Medfødt immunitet, inflammationsaktivering og varmechokprotein i COVID-19 patogenese

ABSTRAKT

SARS-CoV-2-induceret COVID-19 er en alvorlig pandemi i det 21. århundrede, som har forårsaget et ødelæggende tab af menneskeliv og en global økonomisk katastrofe. En vellykket vaccine mod SARS-CoV-2 har lidt en forsinkelse på grund af mangel på væsentlig viden om dens virkningsmekanismer. Forståelse af det medfødte immunsystem mod SARS-CoV-2 og rollen af ​​varmechokproteiner (HSP) i inhibering og opløsning af inflammatoriske veje kan give oplysninger om de lave SARS-CoV-2 dødelighedsrater i Afrika. Derudover har flagermus, der er vært for forskellige vira, inklusive SARS-CoV-2 en velspecialiseret IFN-medfødt antiviral inflammatorisk respons, som ikke viser tegn på sygdom eller pro-inflammatorisk cytokinstorm. Vi diskuterer de molekylære veje i COVID-19 med fokus på medfødt immunitet, inflammation og HSP-responser og foreslår passende kandidater til terapeutiske mål og det medfødte immunsystems bidrag til effektiviteten af ​​mRNA eller vektorbaseret Corona immuniseringer.

Klik på køb cistanche for at forbedre immunitetsproduktet

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Introduktion

1.1. Coronavirus

De første rapporterede tilfælde af den nye coronavirus (CoV) fandt sted på Huanan fisk og skaldyrsmarkedet i Wuhan City/Kina, hvor et lille antal individer blev identificeret med lungebetændelse af ukendt oprindelse, hvilket førte til et alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Respiratoriske prøver fra disse patienter blev analyseret, og det ætiologiske middel blev identificeret som CoV. Den nye CoV blev navngivet af verdenssundhedsorganisationen (WHO) som den nye lungebetændelsesinfektionssygdom, "coronavirus disease 2019 (COVID-19) eller COVID-SARS-CoV-2" (Novel, 2020). Den overordnede genomiske sekvensidentitet af SARS-CoV-2 viste en overensstemmelse på 96,2 procent til COV-RATG13 fundet i flagermus (Zhou et al., 2020b).

Ifølge globale statistikker blev mere end 164.284.766 mennesker smittet mellem december 2019 og maj 2021, med en dødelighedshyppighed på over 3.406.261 tilfælde. Den kliniske sværhedsgrad af COVID-19-infektion kan føre til alvorlig respirationssvigt, især hos ældre og patienter med allerede eksisterende komorbiditeter såsom hypertension, diabetes mellitus, koronar hjertesygdom og kronisk obstruktiv lungesygdom (Polanco et al. , 2014; Zhou et al., 2020a). I øjeblikket kan mennesker, der er ramt af COVID-19, lide af dysregulerede immunresponser, hvilket resulterer i overdreven inflammation, kendt som cytokinstorm (Weiss og Leibowitz, 2011) (fig. 1). Tidligere alvorlige tilfælde af SARS-CoV og Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-CoV viste høje serumniveauer af flere pro-inflammatoriske cytokiner (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). Sammenlignet med tidligere CoV-infektioner er COVID-19 meget smitsom (Liu et al., 2020b), og progressionsraten til SARS er hurtig i nogle af tilfældene. Selvom forskning intensivt har fokuseret på at forstå patofysiologien af ​​COVID-19-infektion, er de specifikke molekylære og biokemiske værtsfaktorer, der afleder alvorlig lungepatologi, endnu ikke godt forstået. En retrospektiv analyse af voksne patienter, der lider af COVID-19 SARS, viste, at høj viral titer, øgede inflammatoriske monocytter/makrofager, neutrofil infiltration, forsinket interferon (IFN) respons og multipel organsvigt bidrager til sygdommens sværhedsgrad (Channappanavar et al. ., 2017; Gorla et al., 2018; Matthay et al., 2019; Zhou et al., 2020a).

1.2. Infektion

Spredningen af ​​den nye coronavirus SARS-CoV-2 har forårsaget en global nødsituation, som kræver en øjeblikkelig løsning for at reducere enhver yderligere global trussel mod sundhed, det sociale liv og økonomien.

Globale strategier fokuserer på at kontrollere SARS-CoV-2 ved at undertrykke overførsel af virussen og terapeutisk intervention. Ifølge aktuelle beviser er det blevet foreslået, at SARS-CoV-2 kan spredes fra person til person. At forstå, hvordan, hvornår og miljømæssige indstillinger, der favoriserer SARS-CoV-2-spredning, er imidlertid afgørende for udviklingen af ​​effektive infektionsforebyggelses- og kontrolforanstaltninger. SARSCoV-2 mulige transmissionsmåder omfatter dråbe, luftbåren, fomit, fækal-oral, blodbåren, mor-til-barn og dyr-til-menneske. Overførsel af SARS-CoV-2 kan ske gennem direkte tæt kontakt med inficerede mennesker gennem spyt og luftvejssekreter eller deres luftvejsdråber, som frigives, når en inficeret person hoster, nyser, taler eller synger (Burke et al., 2020; Ghinai et al., 2020; Liu et al., 2020a). SARS-CoV-2-transmission kan også forekomme ved spredning af dråbekerner (aerosoler), der forbliver infektiøse, når de er suspenderet i luften over lange afstande og tid (Organization, 2014, 2020).

Mikroskopiske aerosoler genereret fra inficerede patienter kan fordampe og kan udåndes under normal vejrtrækning og normal tale. Som følge heraf kan en modtagelig person inhalere aerosoler og blive inficeret. Mængden af ​​SARS-CoV-2 i aerosol, der er tilstrækkelig til at forårsage infektion hos en anden person, er endnu kendt.

Imidlertid har undersøgelser fundet SARS-CoV-2 RNA i luftprøver 3 timer og 16 timer efter induktion af aerosoler (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Undersøgelser har også fundet SARS-CoV-2 RNA i luftprøver uden aerosol-induktion i et sundhedsmiljø (Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020; Zhang et al., 2020). SARS-CoV-2 RNA har vist sig at være levedygtigt fra timer til dage under gunstige forhold (temperatur og fugtighed) og typen af ​​overflade. Derfor kan overførslen ske ved direkte kontakt med overflader i det umiddelbare miljø forurenet med virus fra en inficeret person.

I øjeblikket er der ingen offentliggjorte rapporter om overførsel af SARS-CoV-2 gennem fæces eller urin, men for nylig er SARS-CoV-2 RNA blevet påvist i urin og afføring fra inficerede patienter (Guan) et al., 2020; Sun et al., 2020a; Wang et al., 2020b; Zheng et al., 2020). Nogle undersøgelser har også rapporteret påvisning af SARS-CoV-2 RNA i enten plasma eller serum med fuldstændig replikation i blodceller. Rollen af ​​blodbåren transmission er dog stadig usikker. Lave virale titere i plasma og serum tyder på, at risikoen for overførsel gennem denne vej kan være lav (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

Spike-proteinet (S) af SARS-CoV-2 binder til den humane receptor angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), hvilket initierer infektionen af ​​værtsceller. ACE2 kunne derfor tjene som et primært mål for vacciner, der forhindrer viral indtrængen i værtsceller (Li, 2016; Panda et al., 2020). De receptorbindende domæner (RBD) mellem SARS-CoV-1 og SARS-CoV-2 viser en strukturel forskel i S-protein, og det er derfor ikke muligt at bruge det tilgængelige SARS-CoV{{13} } vaccine til behandling af SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). Hos højrisiko COVID-19-patienter kan det medfødte immunsystem ikke reducere inflammation og forhindre cytokinstorme (Sun et al., 2020b).

Denne gennemgangsartikel opsummerer de medfødte immunitets-, inflammations- og varmechokproteinresponser (HSP'er) aktiveret af SARS-CoV-2. Reaktionerne på SARS-CoV-2-infektion i Afrika og erfaringer fra flagermus diskuteres i det andet afsnit af denne anmeldelse. Til sidst diskuterer vi.

nye potentielle kliniske undersøgelser og alternative behandlinger til COVID-19-patienter og det medfødte immunrespons på mRNA eller vektor-baserede Corona-immuniseringer.

