Dechifrering af endolysosomal Ca2 plus kanalers rolle i immunitet

EndolysosomalCa2 plus-signaleringens rolle i immunitet har været genstand for stigende interesse i de senere år. Her diskuterer vi udvikling af viden vedrørende bidraget fra endolysosomal Ca2 plus-kanaler, der inkluderer TPC'er, TRPML'er og P2X4R i fysiologiske processer relateret til medfødt og adaptiv immunitet - inklusive fagocytose, inflammation, cytokin/kemokinfrigivelse, dendritisk, naturlig dræber og T celleaktivering og -migrering - og vi understreger, at der er mangel på kliniske undersøgelser på dette område. Nye biomedicinske og translationelle data har ført til vigtig ny indsigt i disse kanalers kritiske roller i immuncellefunktionen og reguleringen af ​​medfødte og adaptive immunresponser.

Den udviklende immunologiske betydning af endolysosomal Ca2 plus-signalering berettiger yderligere undersøgelser for bedre at karakterisere disse kanalers roller i immunitet for at udvide vores viden om patologien af ​​inflammatoriske og autoimmune sygdomme og udvikle endolysosomal Ca2 plus-kanaler som levedygtige biomarkører og terapeutiske og forebyggende mål for remodellering immunresponset.

Derudover skal den menneskelige krop have et sundt immunsystem for at modstå invasionen af ​​forskellige patogener. Den menneskelige krops immunitet afhænger for det meste af genetik, men miljøet har også en stor indflydelse, såsom kost, søvn, motion, stress osv. Regulering indefra og ud er den mest ideelle måde at forbedre menneskets immunitet på. Udover at styre dine daglige vaner, kan du også spise cistanche sund mad, der kan styrke dit immunforsvar.

Moderne forskning viser, at Cistanche indeholder mere end 10 slags vitaminer, 15 slags aminosyrer, mere end 20 slags sporstoffer, mere end 20 slags alkaloider, mere end 300 slags mineraler og mange slags krystallinske alkaliske stoffer. Polysacchariderne i Cistanche deserticola, echinacoside og verbascoside er de mest effektive ingredienser til at lindre fysisk træthed og forbedre immuniteten.

Klik hvor du kan købe cistanche produkt

INTRODUKTION

Medfødt og adaptiv immunitet er to grundlæggende komponenter i immunsystemet. Krydstalen mellem medfødte og adaptive reaktioner er vigtig for at opretholde et funktionelt immunsystem for at beskytte individet mod fremmede stoffer såsom allergener, toksiner, tumorceller, bakterier og vira. Det medfødte immunsystem involverer monocytter, makrofager, dendritiske celler, mastceller, basofiler, neutrofiler, eosinofiler og naturlige dræberceller; hvorimod det adaptive immunsystem er sammensat af B-celler og T-celler. Adskillige undersøgelser har indikeret, at intracellulær Ca2 plus-signalering er afgørende for at opretholde forskellige immuncellefunktioner (1-3) og tilskrev udviklingen af ​​flere autoimmune og inflammatoriske sygdomme til Ca2 plus dysregulering (4, 5).

Ca2 plus-signalering medieret af endolysosomale kanaler er ved at dukke op som en spiller i processer relateret til immuncellefunktioner såsom fagocytose; frigivelse af inflammatoriske mediatorer; antigen præsentation; betændelse; mobilhandel; og T-cellemigration. Endo-lysosomal Ca2 plus-kanaler er lokaliseret i tidlige, sene og genanvendelige endosomer, lysosomer og autophagosomer. De består af to-pore kanaler (TPC'er, også kendt som TPCN'er); transiente receptorpotentiale kationkanaler; mucolipiner (TRPML); og den P2X4 ATP-aktiverede kationkanal. Et væsentligt bidrag fra endolysosomal Ca2 plus-signalering er blevet påvist i fagocytose, som er en vital fysiologisk proces i cellulær immunitet medieret af TPC'er, TRPML1 og P2X4R (6, 7). TRPML2 er en endolysosomal Ca2 plus-kanal, der har vist sig at have en direkte rolle i frigivelsen af ​​kemokin/cytokin (8).

