184, 185].

4.3 Effektivitet og sikkerhed af intranasal insulin til AD

Kun én undersøgelse har indtil videre fremlagt ligetil bevis for CSF-optagelse af insulin efter IN-levering hos mennesker[54].

Selvom dyreforsøg endegyldigt understøtter antagelsen om, at IN-administrerede stoffer (inklusive insulin) let transporteres til hjernerummet [59], yderligere eksperimentel bekræftelse af biotilgængeligheden af ​​IN-insulin, ikke mindst hos patienter med AD og relaterede lidelser såvel som hos ældre individer, ville være velkomment bevis for effektiviteten af ​​IN insulintilførsel.

Ikke desto mindre bekræfter respektive eksperimenter på andre peptider såsom oxytocin[186] muligheden for IN-peptidadministration. I betragtning af manglen på virkninger på primære udfaldsmålinger i det nylige multi-site fase II/III kliniske forsøg med IN-insulin til MCI og AD [145], kan de aktuelt tilgængelige enheder til IN-lægemiddellevering drage fordel af yderligere optimering [187].

Den enhed, der blev brugt i dette forsøg, som er afhængig af et flydende hydrofluoralkan-drivmiddel til at udstøde en afmålt dosis insulin gennem en næsespids og opnåede meget høje adhærensrater, var ikke tidligere blevet testet hos patienter med AD, men viste sig at være effektiv i dyreforsøg [59]. I denne sammenhæng skal det bemærkes, at CSF-stigninger efter IN-indgivelse af insulin [54] og et væld af funktionelle effekter [62-65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] hos mennesker blev observeret i eksperimenter, der brugte en simpel spray forstøver til at initiere insulintransport til hjernen. (Uanset farmakokinetiske overvejelser kan det samme siges om IN oxytocin [189]).

Derfor synes det værd at overveje, om leveringsenheder, der inkluderer mere avanceret, men måske mindre robust eller pålidelig, hardware eller elektroniske komponenter er afgørende for at opnå en vellykket hjerneoptagelse af IN-administrerede hormoner. Selvom man specifikt målretter mod den øverste tredjedel af næsehulen for optimalt at nå det lugteepitel, er det bestemt en værdifuld idé [59], men funktionelle MR-vurderinger af regional cerebral blodgennemstrømning bekræfter effektiviteten af ​​grundlæggende næsesprayanordninger [190].

Men i betragtning af, at fremskreden alder [191] og kognitive svækkelser inklusive AD[192] er forbundet med lugtnedsættelser, der kan forværres af nasal membranatrofi og nasale obstruktioner, er bestræbelser på at forbedre biotilgængeligheden af ​​intranasalt administrerede lægemidler berettiget.

Baseret på for eksempel brugen af ​​nanopartikelbærere [193], cellepenetrerende peptider [194], fokuseret ultralyd [195] og andre absorptionsforstærkere [196], har de givet lovende resultater og kan forventes at øge den nasale optagelse af insulin, mens sikkerhedsprofilen og lav systemisk eksponering i forbindelse med IN-administration opretholdes.

Insulinbehandling øgede ikke CSF-insulinkoncentrationerne uanset administrationsenheden i fase II/III-forsøget, men målingerne blev foretaget på enkelte tidspunkter under baseline og efter 12 måneders administration; Forfatterne konkluderer, at direkte (CSF- eller billeddannelsesafledt) bevis for en IN-anordnings evne til at målrette CNS bedst bør indsamles før dens anvendelse i kliniske forsøg[145].

Som en sidebemærkning er det værd at nævne et ejendommeligt træk ved IN insulin. Alle forsøg med raske deltagere og kliniske kohorter beskrevet heri brugte insulinformuleringer (f.eks. Novolin R, Humulin R, Levemir), der indeholder m-cresol (meta-cresol), et hjælpestof med en tydelig "kultjære"-lugt, der er meget mærkbar (og nogle gange rapporteret at være ubehagelig) under IN-brug.

I eksperimenter med et crossoverdesign [f.eks. 63-65, 114, 128] synes det derfor obligatorisk at administrere en fortynder/bæreropløsning i placebotilstand for at forhindre for tidlig afblænding. Selvom denne forholdsregel kan forekomme af mindre relevans for parallelle undersøgelser, der udsætter deltagerne for kun én behandling [f.eks. 70,136, 138, 139, 143], er det tænkeligt, at den intense lugt af insulinopløsninger fremkalder stærkere forventningseffekter end ikke-lugtende placebo, med potentiel implikationer for kognitive resultater (måske endda i respektive dyreforsøg).