2. Medfødt immunrespons på SARS-CoV-2

Det evolutionært bevarede medfødte immunsystem er værtens første forsvarslinje mod virusinfektioner (Netea et al., 2019). Det medfødte immunsystem spiller en rolle i fjernelse af virusinficerede celler, hvilket fører til et hurtigt koordineret adaptivt immunrespons (Catanzaro et al., 2020)

I pattedyrsværterne er mikrobielle genkendelsesreceptorer (MRR'er) inklusive Toll-lignende receptorer (TLR'er) og det nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne (NOD)-lignende receptorfamilieproteiner (NLR'er) involveret i påvisningen af ​​forskellige mikrober (Franchi et al. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). Mønstergenkendelsesreceptorerne (PRR'er) samler flere proteiner for at danne et kompleks kaldet inflammasom (Man et al., 2017), som kan inducere membranporedannelse og proinflammatorisk cytokinoverbelastning, hvilket fører til inflammatorisk celledød kaldet pyroptose (He et al., 2015; Man et al., 2017; Shi et al., 2015). Derfor er responspunktet mellem værtens medfødte immunrespons og virusreplikation et potentielt terapeutisk mål ved virusinfektioner ved at reducere overdreven inflammation og samtidig bibeholde antivirale funktioner.

2.1. NLRP3-inflammasompatogenese i SARS-CoV-2-infektion

Blandt mønstergenkendelsesreceptorer er nukleotidbindende og oligomeriseringsdomæne (NOD)-lignende receptorer (NLR'er) unikke cytosoliske receptorer, som konstant patruljerer for at invadere patogener i cytoplasmaet.

NLRP3-inflammasom er et velundersøgt aktiveret inflammasom i mange virusfamilier. Fuld NLRP3-inflammasomaktivering kræver to signalveje (Shrivastava et al., 2016). Det primære eller primende signal kan initieres af TLR'er og RIG-I-lignende receptorer (RLR'er) eller af en proteinreceptor, hvilket fører til opregulering af pro-caspase1 og pro-IL-1 og pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). Den anden signalvej for NLRP3-inflammasomaktivering involverer rekruttering af procaspase-1 til NLRP3 og den efterfølgende produktion af moden caspase-1 og IL-1 og IL-18, de vigtigste stresssignaler forbundet med vævsskade eller infektion (Franchi et al., 2008). De komplette mekanismer for NLRP3-inflammasomaktivering er stadig ikke fuldt ud forstået. Imidlertid er tre forskellige klasser af stimuli involveret i aktiveringen af ​​NLRP3-inflammasom: de invaderende mikrobielle patogener og deres produkter, herunder lipopolysaccharid, muramyldipeptid, nukleinsyrer og poredannende toksiner; de endogene faresignaler som ekstracellulær ATP, uratkrystaller, hyaluronan og fibrillært amyloid; og de krystallinske miljøforurenende stoffer, såsom alunadjuvans og ultraviolet bestråling (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder og Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

Som tidligere nævnt koder SARS-CoV-2-genomet for S-proteiner, der binder til værtscellereceptoren ACE2, hvilket letter viral indtrængen. SARS-CoV-2-kappen (E) består af en lille hydrofob proteinmembran (M) og nukleocapsid (N). Disse fire SARS-CoV-2-strukturer er essentielle for viral samling og infektion (Weiss og Leibowitz, 2011). Som beskrevet før initieres den indledende binding af SARS-CoV-2 til værtscellen mellem S-proteinet og ACE2-receptoren (Hoffmann et al., 2020; Patel og Verma, 2020). SARS-CoV-2 koder for tre formodede ionkanaler (IC): protein E, ORF-3a og ORF-8a (Chan et al., 2020; Ramaiah og Arumugaswami, 2020; Wu et al., 2020a). De dominerende proteiner E og ORF3a har et (PDZ) bindingsmotiv og er involveret i at udløse cytokinstorm og føre til celledød via den medfødte immunsignalsensor NLRP3 inflammasom (Nieto-Torres et al., 2015) (fig. 2). Klinisk kan dette resultere i øget lungeødem, der forårsager akut respiratory distress syndrome (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015). Derudover spiller E-proteinet en hovedrolle i flere signalmekanismer, herunder aktiveringen af ​​interferon regulatorisk faktor 3 (IRF3) og nuklear faktor kappa-let-kæde-enhancer af aktiverede B-celler (NF-kB). IRF3 er kendt for at mediere udskillelsen af ​​type 1-interferon, som forårsager aktiveringen af ​​Janus-kinase/signaltransducerne og aktivatorerne af transkriptions- (JAK-STAT)-vejen og ekspressionen af ​​interferon-stimulerede gener.

På den anden side udløser E-proteinet aktiveringen af ​​den NF-kB inflammatoriske signaleringskaskade og interaktionen af ​​dets PDZ-bindende motiv (PBM) med inflammatoriske faktorer, såsom tumornekrosefaktor-alfa (TNF-) og interleukin 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Disse ændringer danner en calciumion-kanal (Ca2 plus ) i det endoplasmatiske reticulum/Golgi-apparatets mellemrumsmembran og fungerer som kraftfulde stimuli, der aktiverer det cytosoliske medfødte NLRP3-inflammasom. Desuden har flere cellulære signaleringshændelser vist sig at aktivere NLRP3 ved membranen, hvilket fører til udstrømning af kalium (K plus) eller chloridioner (Cl-) og flux af Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux og Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou et al., 2013. ) samt lysosomal forstyrrelse, mitokondriel dysfunktion, metaboliske ændringer og trans-Golgi adskillelse (Swanson et al., 2019) (fig. 2). Viralt induceret aktivering af NLRP3 og downstream mediatorer fører ofte til patologisk vævsskade under infektion.

NLRP3-inflammasomet samler og aktiverer caspase-1, hvilket inducerer den inflammationsassocierede celledødsproces pyroptosis og modningen af ​​de vigtigste pro-inflammatoriske cytokiner IL-1 og IL18, hvilket fører til udviklingen af ​​inflammatoriske reaktioner ( de TorreMinguela et al., 2017). NLRP3 spalter apoptose-associeret pletterlignende protein, der indeholder et caspase rekrutteringsdomæne (ASC) via dets N-terminale pyrindomæne gennem hæmofile interaktioner, hvilket resulterer i dannelsen af ​​prionlignende oligomerisering (Verkhratsky og Pelegrín, 2014). Tilstedeværelsen af ​​forskellige domæner såsom MHC klasse II transkriptionsaktivator (CITA), HET-E (inkompatibilitets locus protein fra Podospora anserina) og telomerase-associeret protein placeret i midten af ​​NLRP3 inflammasomkomplekset, har deoxynukleosid triphosphat (dNTP'er) aktivitet der medierer nedstrøms oligomerisering (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). Det C-terminale leucinrige gentagelsesdomæne (LRR) forbundet med varmechokproteiner (HSP'er) og SGT1 anses for at være ansvarlige for reguleringen af ​​NLRP3-inflammasomaktivitet (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007). Når NLRP3-inflammasomet er aktiveret, udløser det autospaltning af procaspase-1, som fungerer som en aktivator til at mediere den proteolytiske behandling af pro-IL-1, pro-IL-18, og proapoptotisk faktor gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). GSDMD'en vedhæfter og danner en pore på værtscellemembranen og letter derved udskillelsen af ​​IL-1 /IL-18 og forårsager yderligere pyroptose (He et al., 2015).

Derfor er det tydeligt, at SARS-CoV E-protein og ORF-3a aktiverer NLRP3-inflammasomet og etablerer værtens antivirale status (Zhao og Zhao, 2020). Det NLRP3-medierede inflammasomrespons på SARS-CoV-2 kan være et potentielt specifikt lægemiddelmål til behandling af SARS-CoV2-sygdom. Omgivelsestemperatur, der fremmer produktionen af ​​anti-inflammatorisk varmechokprotein, er muligvis en kritisk faktor i progressionen af ​​SARS-CoV-2-behandling. Den molekylære involvering af HSP'er har vist sig at spille en afgørende rolle i løsningen af ​​den inflammatoriske vej for COVID-19-infektion (Heck et al., 2020).

2.2. Toll-lignende receptorpatogenese i SARS-CoV-infektion

TLR'erne er en gruppe af medfødte immunreceptorer, der er involveret i aktivering af den medfødte immunitet, regulering af cytokinekspression, indirekte aktivering af det adaptive immunsystem og genkendelse af patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er).