Derudover er TPC1 en endolysosomal Ca2 plus-kanal, der er blevet rapporteret at være involveret i udviklingen af ​​immunresponset og frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer (9). Selvom det er blevet klart, at endolysosomale Ca2 plus-signaler spiller afgørende roller i sundhed og sygdom, er den komplekse dynamik, der ligger til grund for reguleringen af ​​Ca2 plus-signalering via endolysosomale kanaler og inddragelsen af ​​disse i fysiologiske processer relateret til immunitet, forblevet uhåndgribelig. Her fremhæver vi de nye roller af endolysosomal Ca2 plus-kanaler i forskellige fysiologiske processer relateret til immunitet (som vist i figur 1 og tabel 1). Vi har til hensigt at afsløre deres potentiale som nøglebrikker i et puslespil, der vil hjælpe med at øge forståelsen af ​​patofysiologien af ​​autoimmune og inflammatoriske lidelser og udvikle endolysosomale Ca2 plus-kanaler som mål for fremtidig immunterapi.

TPCS I FAGOCYTOSE, INFLAMMATORISK RESPONS OG VIRUSHANDEL

De to-pore kanaler (TPC'er) er til stede som to isoformer i pattedyr - TPC1 og TPC2. Debatten fortsætter om, hvorvidt TPC'er primært er Ca2 plus eller Na plus kanaler (16). Data fra flere undersøgelser tyder på, at TPC'er opfører sig forskelligt i forskellige biologiske sammenhænge. De kan udløse Ca2 plus eller Na plus frigivelse ved binding til sekundære budbringere: nikotinsyre adenindinukleotidphosphat (NAADP), virker direkte eller indirekte til at frigive Ca2 plus og phosphatidylinositol 3,5-bisphosphat [PI (3,5) P2] for at frigive Na plus (17–20). Fagocytose af makrofager er en fysiologisk proces initieret af vores medfødte immunsystem som den første forsvarslinje mod både patogener (bakterier, toksiner, vira) og tumorceller. Lysosomer er multifunktionelle organeller og spiller vitale roller i fagocytose, især i de sene stadier af fagosommodning (21).

En nylig undersøgelse af Suresh et al. (22) har afsløret rollen af ​​lysosomers tubulære tilstand i fagocytose, som er kendt for at modulere processer relateret til immunitet, såsom antigenpræsentation. Undersøgelsen fandt, at lysosom tubulære tilstande medierer fagocytose og forbedret fagosom-lysosom-fusion i RAW 264.7-celler (en in vitro-model af murine makrofager) (22). En anden nylig undersøgelse af Freeman et al. foreslog muligheden for, at TPC2 fungerer som en regulator af lysosom-tubulationsprocessen (23). Undersøgelsen viste, at TPC2-overekspression driver lysosomtubulation i en mekanisme, der involverer phosphatidylinositol 3,5-bisphosphataktivering (23). Derudover viste det sig, at TPC1- og TPC2-ekspression på mRNA-niveau var signifikant opreguleret i knoglemarvs-afledte makrofager sammenlignet med muse-embryonale fibroblaster (23). Deltagelsen af ​​endolysosomal Ca2 plus - medieret fagosom-lysosom-fusion var impliceret i modningen af ​​fagosomfasen, hvor fagosomet fusionerede med lysosomet og i sidste ende blev et fagolysosom, hvilket er et grundlæggende trin i fagocytose.

For nylig har Davis et al. (6) identificerede en rolle for NAADP-fremkaldt TPC-endolysosomal Ca2 plus-signalering fra nanodomænerne, der involverer calcineurinaktivitet og dynamit 2-aktiveringer i makrofager ved spaltningen af ​​fagosomer fra plasmamembranstadiet af fagocytose for små og store partikler (6), som tyder på, at TPC1 eller TPC2 kan fungere som downstream-regulatorer af fagocytose i makrofager.