I det nylige fase II/III-forsøg blev denne potentielle konfounder udelukket ved at bruge et fortyndingsmiddel til placebo [145]. Den primære effektivitet af at forbedre hukommelsesfunktionen ved at booste hjerneinsulinsignalering ved IN insulinlevering hos raske deltagere, men også personer med MCI eller AD er blevet demonstreret i undersøgelserne diskuteret ovenfor. Mens der gentagne gange er blevet fundet tegn på en modulerende effekt af apoE-ε4 på den neurofunktionelle påvirkning af IN insulin hos patienter med AD ([134, 135, 138, 139]; se ovenfor), og dyreforsøg antyder potentielt underliggende mekanismer [197], systematiske undersøgelser hos mennesker er nødvendige for at klarlægge relevansen af ​​apoE-ε4 i responsen på INinsulin [198], også om hjernens glucosemetabolismes rolle.

Eksperimenter baseret på FDG-PET hos midaldrende voksne med risiko for at udvikle AD afslørede en sammenhæng mellem systemisk insulinresistens og lavere glucosemetabolisme i den venstre temporale mediallap, der forudsagde svækket øjeblikkelig og forsinket hukommelsesydelse, men som ikke interagerede med apoE-ε4-status; imidlertid udviste bærere af en eller to ε4-alleler nedsat global glukosemetabolisme [199].

Mus, der bærer apoE ɛ4-varianten sammenlignet med kontroller, der bærer ɛ2-allelen, som antages at være beskyttende, viser reduceret BBB-glucosetransport [200], hvilket tyder på, at den højere AD-risiko hos bærere af apoE ɛ4 delvist kan stamme fra reduceret glukosetransport ind i hjernen [201]. På baggrund af disse og beslægtede rapporter om nedsat hjerneglukosemetabolisme i AD ([f.eks. [202, 203]) kan det spekuleres i, at insulin-inducerede forbedringer af kognitiv funktion hos hukommelsessvækkede patienter, der forekommer inden for få minutter, i det mindste delvis stammer fra stigninger incerebral glukosemetabolisme.

Men i betragtning af, at fraværet af apoE ɛ4 ser ud til at være en forudsætning for den kognitive påvirkning af IN-insulin, er yderligere glucose-uafhængige mekanismer sandsynlige; det er også blevet hævdet, at øget glukoseoptagelse kan mediere de akutte virkninger af IN-insulin, mens langvarig behandling kan være nødvendig for at fremkalde forbedringer i synaptisk plasticitet [204]. I nylige analyser af plasmaprøver opnået før og efter 4 måneders IN-insulin vs saltvandsadministration til deltagere med MCI [205] blev gunstige kognitive resultater (ADAS-Cog) som reaktion på 20-IU-dosis af IN-insulin [143] afspejlet af ændringer i neuronale ekstracellulære vesikelbiomarkører for insulinresistens (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), som vides at være øget hos patienter med type 2-diabetes eller AD og diskuteres som en let tilgængelig markør for hjerneinsulinresistens [25].

Dette resultat, som så ud til at være begrænset til apoE ε4 ikke-bærere, tyder på inddragelse af den neuronale insulinkaskade. En metaanalyse af effektiviteten og acceptablen af ​​antidiabetiske midler (IN insulin, pioglitazon, rosiglitazon, metformin og liraglutid) for MCI og AD, der omfattede 19 undersøgelser offentliggjort indtil januar 2018, viste, at antidiabetiske behandlinger generelt forbedrede kognitive præstationer[206]. Således kan tilgange til at overvinde CNS-insulinresistens for eksempel gøre brug af de insulinsensibiliserende virkninger af glucagon-lignende peptid -1 [207] eller af metformin, der rutinemæssigt ordineres til type 2-diabetes [208].

Metforminen forbedrede hukommelsen og reducerede koncentrationerne af A,hyperphosphoryleret tau og aktiverede mikroglia i AD-musemodeller sammen med tegn på forbedret insulinsignalering i hjernen [209, 210]. På baggrund af lovende metformin-effekter på hukommelsesydelse hos personer med MCI, men uden diabetes [211], er et fase II-forsøg (NCT04098666) i gang med patienter med MCI eller AD.