(Birra et al., 2020; Debnath et al., 2020; Hedayat et al., 2011). Før SARS-CoV-2-pandemien har flere undersøgelser vist, at TLR-veje er vigtige i patogenesen af ​​SARS-CoV og luftvejssyndrom i Mellemøsten (MERS) (Birra et al., 2020). TLR'erne omfatter ti superfamiliemedlemmer og er opdelt i membranøse og endosomale receptorer. TLR'erne udtrykkes i forskellige immunceller, herunder dendritiske celler, makrofager, naturlige dræberceller og adaptive immunceller (T- og B-celler) (Angelopoulou et al., 2020). TLR'erne har en bred vifte af genkendelse for både enkeltstrengede og dobbeltstrengede DNA-patogener.

Signaltransduktionen af ​​TLR'er involverer to hovedveje, Myeloid differentierings primære respons 88 (MyD88) og Toll/interleukin-1 receptor (TIR)-domæne-indeholdende adapter inducerende interferon- (IFN-) også kendt som toll- som receptor adapter molekyle 1 (TRIF eller TICAM1). Tilstedeværelsen af ​​tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) og IL-1 receptor-associated kinases (IRAK) proteiner kan initiere en nedstrøms aktivering af nuklear faktor (NF-kB) og Interferon regulatory factor (IRF) og føre til produktion af type 1 IFN og pro-inflammatoriske cytokiner-interleukin-1 (IL1), IL-6, tumornekrosefaktor- (TNF-) og IL-12. TLR'erne spiller også en indirekte rolle i det adaptive immunsystem ved at modulere ekspressionen af ​​co-stimulerende molekyler. Aktiveringen af ​​TLR'er af SARSCoV-2 aktiverer inflammasomet og produktionen af ​​IL-1 og IL-6. Undersøgelser har rapporteret, at langsigtet aktivering af inflammasomer har været den primære årsag til dårlige resultater hos COVID-19-patienter (de Rivero Vaccari et al., 2020). Derudover inducerer TLR'er aktiveringen af ​​Janus kinase transducere (JAK/STAT), hvilket fører til makrofagaktiveringssyndrom. Moderigtigt formidler TLR'er værtscellesignalveje og reducerer ekspressionen af ​​IFN-receptorer og type 1 IFN-produktion, hvilket fører til et systemisk inflammatorisk respons (Angelopoulou et al., 2020), der er afgørende for patogenesen af ​​CoV'er. Der er udført flere undersøgelser for at undersøge inddragelsen af ​​TLR-medlemmer.

Disse undersøgelser har vist, at TLR3 virker via TIRF-vejen for at tilbyde beskyttelse ved SARS-CoV- og MERS-CoV-infektioner. En TLR3-musemodel har vist sig at aktivere IRF3- og NF-kB-veje og produktionen af ​​type 1 IFN og pro-inflammatoriske cytokiner (Birra et al., 2020). Der er heller ikke vist nogen reduktion i sekretionen af ​​cytokiner efter coronavirusinfektion i TLR3 knock-out mus (Birra et al., 2020). TLR4 aktiverer den samme vej som TLR3, men TLR4 er afgørende ved bakterielle infektioner og aktiveres af oxiderede fosfolipider, der findes i de fleste af de virale lungeinfektioner, som også bekræftes for COVID-19.

Aktiveret TLR4-vej i lungefasen af ​​infektion forårsager oxidativ skade. TLR4-signalvejen spiller en rolle i aktiveringen af ​​neutrofile ekstracellulære fælder (NET), og NET-dannelse i COVID-19 har vist sig at opretholde inflammation, hvilket kan føre til dårlige resultater for COVID-19-patienter (Cicco et al. al., 2020). SARS-CoV-2-spidsproteinet binder TLR1, 4 og 6 med en højere affinitet for TLR4. TLR4-blokkere kunne administreres som et terapeutisk middel til COVID-19-patienter (Choudhury og Mukherjee, 2020). Undersøgelser har vist, at TLR7 og TLR8 er stærkt udtrykt i lungerne under SARS-CoV-infektion og kan spille en rolle i cytokinstorm i SARS-CoV-1 (de Groot og Bontrop, 2020). Undersøgelser fra hel genomisk sekventering har afsløret, at TLR7 kunne være mere involveret i SARS-CoV-2 patogenese sammenlignet med SARS-CoV og MERS-CoV, fordi SARS-CoV-2s enkeltstrengede RNA primært kunne binde til TLR7 (Van Der Made et al., 2020). TLR7 kunne være en anden kandidat til at udløse NET-dannelse hos COVID-19-patienter, da aktiveringen af ​​TLR7/8-vejen inducerer en stærk pro-inflammatorisk respons hos patienter, hvilket resulterer i akut lungeskade. Derfor kan det have en dobbelt rolle i sygdomsprogression (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Desuden er adskillige TLR-agonister blevet administreret for at aktivere de medfødte immunceller og produktionen af ​​forskellige modstandsfaktorer i lungeepitelcellen. I denne bestræbelse på at reducere COVID-19-dødsfald har adskillige kliniske forsøg evalueret effekten af ​​antiinflammatoriske lægemidler hos COVID-19-patienter ved at bruge CD24Fc-konjugat til at blokere TLR-aktivering (Florindo et al., 2020). De antagonistiske virkninger af glycyrrhetinsyre mod TLR4 har også en anti-inflammatorisk virkning i lungerne hos mus med akut respiratorisk distress syndrom og beskytter derved mod vævsdestruktion (Huang et al., 2020). Det kan også stimulere antiinflammatorisk aktivitet nedstrøms for det mindre aktive ACE2 og kan også stimulere antiinflammatorisk aktivitet nedstrøms for det mindre aktive ACE2. Derfor kunne det være en potentiel tilgang til at kontrollere COVID-19 (Murck, 2020).

3. HSPs-medieret CoV-2-tolerance versus immunopatologi

Heat shock proteiner (HSP'er) er intracellulære proteiner, der fungerer som molekylære chaperoner i proteinfoldning og proteinhandel mellem intracellulære rum. De kommer i stigende grad til udtryk ved oxidativ stress, ernæringsmæssige mangler og stråling. Imidlertid frigives HSP'er til det ekstracellulære miljø ved ikke en fuldt kendt mekanisme, men de virker med flere medfødte immunologiske virkninger. En af de specifikke allerede eksisterende komorbiditeter forbundet med alvorlig COVID-19-infektion omfatter en relativ mangel på varmechokrespons (HSR) (Heck et al., 2020). Mangel på tilstrækkelig HSR er blevet rapporteret at være den sandsynlige underliggende ætiologi for den ugunstige prognose i de fleste kroniske inflammatoriske sygdomme (Newsholme og de Bittencourt Jr, 2014) og er også mistænkt i grupper med høj risiko for COVID-19-dødelighed (Heck et al., 2020).

De medfødte immunceller er meget følsomme over for stimuli og rekrutterer hurtigt celler inden for minutter (neutrofiler) til timer (monocyt/makrofager) til skadestedet. Disse hurtige reaktioner orkestreres primært af ekspressionen af ​​NF-kB, som udleder inflammation i den tidlige fase (Oeckinghaus og Ghosh, 2009). Cyclooxygenase-2 (COX-2) er et inducerbart protein, der er ansvarligt for produktionen af ​​proinflammatorisk arachidonsyre-afledt prostaglandin (PG) og andre lipidmediatorer samt vasoaktive forbindelser, der øger vaskulær permeabilitet og letter ankomst og aktivering af inflammatoriske celler og vævsreparation (Medzhitov, 2008). COX-2-afledt PG-E2 inducerer feber ved at blokere termosensorisk information i det præoptiske område af den forreste hypothalamus og thalamus, hvilket fører til aktivering af koordinerede sympatiske/parasympatiske varmebesparende mekanismer, hvilket resulterer i en forhøjelse af kernetemperaturen ( Miragem og Homem de Bittencourt, 2017). Temperaturstigningen på cirka 2-3 ◦C udløser varmechokresponsen (HSR) (Singh og Hasday, 2013).

Strukturelle ændringer i plasmamembranen, herunder viral knopskydning under etableringen af ​​feber, spiller en direkte rolle i aktivering af varmechokfaktor 1 (HSF-1) (Anckar og Sistonen, 2011). Aktiveringen af ​​HSF-1 regulerer transkriptionen af ​​HSP'er, ekspression af cytokiner og tidlig genrespons (Chen et al., 2005), herunder kontrol af COX-2 transkriptionsinduceret produktion af PDE2 under priming/aktionsfase af inflammation (Gilroy et al., 1999). HSR kan adskille akut inflammation ved at blokere NF-kB og andre nedstrøms proinflammatoriske signaler (Gilroy et al., 1999; Newsholme og de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011). Produktionen af ​​HSP70 som reaktion på HSF-1-aktivering er korreleret med kompleksdannelse af NF-kB og dets inhibitor (I-kB) for at hindre NF-kB-translokation ind i kernen (Chen et al., 2005) (Fig. . 3). HSP'erne er anti-inflammatoriske chaperoner, der afhjælper en række inflammatoriske tilstande (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003), herunder efter aktivering af NLRP3-inflammasomet. Vedvarende aktivering af NLRP3-afhængig caspase-1--medieret spaltning af et RNA-bindende protein kan øge både ekspressionen og transkriptionsaktiviteten af ​​HSF-1 for at fremme en robust HSR (Newsholme og de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar et al., 2011; Wang et al., 2013).