Tidligere har Davis et al. dechiffrerede den biologiske betydning af NAADP/TPC/Ca2 plus-signalering i T-cellebiologi. De fandt ud af, at NAADP-medieret Ca2 plus frigivelse er en væsentlig vej, der driver T-celle cytolytisk granula exocytose (15). For nylig har Elisabeth et al. (2020) rapporterede for første gang, at endolysosomal Ca2 plus-signaler via TPC1 medierer udviklingen af ​​immunresponset ved at udløse frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer i en mekanisme, der involverer Ca2 plus krydstale mellem TPC1-medieret og endoplasmatisk retikulum ( ER) Ca2 plus lagre (9).

I den in vivo TPC1KO murine model var systemisk anafylaksi overdrevet, manifesteret af et dybt fald i kropstemperatur sammenlignet med WT mus (9). Undersøgelsen fandt også, at TPC1-modulation enten ved genetisk deletion eller ved farmakologisk hæmning ved trans-Ned-19 forstærket mastocytdegranulering og fremkaldte frigivelsen af ​​de inflammatoriske mediatorer (histamin) fra mastceller (9), som er vævsresidente celler i immunsystemet, der spiller en rolle i inflammatoriske og allergiske reaktioner. Antallet og størrelsen af ​​mastocytterne var signifikant svækket i den TPC-1-deficiente murine model sammenlignet med WT-kontroller (9). De cellulære mekanismer, der ligger til grund for reguleringen af ​​TPC1-medierede endolysosomal Ca2 plus-signaler i udviklingen af ​​inflammatoriske og allergiske reaktioner, berettiger yderligere undersøgelser for at hjælpe med udviklingen af ​​nye lægemidler til behandling af anafylaksi og allergisk overfølsomhed.

NAADP/TPC/Ca2 plus-signalvejen har vist sig at spille en vigtig rolle i virushandel. Gunaratne et al. viste, at TPC (TPC1 og TPC2) knockdown hæmmede Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) infektion i humane embryonale nyre 293 (HEK293) celler (24). Ca2 plus-signalering via TPC'er (involverende TPC1 og TPC2) regulerer indtrængen af ​​ebolavirus og spiller en væsentlig biologisk rolle i virushandel og forebyggelse af infektion (25). Farmakologisk hæmning eller genetisk knockout af TPC'er mindskede ebola-virussens kapacitet til at inficere celler i in vitro- eller in vivo-modeller (25). Disse kanalers kandidatur som lægemiddelbare mål for fremtidig antiviral behandling understøttes af tilgængeligheden af ​​FDA-godkendte lægemidler, såsom dopaminantagonister (f.eks. fluphenazin og pimozid) og selektive østrogenreceptormodulatorer (herunder raloxifen, clomiphen og tamoxifen) TPC-funktion og hindrer ebola-viruslignende partikelindtrængning i HeLa Kyoto-celler in vitro (26).

Funktionel karakterisering af fluphenazin og raloxifen afslørede, at de blokerer TPC2-aktivitet ved at reducere kanalåbningstiden (26). SARS-CoV2-udbruddet førte til et gensyn med endolysosomal Ca2 plus-signalering, især via TPC'er, i virussmugling og infektivitet. Nylige beviser har vist, at TPC2, phosphatidylinositol 3-phosphat 5-kinase (PIKfyve) og cathepsin L regulerer SARS-CoV-2 indtræden i en in vitro-model (HEK 293/hACE2-celler) ( 27). Tilsvarende har Clementi et al. fandt, at hæmning af TPC2-funktionen via farmakologiske midler ved naringenin eller knockdown af siRNA svækkede SARS-CoV2-infektion in vitro (28).

På trods af den voksende evidens, der forbinder TPC/Ca2 plus-signalering med fysiologiske processer, der tilskrives immunitet, er forskning på dette område stadig i sin vorden. Yderligere undersøgelser ved hjælp af biomedicinske (in vitro og in vivo) og kliniske modeller vil afkode TPC/Ca2 plus-signaleringens rolle i immunitet og vil bidrage til at fremme vores viden om denne signalvejs roller i patogenesen af ​​immunsystemsygdomme og kan føre til til udvikling af terapeutiske midler til at behandle eller forebygge sygdomme relateret til immunresponset.