Mens indledende undersøgelser også lovede godt for brugen af ​​den peroxisomproliferator-aktiverede receptor-ƴ agonist rosiglitazon[212], viste efterfølgende kliniske forsøg ikke primære endepunktsforbedringer i AD [213]. Desuden blev et nyligt multi-site forsøg med pioglitazon hos raske deltagere på 65 år eller ældre med en høj genotypebestemt risiko for at udvikle kognitive svækkelser på grund af AD afsluttet tidligt på grund af manglende effekt (NCT01931566 [214]). Det skal også bemærkes, at livsstilsinterventioner for at forbedre kostvaner [215] og øge fysisk aktivitet [216] har et løfte om at forbedre kognitive svækkelser og AD, muligvis via forbedringer i hjernens insulinsignalering.

Sikkerhedsprofilen for IN-insulin er blevet systematisk gennemgået [58] (se [132, 217] for yderligere rapporter). I 38 undersøgelser af akut IN-insulinadministration, som omfattede 1092 deltagere, blev der ikke rapporteret bivirkninger eller tilfælde af hypoglykæmi. Atten undersøgelser brugte langtidsadministration med varighed mellem 21 dage og 9,7 år og et samlet antal på 832 deltagere.

Det eneste symptomatiske tilfælde af hypoglykæmi i disse undersøgelser blev rapporteret efter administration af en placebospray [218]. Det blev konkluderet, at irritation af næseslimhinden er den hyppigst rapporterede bivirkning, og at IN-vejen til insulinadministration er sikker og veltolereret både under akut og kronisk brug. Disse fund var bekræftede relaterede metaanalyser [206] og det seneste forsøg med INinsulin [145], der ikke fandt indikatorer for klinisk relevante bivirkninger som et resultat af den daglige administration af 40 IE insulin med to forskellige administrationsanordninger.

5 Afsluttende bemærkninger

Nogle forbehold bør nævnes. I betragtning af den hyperinsulinemi, der ledsager perifer insulinresistens, kan det hævdes, at den (relative) reduktion af CSFinsulin observeret hos overvægtige individer [36] og, i nogle eksperimenter, hos patienter med AD [174, 175], repræsenterer en beskyttende mekanisme, der begrænser CNS hyperinsulinemia og potentielt set. skadelige følgevirkninger af cellulær insulinresistens i CNS-veje.

Denne spekulative antagelse er i overensstemmelse med observationerne af dosisafhængige virkninger af IN-insulinadministration på hukommelsesfunktionen diskuteret ovenfor. akut IN-insulinadministration til personer med AD forbedret verbal hukommelsesgenkaldelse ved lavere (20 IE) men ikke højere doser (op til 60 IE); hos bærere af apoE ε4-allelen blev højere doser endda fundet at kompromittere hukommelsens ydeevne[135]. Akut moderat euglykæmisk hyperinsulinemi hos raske individer har vist sig at øge markører for CNS-inflammation og A-dannelse [144], som begge øger risikoen for at udvikle kognitive svækkelser.

Imidlertid blev pro-inflammatoriske in vitro-effekter på gliaceller fundet at forsvinde ved højere insulinkoncentrationer [219] og IN insulin nedsatte neuroinflammation og hippocampallionsvolumen i en rottemodel af traumatisk hjerneskade [28] (se [220, 221] for en diskussion af insulinsignalering og inflammatoriske processer i neurodegenerative lidelser). Antagelsen om, at CNS-hyperinsulinemi kan fremme hjernens insulinresistens, understøttes af in vitro-eksperimenter, der indikerer, at langvarig (4-24 timer) eksponering af hypothalamicceller for høje insulinkoncentrationer inaktiverer og nedbrydereinsulinreceptorer og IRS-1 [222].

Derfor, og på baggrund af resultaterne af de seneste større forsøg [145], vil det være afgørende at undersøge, om de gavnlige virkninger af akut og langvarig IN-insulinadministration kan bekræftes og til sidst tages i brug i kliniske omgivelser, eller om eksogen insulin levering indebærer risikoen for "induceret hjerneinsulinresistens." Desuden er der mange åbne spørgsmål vedrørende de underliggende mekanismer og implikationerne af svækket hjerneinsulin, der signalerer inkognitive og metaboliske lidelser.