Dødsfald efter SARS-CoV-2-infektion menes at skyldes den virus-inducerede forhøjede pro-inflammatoriske cytokinfrigivelse, ofte kaldet "cytokinstorm" (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Alternativt, hos dem, der præsenterer en robust HSR efter infektion, kan den antiinflammatoriske aktivitet af HSR resultere i hæmning/nedbrydning af cytokiner, hvilket forhindrer en cytokinstorm (Tanaka et al., 2014). Selvom flere lægemidler rettet mod de antiinflammatoriske og antiapoptotiske veje hos SARS-CoV-2-patienter, herunder chloroquin (Gao et al., 2020), hydroxychloroquin (Gautret et al., 2020), glukokortikoider (Wu et al., 2020b), redeliver (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), er blevet testet, ingen signifikant fordel er blevet vist endnu.

Selvom de mekanismer, der er involveret i de mange gavnlige virkninger af hypertermisk behandling ved kroniske inflammatoriske sygdomme ikke er blevet fuldt belyst, er det blevet antaget, at en forhøjelse af kernekropstemperaturen hos mennesker mellem 38 og 39 ◦C kan udøve anti-inflammatoriske virkninger på grund af nitrogenoxid ( NO)-baseret forbedring af endotelfunktion såvel som kronisk NO-fremkaldt HSP70-ekspression (Krause et al., 2015). HSP'er kan hæmme både NLRP3-inflammasomaktivering og caspase-1-aktivitet i musemakrofager (Levin et al., 2008). Derfor kan målrettet forøgelse eller opretholdelse af kernekropstemperaturen ved feberniveauer (38-39 ◦C) aktivere den antiinflammatoriske aktivitet af HSR og give en alternativ behandling.

4. Konstitutiv varmechokrespons og tolerance over for CoV-2

Konstitutiv varmechokrespons er et evolutionært bevaret medfødt stressresponssystem. Under normale fysiologiske forhold eksisterer det i lave niveauer, men deres koncentration kan stige i mange folder som reaktion på en overflod af stimuli, herunder termiske og ikke-termiske stimuli såsom iskæmi, jernoverbelastning, oxidanter og infektioner (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993 ; Ja¨attel ¨ ¨ a og Wissing, 1992; Villar et al., 1994). Stress-induceret/kronisk sygdomsinduceret HSP-akkumulering betragtes som et stærkt cytobeskyttende middel (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Den omgivende temperatur i Afrika syd for Sahara kan være en potent stimulans af HSR og kan spille en væsentlig rolle mod SARS-CoV-2

SARS-CoV-pandemien i afrikanske lande er ved at miste perspektivet hos Chad Wells og kolleger (Wells et al., 2020), som har estimeret et samlet dødstal på cirka 300,000 alene i Den Demokratiske Republik Congo. Deres forudsigelse er dog blevet bevist forkert, fordi man ikke ved meget om dynamikken af ​​SARS-CoV-2 i afrikanske lande, herunder dets smitsomhed og andelen af ​​inficerede mennesker, der udvikler symptomer, og deres medfødte immuncellers respons. Vi er opmærksomme på manglen på testkapacitet i Afrika og kvaliteten af ​​de indsamlede data, men da den videnskabelige dokumentation bag den lave dødelighed af SARS-CoV-2 mangler, spekulerer vi i, at den høje omgivende temperatur i sub - De afrikanske lande i Sahara kan potentielt stimulere HSR og deres antiinflammatoriske virkninger for at opløse inflammationen forårsaget af SARS-CoV-2-infektion.

Derudover viser tilfælde af COVID-19-udbrud et mønster af gruppering i relativt kølige og tørre miljøer, ligesom det tidligere SARS-CoV-1 (Araujo og Naimi, 2020). Ifølge COVID-19 vejrmodeller favoriserer varme og kolde klimaer spredningen af ​​virussen, hvorimod tørre og tropiske klimaer er mindre gunstige (Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). Denne model er dog stadig usikker på tværs af Afrika syd for Sahara og Sydøstasien (Araujo og Naimi, 2020). Klimaet kan være med til at begrænse SARS-CoV2 (Araujo og Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020). Genoprettelse af immuninflammatorisk balance gennem hypertermisk behandling er blevet foreslået (Cohen, 2020) og kunne være en lovende behandlingsmulighed til håndtering af kronisk autoimmun sygdom uden involvering af immunsuppressive tilgange (Tukaj og Kaminski, 2019). Hypertermi-induceret varmestress har vist sig at afbøde virusinfektioner ved direkte hæmning af patogener, stimulering af både de medfødte og adaptive transkriptionsgener i immunsystemet og aktivering af regulatoriske processer, der adskiller inflammation, og forebyggelse af cytokinstorme, der ellers kunne forårsage overdreven vævsskade (Evans et al., 2015). Varmeintervention er en af ​​de ældste former for mikrobiel kontrol og er i dag stadig en af ​​de mest almindelige metoder til at kontrollere og udrydde patogener. Kontroltemperaturer ved 60 ◦C i 30 min eller 65 ◦C i 15 min eller 80 ◦C i 1 min har vist sig at reducere coronavirusinfektion med mindst 4 gange (Cohen, 2020). Den terapeutiske temperatur, fugtighed og tid, der kræves for at adskille SAR-CoV-2 in vivo, er dog endnu ikke fastlagt.

Epidemiologiske beviser har antydet, at hyppig saunabadning kan reducere risikoen for lungebetændelse (Kunutsor et al., 2017a) og mindske forekomsten af ​​luftvejsvirusinfektioner (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Derudover kan indånding af opvarmet og befugtet luft over 43 ◦C i 30 minutter reducere viral udskillelse og lindre symptomer på almindelig forkølelse (Tyrrell et al., 1989). Indåndingen af ​​varm luft har betydning for immunsystemets første forsvarslinje ved direkte hæmning eller deaktivering af virioner i den etmoideale sinus, hvor de først sætter sig (Conti et al., 1999). Påføring af hele kropsvarme har også vist sig at understøtte immunsystemets anden forsvarslinje afhængig af HSR-vejen ved at efterligne virkningerne af feber (Schieber og Ayres, 2016). Højere temperaturer i feberområdet kan aktivere immunceller, fremme cellemembranfluiditet og øge celledifferentiering og aktivering af virale antigener, hvilket fører til hurtig reaktion på virale trusler.

Den direkte tilførsel af varme til de øvre luftveje, ved de første tegn på infektion, kan yderligere tjene til at hæmme eller deaktivere virioner. In vitro-eksponering af celler for 45 ◦C i 20 minutter stimulerer immunceller til at frigive tilstrækkelige HSP'er og undertrykker rhinovirusformering med mere end 90 procent (Conti et al., 1999). Indånding af damp tilsat æteriske olier såsom Eucalyptus, pebermynte og lavendel med anti-viral dekongestant kan yderligere hjælpe med at lette slimhinde-clearance og reducere viral belastning samt give fysisk og psykologisk lindring. Denne hypotese nødvendiggør re-evaluering og forsigtighed på det tidspunkt, mens SARS-CoV-2-patienter behandles.

I øjeblikket er der ikke planlagt eller designet nogen klinisk undersøgelse ved hjælp af varme til behandling af COVID-19, men varme har en lang traditionel anvendelse i denne indstilling. Varmebaserede kliniske protokoller er nødvendige for at designe fremtidige undersøgelser og informere klinisk praksis for at minimere risikoen for krydsinfektion under behandling samt minimere risikoen ved behandling såsom forbrændinger, kramper, svimmelhed og besvimelse, varmeudmattelse og hedeslag.