TRPMLS I FAGOCYTOSE, ANTIGENPRÆSENTATION OG KEMOKIN/CYTOKINFRIGIVELSE

Transiente receptorpotentielle kationkanaler (TRPML'er; mucolipiner) er en underfamilie af TRP-kanalfamilien og sammensat af TRPML1, TRPML2 og TRPML3 hos pattedyr; de er lokaliseret i de endolysosomale kompartmenter (29). TRPML'er spiller en væsentlig rolle i endolysosomal biologi, specifikt endolysosomal handel, der fører til autofagi (30). Navnlig er rollerne for TRPML'er (især TRPML1 og TRPML2) i fysiologiske processer relateret til immuncellefunktioner under udvikling (31, 32), hvilket understreger vigtigheden af ​​fuldt ud at karakterisere de biologiske og kliniske funktioner af disse kanaler i immunsystemet. Song et al. (33) rapporterede det første bevis på sammenkoblingen mellem TRPML'er (TRPML1 og TRPML2) og B-celleantigenpræsentation hos hvirveldyr (33). Den TRPML1-medierede Ca2 plus-signalvej er blevet impliceret i fagocytose (6, 13, 34). TRPML1 fungerer som en regulator af fagosommodning, FYVE-fingerholdig phosphoinositidkinase (PIKfyve) og (PI(3,5)P2)-medierede Ca2 plus-signaler via TRPML1--udløst fagosom-lysosom-fusion (13).En tidligere undersøgelse implicerede (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 plus-signalering som en modulator af fagocytose ved at regulere fokal exocytose, som er signifikant for fagosombiogenese (34).

For nylig har knockout af TRPML1 vist sig at svække fagocytosen af ​​store partikler i murine knoglemarvs-afledte makrofager (BMDM'er), hvilket indikerer, at lysosomal Ca2 plus frigivelse via TRPML1 er nødvendig for stor målfagocytose (6). TRPML1/Ca2 plus-signalering er involveret i lysosomtubulering (35); denne proces spiller roller i fagocytose og antigenpræsentation. For nylig har Goodridge et al. (36) identificerede en central rolle for lysosomal Ca2 plus frigivelse via TRPML1 som en meditator af den naturlige dræber (NK) cellefunktion (36). Tidligere undersøgelser viste, at TRPML1 lysosomal Ca2 plus-signaler var involveret i dendritisk RNA-transport gennem moduleringen af ​​Toll-lignende receptor 7 (TLR7) signalering (12).

Derudover medierede Ca2 plus-signaleringenaf TRPML1 regulerer to vigtige dendritiske cellefunktioner, der involverer migration og kemotaksi (37). Disse resultater fremhæver udviklingen af ​​TRPML1 som en modulator af medfødte og adaptive immuncellefunktioner; derfor berettiger det yderligere undersøgelse for at afsløre de molekylære mekanismer af TRPML1 i immunitet via in vitro og Vivo modeller. TRPML2/Ca2 plus-signalering modulerer kemokin (CC-motiv) ligand 2 (CCL2; også kendt som monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP1)) frigivelse fra makrofager (8) og fungerer som en nøgleregulator for monocyt- og makrofaginfiltrationer og migration (10).

Som følge heraf modulerer Ca2 plus-signalering via TRPML2 inflammation ved at regulere frigivelsen af ​​CCL2; dette kan tjene som et levedygtigt terapeutisk mål for patienter med inflammatoriske sygdomme. Ud over involveringen af ​​TRPML2 i kemokinfrigivelsen blev det vist, at TRPML2-fremkaldt endolysosomal Ca2 plus-signalering spiller en rolle i viral trafficking (38). Så vidt vi ved, er der mangel på molekylært bevis, der karakteriserer TRPML3's rolle i immunitet. Selvom den voksende mængde af beviser fremhæver, at endolysosomal Ca2 plus-signaler medieret af TRPML'er spiller vigtige roller i medfødt og adaptiv immunitet, er yderligere undersøgelser nødvendige for at dechifrere de præcise mekanismer, der ligger til grund for de fysiologiske processer af disse kanaler i immunitet, fra kemokin/cytokinfrigivelse til antigen præsentation.