De omhandler forholdet mellem AD og diabetes og hjernekoncentrationer af insulin, de faktorer, der medierer kognitive svækkelser i stofskifteforstyrrelser, og ikke mindst spørgsmålet om, hvorvidt neurodegeneration ved AD kan påvirke CNS-kontrollen af ​​systemisk energistofskifte negativt og bidrage til systemicinsulinresistens [{ {0}}]. Med hensyn til brugen af ​​IN-insulin til at forebygge eller modvirke neurodegenerative lidelser, kan fremtidig forskning fokusere på flere uløste store problemer:

I betragtning af, at (langsigtet) IN-insulintilførsel alene kan være forbundet med gradvis nedregulering af CNS-insulinfølsomhed, kan dets kombination med insulinsensibilisatorer såsom metformin være overlegen til at øge den kognitive funktion? Bør IN-insulin administreres, efter at der er opnået forbedringer i (CNS) insulinfølsomhed hos patienter med kognitive svækkelser og metaboliske komorbiditeter via konventionelle midler, såsom livsstilsintervention, så de resulterende forbedringer af hjernens funktioner kan bevares?

Hvilke leveringsmetoder og -anordninger er optimalt egnede til at muliggøre næse-til-hjerne-transport af insulin og andre lægemidler, især i det kliniske miljø? Hvilke absorptionsforstærkere er bedst udstyret til at maksimere hjernegennemtrængning af IN-insulin, og hvilke doser, doseringsskemaer, insulinformuleringer eller insulinanaloger er nødvendige for at optimere hukommelseseffekten?

I hvilket omfang bidrager mekanismer relateret til lugte og sensorisk perception til hukommelsesforbedringer efter IN insulinlevering? Modulerer søvnrelaterede og circadianneurofysiologiske og neuroendokrine processer og stressrelaterede psykoneuroendokrine faktorer virkningen af ​​IN insulin på en (klinisk) relevant måde?

Afhænger den kognitive (såvel som den metaboliske) reaktion på INinsulin kritisk af alder og køn, og i bekræftende fald, hvordan kan fremtidige behandlingstilgange baseret på IN-insulin skræddersyes til patienternes individuelle behov?
Sammenfattende, mens hovedparten af ​​eksperimentelt arbejde skitseret i denne gennemgang understreger effektiviteten af ​​IN insulin til at forbedre hukommelsesfunktionen, er der stadig noget arbejde at gøre for at undgå faldgruber og opfylde potentialet af IN insulin til AD.

Erklæringer

Finansiering Open Access-finansiering aktiveret og organiseret af ProjektDEAL. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra det tyske forbundsministerium for uddannelse og forskning (BMBF) til det tyske center for diabetesforskning (DZD eV; 01GI0925).

Interessekonflikter/konkurrerende interesser Manfred Hallschmid har modtaget honorar og/eller rejsegodtgørelser fra Boehringer Ingelheim, Tyskland, Lilly UK og Novo Nordisk, Danmark. Disse forhold påvirkede ikke udarbejdelsen af ​​artiklen.

Etisk godkendelse er ikke relevant.

Samtykke til deltagelse er ikke relevant.

Samtykke til offentliggørelse er ikke relevant.

Tilgængelighed af data og materiale Ikke relevant.

Kode tilgængelighed er Ikke relevant.

Forfatternes bidrag MH udførte litteratursøgningen og udtænkte, udarbejdede og reviderede værket.

Open Access Denne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, som tillader enhver ikke-kommerciel brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du giver passende kredit til den originale forfatter(e) og kilden, giver et link til Creative Commons-licensen og angiver, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens CreativeCommons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens Creative Commonslicense, og din tilsigtede brug ikke er tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, skal du indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten.

Referencer

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. Verdens Alzheimerrapport 2015: den globale virkning af demens.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Tilgået 23. november 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et al. Den skiftende forekomst og forekomst af demens over tid: aktuelle beviser. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. De verdensomspændende omkostninger ved demens 2015 og sammenligninger med 2010. Alzheimers demens. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Alzheimers sygdom. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulinreceptorer er vidt udbredt i rottens centralnervesystem. Nature.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com