Interessant nok præsenterer flagermus en uovertruffen HSP-baseret antiinflammatorisk HSR og viser ikke degenerative sygdomme eller cytokinstorme (Ahn et al., 2019). Flagermus-immunceller fortsætter med at undertrykke NLRP3-inflammasomaktivering som reaktion på virale/bakterielle og sterile stimuli (Ahn et al., 2019). Det samme sker for forskellige vira, inklusive MERS-coronavirus, uden at det påvirker deres evne til at besejre vira (Ahn et al., 2019). Konstante inflammatoriske responser har vist sig at korrelere med HSP70--induceret anti-viral interferon-gamma (IFN-) produktion (Jacquemin et al., 2017) via IFN'er regulerer HSP-ekspression, hvilket yderligere øger transskriptionshastigheden af ​​varmen shock-gen og øge stabiliteten af ​​mRNA, der koder for HSP'er (Zhao et al., 2002). Hos flagermus kan IFN- også øge cyPG-induceret HSP70-syntese i virusinficerede celler (Pica et al., 1996), og IFN- -induceret syntese og frigivelse af HSP70 mod den ekstracellulære exosomes-vej, som påvirker upåvirket dendritiske celler (Bausero et al., 2005). HSR hos flagermusene viser en konstant hurtig proteostase-respons på virus-induceret ER-stress og hurtig opløsning af inflammation for at forhindre vævsskade. På trods af artsforskelle kan komparativ fysiologi og lighed mellem flagermus og humane antivirale og antiinflammatoriske beskyttelsesveje, der involverer HSR, give nogle fingerpeg om, hvordan man undgår eller behandler cytokinstorme hos COVID-19-patienter.

5. Medfødt immunrespons på mRNA eller vektor-baserede Corona-immuniseringer

Indsatsen for at beskytte den globale befolkning ved hjælp af de nuværende vacciner kan give en mulig vej ud af pandemien, og vacciner er blevet godkendt over hele verden. Målet med disse vacciner er at inducere og træne immunsystemet til at genkende et stykke SARS-CoV-2-antigen, rettet mod spidsproteinet, som coronavirussen bruger til at maskere menneskelige celler. De godkendte vacciner udviklet af Pfizer/BioNTech og Moderna bruger mRNA og lipid nanopartikel (LNP) leveringsteknologi, mens de godkendte formuleringer af AstraZeneca, Johnson og Johnson og Gam-COVID-vac (Sputnik V) indeholder DNA i ikke-replikerende rekombinant adenovirus (AdV) vektorsystemer (Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Begge vacciner fra Pfizer/BioNTech (BNT162b2) og Moderna (mRNA1273) er mRNA-vacciner, der rapporterer succesen med 90-95 procents effektivitet mod COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), mens AdV-vaccinerne (ChAdOx1 nCoV-19) og Gam-COVID-vac (Sputnik V) har en gennemsnitlig effekt på 70 procent og 91 procent beskyttelse mod COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey et al., 2021). Man ved kun lidt om de vacciner, der mobiliserer immunresponset, beskyttelsens holdbarhed, og hvordan man yderligere optimerer mod nye varianter.

Imidlertid er vaccinerne blevet rapporteret at neutralisere antistoffer og virus T-celler efter 2 til 4 ugers injektion (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021) og udløse den medfødte og adaptive respons for at stimulere adaptiv immunitet uden at inducere systemisk betændelse, der kan forårsage alvorlige bivirkninger. mRNA-vaccinerne fungerer som både immunogen (koder for det virale protein) og adjuvans (i stand til at aktivere Th- eller Th2-responset). Ved indtræden af ​​enkeltstrenget RNA (ssRNA) eller dobbeltstrenget RNA (dsRNA) genkendes disse af forskellige endosomale og cytosoliske medfødte immunsensorer. Endosomale Toll-lignende receptorer (TLR3 og TLR7) er de vigtigste TLR'er, der binder dsRNA og stimulerer ekspressionen af ​​inflammatoriske kemokiner, mens komponenter af inflammasomet såsom MDA5, RIG-I, NOD2 og PKR binder til ssRNA og dsRNA i cytosolen, der fører til til cellulær aktivering og produktion af type I interferon og multiple inflammatoriske mediatorer (Pardi et al., 2018).

Lymfeknude nanopartikel-bæreren (LNP) hjælper med at beskytte mRNA'et til sikker mållevering til lymfepatienter, hvor det fremmer proteintranslation til at forekomme (Pardi et al., 2018). Når det først er i LN, opsluges LNP af dendritiske celler (DC'er), som efterfølgende producerer og præsenterer antigenet til T-celler for aktivering af det adaptive immunrespons. AdV-vaccinerne indeholder også iboende adjuvansegenskaber, selvom disse ligger sammen med viruspartiklerne, der omslutter det DNA, der koder for immunogenet. Efter injektionen af ​​AdV stimulerer dendritiske celler og makrofager medfødt immunitet til at engagere flere mønstergenkendelsesreceptorer, herunder TLR9-induceret type I interferonsekretion i de inficerede lunger (Sayedahmed et al., 2020).

Selvom mRNA-vacciner ikke binder TLR9, er begge vacciner involveret i produktionen af ​​type I-interferon. Dendritiske celler og andre celler, der er involveret i produktionen af ​​type I-interferon, optager de vaccine-afledte nukleinsyrer, der koder for S-protein, som derefter kan stimulere både antigene og inflammatoriske signaler til at aktivere T-celler i lymfeknuder, der mobiliserer den adaptive immunitet mod SARS- CoV-2. mRNA- og AdV-vaccinerne fremmer intracellulær produktion af S-protein og medfødte immunresponser, som primer både CD8 plus og CD4 plus T-celler til at differentiere til effektor- og hukommelsesundergrupper. Vaccinedrevet produktion af type I interferon fremmer differentiering af CD4 plus og CD8 plus effektor T-celler, der producerer inflammatoriske og cytotoksiske mediatorer, og CD4 plus T-follikulære hjælper (TFH)-celler, som fremmer B-celledifferentiering til antistof-udskillende plasmaceller. Denne sekundære inflammatoriske respons kan give en kortvarig ændring af de medfødte celler som makrofager gennem et fænomen kaldet 'trænet immunitet' (Yao et al., 2018) og aktiveringen af ​​hukommelses-T-celler og B-celler fra den indledende injektion, der aktiverer type I interferon, forstærker T-cellehukommelsen og fremmer B-celledifferentiering og overlevelse, hvilket tyder på, at vaccineassocieret inflammation kan boostere og fremme dannelsen af ​​langtidsimmunologisk hukommelse.

6. Konklusioner

Denne anmeldelse blev skrevet på det tidspunkt; den globale SARS-CoV-2-infektionsrate oversteg 164 millioner med over 3 millioner dødsfald, og spredte sig i stigende grad over hele verden. De gamle og nye oplysninger i denne anmeldelse giver håb og løsninger til behandlingen af ​​COVID-19. Baseret på den nuværende forståelse spredes SARS-CoV-2 primært gennem kontakt- og luftvejsdråber. Under nogle omstændigheder kan luftbåren transmission forekomme både indendørs og udenfor indendørs overfyldte dårligt ventilerede omgivelser andre steder.

Det kunne antages, at TLR'er har både skadelige og gavnlige virkninger på COVID-19-infektion. De gamle data fra SARS-CoV og MERS kunne hjælpe med bedre at forstå den nøjagtige rolle af komponenter af medfødt og adaptiv immunitet i COVID-19-infektion. Kun TLR7/8 genkender ssRNA fra COVID-19, mens TLR3, TLR4 og TLR6 kan være involveret i COVID-19-infektion. Brugen af ​​både antagonister og agonister bør undersøges for at bestemme de terapeutiske og skadelige virkninger af TLR ved SARS-CoV-2-infektion. Infektionsstadiet er også vigtigt for at bestemme typen af ​​TLRs involvering. Derudover kunne dæmpningen af ​​overdreven aktivering af inflammasomer og NET-dannelse også være et terapeutisk mål. Endelig kunne bioinformatikundersøgelser hjælpe med at forstå interaktionerne mellem TLR'er og proteiner og RNA fra COVID-19.

Nyere forskning har vist, at NLRP3 under visse patogener, herunder SARS-CoV-2-infektioner, er i stand til at detektere specifikke ligander, aktivere caspase-1 og inducere frigivelsen af ​​forskellige proinflammatoriske cytokiner med vitale roller mod virusinfektion (Komune et al., 2011). For nogle år tilbage er der blevet sat kræfter i undersøgelsen af ​​forholdet mellem virussen og NLRP3-inflammasomet. Viralt RNA, viroporin og infektiøse virale partikler aktiverer NLRP3-inflammasomet (Chen og Ichinohe, 2015). De fleste RNA-virusinfektioner aktiverer eller hæmmer NLRP3-inflammasom ved at regulere ionkanaler og ROS-model. K plus effluxen spiller en stor rolle i NLRP3-aktivering, selvom Ca2 plus-kanalen og ROS-modellen forbliver kontroversielle.