P2X4 R I FAGOCYTOSE, INFLAMMATION, CYTOKINFRIGIVELSE OG INDLEVERING I T-CELLEMIGRATION

P2X4-receptoren tilhører den purinerge receptorfamilie, er involveret i ATP-fremkaldt Ca2 plus-frigivelse og er lokaliseret til det endolysosomale system (39). P2X4R-medieret Ca2 plus-signalering er anerkendt som en nøglemediator ved inflammation og neuropatisk smerte (40-42). Nylige undersøgelser har fortsat kastet lys over P2X4R's roller i fysiologiske processer relateret til immunitet. Opregulering af P2X4R-proteinekspression blev observeret i de tidlige stadier af fagocytose (med indledende fagocytiske stimuli) i alveolære makrofager (7), hvilket antydede involvering af P2X4R i fagocytose. Som diskuteret tidligere vedrørende rollerne af TPC'er og TRPML'er i fagocytose, spekulerer vi i, at endolysosomale ionkanaler dynamisk kommunikerer på et molekylært niveau for i sidste ende at mediere fagocytose; derudover har disse kanaler karakteristiske roller i forskellige faser af denne proces. P2X4R medierer allergen-induceret luftvejsinflammation gennem regulering af priming af dendritiske celler til T-hjælper 2 (Th2), inducerer IL-1ß (Interleukin 1 beta) sekretion (43).

På samme måde blev P2X4R fundet at modulere den P2X7-receptormedierede frigivelse af to proinflammatoriske cytokiner, IL-1ß og IL18 (Interleukin-18), som medierer inflammation i murine knoglemarvs-afledte dendritiske celler (BMDC'er) (11). P2X4R-deficiente mus udviste beskyttende virkninger mod iskæmisk akut nyreskade sammenlignet med WT-mus; denne effekt blev undersøgt på molekylært niveau og forbundet med P2X4Raugmented iskæmisk akut nyreskade via en mekanisme, der involverer aktivering af NLRP3 (NLR familie pyrin domæne indeholdende 3) i inflammasom signalering (44). Inflammasom er et multiproteinkompleks, der spiller en fundamental rolle i inflammationen af ​​medfødte immunceller gennem aktiveringen af ​​caspase 1, som er ansvarlig for spaltningen af ​​forstadieformerne af to vigtige inflammatoriske mediatorer, IL-1ß og IL18, ind i biologisk aktive cytokiner (44).

Yderligere forskning er nødvendig for at bestemme det komplekse samspil mellem P2RX4, inflammasom og frigivelsen af ​​IL-1ß og IL18. Farmakologisk hæmning af P2RX4 via 5-BDBD (5-(3- bromphenyl)-1,3-dihydro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepin-2-1) hæmmede T-cellemigration (45). T-cellemigration er et kritisk trin i T-cellefunktionen. Derudover har Ledderose et al. (44) har fremlagt væsentlige yderligere beviser for at bekræfte denne konklusion. Med en in vivo-musemodel fandt de, at farmakologisk modulering af P2X4R med 5-BDBD resulterede i afvisning af lungetransplantater ved at svække T-celle-rekruttering i allograftvæv (45). Overekspression af P2X4R blev påvist i CD4 plus T-celler fra perifert blod og fedtvæv hos overvægtige, raske forsøgspersoner, hvilket indikerer en mulig rolle for P2X4R i kronisk inflammation forbundet med fedme (46).

Samlet set understreger disse resultater den immunologiske betydning af P2X4R i medfødt og adaptiv immunitet og berettiger yderligere undersøgelser for biologisk og klinisk at karakterisere den multifunktionelle rolle af P2X4R i immunitet. Dette kan fremme udviklingen af ​​immunmodulatorer til behandling af inflammatoriske sygdomme og forhindre graftafstødning og transplantationskomplikationer.