I øjeblikket har flagermusforskning vundet tiltrækning. Ud over flugt gør forskellige biologiske egenskaber flagermus unikke blandt pattedyr. Forskningsorganer, såsom dem fra Bat1K-konsortiet147, og teknologier, der anvender enkeltcellet RNA-sekventering, tillader en upartisk og dybere karakterisering af flagermusens immuncellepopulationer og deres specifikke funktioner og veje. Flagermus vært forsvar immun tolerere og balancere virus inflammation giver enestående sundhed. De vigtigste regulatorer og maskineri, der bruges af flagermus til at opretholde denne homøostatiske balance, er en værdifuld lektion til at kontrollere og bekæmpe viruss talrige inflammatoriske sygdomme hos mennesker.

Vi foreslår, at HSR er en vigtig vej til inflammationsopløsning. Endelig foreslår vi, at brugen af ​​HSR-aktivatorer bør undersøges, da de potentielt kan lindre COVID-19-komplikationer. Selvom konstante inflammatoriske responser har vist sig at korrelere med HSP70-induceret anti-viral interferon-gamma (IFN-) produktion (Jacquemin et al., 2017) via IFN'er regulerer HSP-ekspression, hvilket yderligere øger transkriptionshastigheden af varmechok-genet og øge stabiliteten af ​​mRNA, der koder for HSP'er (Zhao et al., 2002).

De i øjeblikket anbefalede nyudviklede vacciner mod SARS-CoV-2 har vist sig at være vellykkede, men deres administration er blevet forbundet med autoimmune manifestationer i nogle grupper af disponerede individer. Det er blevet påvist, at disse vacciner ikke udgør en mere fremtrædende fare end naturlige infektioner i sig selv, også både patienter og klinikere er bekymrede over den potentielle risiko for tilbagefald eller forværring af autoimmune sygdomme, primært på grund af utilstrækkelige data. Undgåelse af den associerede vaccinationsrisiko bør ikke føre til vaccineafslag. Forsøg vil desuden afklare de underliggende immunologiske mekanismer for de nyligt implementerede vacciner/adjuvanser i disse populationer.

Forfatternes bidrag

Forfatterne bidrog aktivt og var med til at skrive manuskriptet. JD og HS definerede manuskriptets indhold og litteratur. JD udarbejdede tallene.

Erklæring om konkurrerende interesse

Alle forfattere gennemgik kritisk, uden konkurrerende interesse, og godkendte den endelige version af dette manuskriptindhold til offentliggørelse.

Anerkendelse

Vi vil gerne takke Dr. Thomas Ragnar Wood oprigtigt for hans input under skrivningen af ​​dette manuskript.

Referencer

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. Dæmpet NLRP3-medieret inflammation i flagermus og implikationer for en speciel viral reservoirvært. Nat. Microbiol. 4, 789-799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Regulering af HSF1-funktion i varmestressresponsen: implikationer i aldring og sygdom. Annu. Rev. Biochem. 80, 1089-1115. 

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imiquimod - en vejafgiftslignende receptor 7 agonist - er en ideel mulighed til håndtering af COVID-19. Environ. Res. 188, 109858. 

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Spredning af SARS-CoV-2 Coronavirus vil sandsynligvis være begrænset af klimaet. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Effektivitet og sikkerhed af mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} vaccine. N. Engl. J. Med. 384, 403-416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Små varmechokproteiner: rolle i cellulære funktioner og patologi. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics 1854, 291-319. 

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Foreløbige beviser for, at højere temperaturer er forbundet med lavere forekomst af COVID-19, for tilfælde rapporteret globalt frem til 29. februar 2020. medRxiv. 

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Divergerende funktioner af Toll-lignende receptorer under bakterielle lungeinfektioner. Er. J. Respir. Crit. Care Med. 190, 722-732. 

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Forkant: NF-kappaB aktiverende mønstergenkendelse og cytokinreceptorer licens NLRP3 inflammasomaktivering ved at regulere NLRP3-ekspression. J. Immunol. 183, 787-791. 

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. En alternativ mekanisme, hvorved IFN- øger tumorgenkendelse: aktiv frigivelse af varmechokprotein 72. J. Immunol. 175, 2900-2912. 

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, et al., 2004. Udvikling og karakterisering af neutraliserende monoklonalt antistof mod SARS-coronavirus. J. Virol. Metoder 120, 87-96. 

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: et spor fra medfødt immunitet. Immunol. Res. 68, 161-168. 

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, et al., 2007. LipoCardium: endotel-dirigeret cyclopentenon prostaglandin-baseret liposomformulering, der fuldstændig reverserer atheroskler. Åreforkalkning. 193, 245-258. 

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., et al., 2020. Aktiv overvågning af personer udsat for patienter med bekræftet COVID-19— USA, januar–februar 2020. Morb. Dødelig. Wkly Rep. 69, 245.

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Eksperimentel behandling med favipiravir mod COVID-19: en åben -mærkekontrolundersøgelse. Engineering 6 (10), 1192-1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Immunrespons i COVID-19: adressering af en farmakologisk udfordring ved at målrette udløste veje af SARS-CoV-2. Signal Trans. Mål. Terapi. 5, 1-10. 

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Genomisk karakterisering af det nye menneske fra 2019 -patogen coronavirus isoleret fra en patient med atypisk lungebetændelse efter besøg i Wuhan. Emerging Microbes Infections 9, 221-236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Kønsbaserede forskelle i modtagelighed for alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirusinfektion. J. Immunol. 198, 4046-4053. 

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. In vivo varme samles shockprotein med septisk lever-NF-KB/I-KB-kompleks, der regulerer NF-KB-aktivitet. Chok. 24, 232-238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Respons af værtsinflammasomer på viral infektion. Trends Microbiol. 23, 55-63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Påvisning af luft- og overfladekontamination med SARS-CoV-2 i hospitalsrum i inficerede patienter. Nat. Commun. 11, 1-7. 

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Temporale ændringer i cytokin/kemokin-profiler og pulmonal involvering i alvorligt akut respiratorisk syndrom. Respirologi. 11, 715-722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. I silicostudier om den sammenlignende karakterisering af interaktionerne mellem SARS-CoV-2 spike glycoprotein med ACE-2 receptor homologer og humane TLR'er. J. Med. Virol. 92, 2105-2113. 

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Neutrofile ekstracellulære fælder (NET'er) og skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er): to potentielle mål for COVID-19-behandling. Medit. Inflamm. 2020.

Cohen, M., 2020. Skru op for varmen på COVID-19: varme som en terapeutisk intervention. F1000Research 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Antiviral effekt af hypertermisk behandling ved rhinovirusinfektion. Antimikrob. Agenter Chemother. 43, 822-829. 

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Genetiske gateways til COVID-19-infektion: implikationer for risiko, sværhedsgrad og resultater. FASEB J. 34, 8787–8795. 

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. TWIK2-kaliumudstrømningskanalen i makrofager medierer NLRP3-inflammasom-induceret inflammation. Immunitet 49, 56-65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. De intracellulære kloridkanalproteiner CLIC1 og CLIC4 inducerer IL-1-transkription og aktiverer NLRP3 inflammasom. J. Biol. Chem. 292, 12077-12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Regelmæssig saunabadning og forekomsten af ​​almindelig forkølelse. Ann. Med. 22, 225-227. 

Frygt, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Persistens af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 i aerosolsuspensioner. Emerg. Inficere. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Inflammasomet medierer UVB-induceret aktivering og sekretion af interleukin{{3} } af keratinocytter. Curr. Biol. 17, 1140-1145.  

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Immunmedierede tilgange mod COVID-19. Nat. Nanoteknologi. 15, 630-645. 

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Intracellulære NOD-lignende receptorer i medfødt immunitet, infektion og sygdom. Celle. Microbiol. 10, 1-8. 

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜nez, G., 2009a. Inflammasomet: en caspase-1-aktiveringsplatform, der regulerer immunresponser og sygdomspatogenese. Nat. Immunol. 10, 241-247. 

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nunez, G., 2009b. Funktionen af ​​Nod-lignende receptorer i mikrobiel genkendelse og værtsforsvar. Immunol. Åb. 227, 106-128. 

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Gennembrud: Kloroquinphosphat har vist tilsyneladende effektivitet i behandlingen af ​​COVID-19-associeret lungebetændelse i kliniske undersøgelser. Biosci. Trends 14 (1), 72–73. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047(Epub 19. februar 2020).

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Hydroxychloroquine og azithromycin som behandling af COVID{{2 }}: resultater af et åbent ikke-randomiseret klinisk forsøg. Int. J. Antimikrob. Agenter 105949. 

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., et al., 2020. Første kendte person-til-person overførsel af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) i USA. Lancet 395, 1137-1144. 

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Inducerbar cyclooxygenase kan have anti-inflammatoriske egenskaber. Nat. Med. 5, 698-701. 

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Systemiske inflammatoriske responssyndromer i en tid med interventionel kardiologi. Vasc. Pharmacol. 107, 53-66. 

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. COVID-19-pandemi: Er en kønsbestemt doseringseffekt ansvarlig for den høje dødelighed blandt mænd? Springer. 

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 Kliniske karakteristika for coronavirus sygdom 2019 i Kina. N. Engl. J. Med. 382, 1708-1720. 

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Aerosol og overfladefordeling af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 på hospitalsafdelinger, Wuhan, Kina, 2020. Emerg. Inficere. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D er eksekutor af pyroptose og er påkrævet for interleukin-1 sekretion. Cell Res. 25, 1285-1298. 

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr. PI., 2020. Undertrykt anti-inflammatorisk varmechokrespons hos højrisiko COVID-19-patienter: lektioner fra grundforskning (inklusiv flagermus), lys på tænkelige terapier. Clin. Sci. 134, 1991-2017. 

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Målretning af Toll-lignende receptorer: et årti med fremskridt i bekæmpelse af infektionssygdomme. Lancet Infect. Dis. 11, 702-712. 

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al., 2020. SARS-CoV-2 celleindtastning afhænger af ACE2 og TMPRSS2 og er blokeret af en klinisk dokumenteret protease-hæmmer. Celle. 181 (2), 271-280. https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.02.052. Epub 2020 5. marts.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Kliniske træk hos patienter inficeret med 2019 ny coronavirus i Wuhan, Kina. Lancet 395, 497-506.

Huang, KJ, Su, IJ, Theron, M., Wu, YC, Lai, SK, Liu, CC, et al., 2005. En interferon- -relateret cytokinstorm hos SARS-patienter. J. Med. Virol. 75, 185-194.  

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., et al., 2003. 2-Cyclopenten-1-one og prostaglandin J2 reducerer restenose efter ballonangioplastik hos rotter: NF-KB's rolle. FEBS Lett. 553, 21-27. 

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Overekspression af stort varmechokprotein hsp70 hæmmer tumornekrosefaktor-induceret aktivering af phospholipase A2. J. Immunol. 151, 4286-4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Varmechokproteinernes nye rolle i biologi og medicin. Ann. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. Varmechokprotein 70 forstærker interferon-alfa-produktion af plasmacytoide dendritiske celler: relevans til kutan lupus og vitiligo patogenese. Br. J. Dermatol. 177, 1367-1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, Fernandez Delgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. Det PDZ-bindende motiv af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus kappeprotein er en determinant for viral patogenese. PLoS Pathog. 10, e1004320.  

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, et al., 2016. Klinisk progression og cytokinprofiler af coronavirusinfektion i Mellemøstens respiratoriske syndrom. J. Koreansk Med. Sci. 31, 1717-1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Mæslingevirus V-protein hæmmer NLRP3-inflammasom-medieret interleukin-1-sekretion. J. Virol. 85, 13019-13026. 

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Varmechokproteiner og varmeterapi til type 2-diabetes: fordele og ulemper. Curr. Mening Clin. Nød. Metabolic Care 18, 374-380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Hyppig saunabadning kan reducere risikoen for lungebetændelse hos midaldrende kaukasiske mænd: KIHDs prospektive kohorteundersøgelse. Respir. Med. 132, 161-163.

Kunusor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Saunabadning reducerer risikoen for luftvejssygdomme: et langsigtet prospektivt kohortestudie. Eur. J. Epidemiol. 32, 1107-1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 RNA påvist i bloddonationer. Emerg. Inficere. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Varmechok hæmmer caspase- 1-aktivitet, mens den også forhindrer dens inflammasommedierede aktivering af miltbrand-dødelig toksin. Celle. Microbiol. 10, 2434-2446.  

Li, F., 2016. Struktur, funktion og udvikling af coronavirus-spidsproteiner. Ann Rev. Virology 3, 237-261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Fællesskabsoverførsel af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2, Shenzhen, Kina, 2020. Emerg. Inficere. Dis. 26, 1320.

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, et al., 2020c. Aerodynamisk analyse af SARS-CoV-2 på to Wuhan-hospitaler. Natur. 582, 557-560. 

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: den første dokumenterede coronavirus-pandemi i historien. Biom. J. 43 (4), 328-333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., et al. ., 2013. Selektiv hæmning af NLRP3-inflammasomet ved at målrette promyelocytisk leukæmiprotein hos mus og mennesker. Blood J, Am. Soc. Hæmatol. 121, 3185-3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Sikkerhed og effektivitet af en rAd26- og rAd5-vektorbaseret heterolog prime-boost COVID{{5} }-vaccine: en foreløbig analyse af et randomiseret kontrolleret fase 3-forsøg i Rusland. Lancet 397, 671-681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Forenet polymeriseringsmekanisme til samling af ASC-afhængige inflammasomer. Celle. 156, 1193-1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Effekter af temperaturvariationer og fugtighed på dødeligheden af ​​COVID{{1 }} i Wuhan. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Molekylære mekanismer og funktioner af pyroptose, inflammatoriske caspaser og inflammasomer i infektionssygdomme. Immunol. Åb. 277, 61-75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Akut respiratorisk distress-syndrom (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. En afgørende funktion af SGT1 og HSP90 i inflammasom aktivitet forbinder pattedyrs og planters medfødte immunresponser. Nat. Immunol. 8, 497-503.

Medzhitov, R., 2008. Oprindelse og fysiologiske roller af inflammation. Natur. 454, 428-435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Nitrogenoxid-varmechokproteinakse i overgangsalderens hedeture: negligerede metaboliske problemer af kroniske inflammatoriske sygdomme forbundet med forstyrret varmechokrespons. Hum. Reprod. Opdatering 23, 600-628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Bioinformatisk analyse og identifikation af enkeltstrengede RNA-sekvenser genkendt af TLR7/8 i SARS-CoV-2, SARS-CoV og MERS-CoV genomer. Mikrober inficerer. 22, 226-229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K plus efflux er den almindelige udløser af NLRP3 inflammasomaktivering af bakterielle toksiner og partikler. Immunitet. 38, 1142-1153.

Murck, H., 2020. Den symptomatiske beskyttende virkning af glycyrrhizin (lakrids) ved Covid-19-infektion? Foran. Immunol. 11, 1239. 

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Medfødt og adaptiv immunhukommelse: et evolutionært kontinuum i værtens respons på patogener. Cell Host Microbe 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Hypotesen om fedtcellers alderdom: en mekanisme, der er ansvarlig for at ophæve opløsningen af ​​inflammation ved kronisk sygdom. Curr. Mening Clin. Nød. Metabolic Care 17, 295-305. 

Ikkeo-Torres, J., Verdi´aB´a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus E-protein transporterer calciumioner og aktiverer NLRP3-inflammasomet. Virologi. 485, 330-339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´aB´aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus kappeproteinionkanalaktivitet fremmer virusfitness og patogenese. PLoS Pathog. 10, e1004077. 

Novel CPERE, 2020. De epidemiologiske karakteristika ved et udbrud af 2019 nye coronavirus-sygdomme (COVID-19) i Kina. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. NF-KB-familien af ​​transkriptionsfaktorer og dens regulering. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 1, a000034. 

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Effektiv transmission over hele kloden: klimaets rolle i COVID-19 afbødningsstrategier. Lancet Planet. Sundhed 4, e172. 

Organization WH, 2014. Infektionsforebyggelse og kontrol af epidemiske og pandemiske akutte luftvejsinfektioner i sundhedsvæsenet. Verdenssundhedsorganisationen. 

Organisation WH, 2020. Advice on the Use of Masks in the Context of COVID-19: Interim Guidance, 6 April 2020. World Health Organization.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Strukturbaseret lægemiddeldesign og immuninformatiktilgang til SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097. 

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. mRNA-vacciner - en ny æra inden for vaccinologi. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 261. 

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 og angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensinreceptorblokkere: hvad er beviset? Jama. 323, 1769-1770. 

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Interleukin-1 betamodning og frigivelse som reaktion på ATP og nigericin. Bevis for, at kaliumdepletering medieret af disse midler er et nødvendigt og fælles træk ved deres aktivitet. J. Biol. Chem. 269, 15195-15203. 

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Effekt af kombineret IFN- og prostaglandin A1-behandling på replikation af vesikulær stomatitisvirus og varmechokproteinsyntese i epitelceller. Antivir. Res. 29, 187-198. 

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Sikkerhed og effektivitet af BNT162b2 mRNA Covid-19-vaccinen. N. Engl. J. Med. 383, 2603-2615. 

Polanco, C., Casta˜n´on-Gonz´alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Klinisk forløb og udfald af kritisk syge patienter med Mellemøsten respiratorisk syndrom coronavirusinfektion. Ann. Praktikant. Med. 160, 389-397. 

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Indsigt i evolution på tværs af arter af ny human coronavirus 2019-nCoV og definition af immundeterminanter for vaccineudvikling. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Inflammasomet i tider med COVID-19. Foran. Immunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. Det betændte: at sætte brikkerne sammen. Celle. 156, 1127-1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. COVID-19-vaccine BNT162b1 fremkalder humant antistof og TH 1 T celleresponser. Natur. 586, 594-599. 

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., 5. marts 2020. Breddegradsanalyse til at forudsige potentiel spredning og sæsonbestemt for COVID -19 (tilgængelig på SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Principper og egenskaber ved ionstrøm i P2X-receptorer. Foran. Celle. Neurosci. 8, 6. 

Sansonetti, PJ, 2006. Den medfødte signalering af farer og farerne ved medfødt signalering. Nat. Immunol. 7, 1237-1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Aerosol- og overfladetransmissionspotentiale af SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Preprint offentliggjort online juni). 

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Adenovirale vektorbaserede vaccineplatforme til udvikling af næste generation af influenzavacciner. Vacciner. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Termoregulering som en sygdomstoleranceforsvarsstrategi. Patogener Sygdom 74. 

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Et enkelt-domæne antistoffragment, der genkender adapteren ASC, definerer rollen som ASC domæner i inflammasomsamling. J. Exp. Med. 213, 771-790. 

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. Inflammasomerne. Celle 140, 821-832. Serhan, CN, 2011. Opløsningen af ​​betændelse: djævelen i kolben og detaljerne. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. Human NLRP3-inflammasom sanser flere typer af bakterielle RNA'er. Proc. Natl. Acad. Sci. 111, 16059-16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. Spaltning af GSDMD ved inflammatoriske caspaser bestemmer pyroptotisk celledød. Natur. 526, 660-665.

Shrivastava, G., Le´på-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Inflammasomer og dets betydning ved virusinfektioner. Immunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Feber, hypertermi og varmechokrespons. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Isolering af infektiøs SARS-CoV-2 fra urinen fra en COVID-19-patient. Emerging Microbes Infections 9, 991-993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., et al., 2020b. Cytokinstormintervention i de tidlige stadier af COVID-19-lungebetændelse. Cytokin Growth Factor Rev. 53, 38-42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Den cytolytiske P2Z-receptor for ekstracellulær ATP blev identificeret som en P2X-receptor (P2X7). Science 272, 735–738.  

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. NLRP3-inflammasomet: molekylær aktivering og regulering til terapeutika. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489. 

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Caspase-medieret spaltning af RNA-bindende protein HuR regulerer c-Myc-proteinekspression efter hypoxisk stress . J. Biol. Chem. 286, 32333-32343. 

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 medierer nedbrydning af p65-underenheden af ​​nuklear faktorκB for at hæmme inflammatorisk signalering. Sci. Signal. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. CLICs-afhængig chloridudstrømning er en væsentlig og proksimal opstrømshændelse for NLRP3 inflammasom aktivering. Nat. Commun. 8, 1-12. 

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol. Mol. Biol. Åb. 76, 16-32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. NLRP3- og pyrin-inflammasomerne: implikationer i patofysiologien af ​​autoinflammatoriske sygdomme. Foran. Immunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Protein-protein-interaktioner af viroporiner i coronavirus og paramyxovirus: nye mål for antivirale midler? Virus. 7, 2858-2883. 

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Komplementmembranangrebskomplekset udløser intracellulær Ca2 plus fluxer, der fører til NLRP3-inflammasomaktivering. J. Cell Sci. 126, 2903-2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Varmechokproteiner i terapien af ​​autoimmune sygdomme: for simpelt til at være sandt? Cell Stress Chaperones 24, 475-479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Lokal hypertermi gavner naturlig og eksperimentel almindelig forkølelse. Br. Med. J. 298, 1280-1283. 

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Tilstedeværelse af genetiske varianter blandt unge mænd med svær COVID-19. Jama. 324, 663-673. 

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Aerosol- og overfladestabilitet af SARS-CoV-2 sammenlignet med SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 382, 1564-1567. 

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, et al., 2020. SARS-CoV-2-udløste neutrofile ekstracellulære fælder medierer COVID{ {4}} patologi. J. Exp. Med. 217. 

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Apoptosis-Associated Speck-Like Protein. Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Induktion af varmechok-responset reducerer dødeligheden og organskader i en sepsis-induceret akut lungeskade model. Crit. Care Med. 22, 914-921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, et al., 2021. Sikkerhed og effektivitet af ChAdOx1 nCoV-19-vaccinen (AZD1222) mod SARS- CoV-2: en foreløbig analyse af fire randomiserede kontrollerede forsøg i Brasilien, Sydafrika og Storbritannien. Lancet 397, 99-111. 

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Multiple funktioner af det RNA-bindende protein HuR i cancerprogression, behandlingsresponser og prognose . Int. J. Mol. Sci. 14, 10015-10041.

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020a. Remdesivir og chloroquin hæmmer effektivt den nyligt opståede nye coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269-271. 

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Opregulering af IL-6 og TNF-induceret af SARS-coronavirus spike protein i murine makrofager via NF-KB pathway. Virus Res. 128, 1-8. 

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., et al., 2020b. Påvisning af SARS-CoV-2 i forskellige typer kliniske prøver. Jama. 323, 1843-1844. 

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Coronavirus Patogenese. Fremskridt inden for virusforskning. Elsevier, s. 85–164. 

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 på det afrikanske kontinent. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368-1370. Epub 2020 6. maj. 

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., et al., 2021. Holdbarheden af ​​svar efter SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccination. N. Engl. J. Med. 384, 80-82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Genomsammensætning og divergens af den nye coronavirus (2019-nCoV) med oprindelse i Kina. Cell Host Microbe 27 (3), 325-328. 

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., et al., 2020b. Risikofaktorer forbundet med akut respiratorisk distress syndrom og død hos patienter med coronavirus sygdom 2019 lungebetændelse i Wuhan, Kina. JAMA Intern. Med. 180 (7), 934-943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Induktion af autonome hukommelse alveolære makrofager kræver T-cellehjælp og er kritisk til trænet immunitet. Celle 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Rolle af varmechokproteiner i cytobeskyttelse. Anæstesi, smerter, intensiv og akutmedicin—APICE. Springer, s. 561–570. 

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. ORF8-proteinet i SARS-CoV-2 medierer immunforsvaret unddragelse gennem den potente nedregulering af MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. NLRP3-inflammasom-en nøglespiller i vært-virus-interaktioner. Foran. Immunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. Dobbeltstrenget RNA-afhængig proteinkinase (pk) er afgørende for termotolerance , akkumulering af HSP70 og stabilisering af ARE-holdigt HSP70 mRNA under stress. J. Biol. Chem. 277, 44539-44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Viral belastningsdynamik og sygdommens sværhedsgrad hos patienter inficeret med SARS-CoV{ {2}} i Zhejiang-provinsen, Kina, januar-marts 2020: retrospektiv kohorteundersøgelse. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Klinisk forløb og risikofaktorer for dødelighed af voksne indlagte patienter med COVID-19 i Wuhan, Kina: et retrospektivt kohortestudie. Lancet 395 (10229), 1054-1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al., 2020b. Et lungebetændelsesudbrud forbundet med en ny coronavirus af sandsynlig flagermus-oprindelse. Nature 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al., 2020. En ny coronavirus fra patienter med lungebetændelse i Kina, 2019. N. Engl. J. Med. 382 (8), 727-733.