KLINISKE UNDERSØGELSER AF ENDOLYSOSOMAL CA2 plus KANALER I FORBINDELSER RELATET TIL IMMUNSYSTEMET

Selvom der er en voksende videnskabelig interesse for rollen som endolysosomal Ca2 plus kanaler i immunitet, er der en mangel på undersøgelser, der kategoriserer disse kanaler klinisk. For nylig identificerede et genomomfattende associationsstudie i den han-kinesiske befolkning TPCN2 som en af ​​fire gensignaturer, der tilskrives systemisk lupus erythematosus (SLE), som er karakteriseret som en kronisk autoimmun sygdom (14).

Signifikant overudtrykt P2X4 på proteinniveau blev opdaget i væv fra patienter med hepatitis C-virus-induceret hepatocellulært carcinom sammenlignet med nonhepatitis C-virus-induceret hepatocellulært carcinom (47). Dette fund rejser et klinisk spørgsmål vedrørende muligheden for at målrette P2X4 for at modulere immunresponset, der bidrager til hepatitis C-virus-induceret hepatocellulært karcinom, hvilket berettiger yderligere undersøgelser for at forstå rollen af ​​P2X4 i hepatitis C-virus-induceret hepatocellulært karcinompatologi.

AFSLUTNING OG FREMTIDSPERSPEKTIVER

En voksende mængde beviser fortsætter med at afdække funktionen af ​​endolysosomal Ca2 plus-signalering i medfødte og adaptive immuncelleresponser. Det er blevet klart, at endolysosomale Ca2 plus-kanaler, hovedsageligt TPC2 og TRPML-1, spiller en afgørende rolle i fagocytose på globalt plan, med karakteristiske roller på forskellige stadier af den fagocytiske proces. Det er vigtigt, at TRPML-2 og P2X4R er impliceret i modulering af kemokin- og cytokinfrigivelse og følgelig deres effekt på inflammation; de præcise mekanismer, der ligger til grund for virkningen af ​​disse kanaler, forbliver imidlertid uhåndgribelige og kræver yderligere undersøgelser for at definere et specifikt opstrøms eller nedstrøms mål for at overvinde problemer forårsaget af allestedsnærværende Ca2 plus-signaler i vores celler og for at modulere det medfødte immunrespons.

Nylige undersøgelser kaster lys over rollerne af TRPML-1 og P2X4 i adaptiv immuncellefunktion og rejser spørgsmål vedrørende deres kandidatur som værdifulde mål for modulering af adaptive immunresponser. Uanset mangel på klinisk evidens afslørede GWAS de potentielle anvendelser af TPC2 som en biomarkør i definitionen af ​​SLE-følsomhed i den kinesiske befolkning og garanterer validering i potentielle kohorter af en forskelligartet befolkning. På trods af den udforskende karakter af beviserne, der fremhæver rollen af ​​endolysosomal Ca2 plus-signalering i forskellige processer relateret til immunitet, giver denne minigennemgang nogle indsigter i disse kanalers centrale roller i de specifikke mekanismer for medfødt og adaptiv immunitet, der fører til inflammation og lidelser relateret til immunsystemet. Derudover rejser det spørgsmål vedrørende den kliniske anvendelighed af disse kanaler som biomarkører eller immunterapimål til at modulere medfødte og adaptive immunresponser.

FORFATTERS BIDRAG

AA har bidraget til mini-review-forskningsspørgsmålet, dataindsamling og fortolkning og skrevet manuskriptet. JP har revideret manuskriptet. Alle forfattere bidrog til artiklen og godkendte den indsendte version.

ANKENDELSER

AA er modtager af et saudiarabisk undervisningsministeriums stipendium. Desuden støttede det saudiske undervisningsministerium AA's kandidatstudier. Figuren er skabt med BioRender.com.

REFERENCER

1. Rao A, Hogan PG. Calciumsignalering i celler i immun- og hæmatopoietiske systemer. Immunol Rev (2009) 231(1):5-9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Calciumsignalering i T-celler. Nat Rev Immunol (2019) 19(3):154–69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Calciumsignalering og regulering af neutrofile funktioner: Stadig lang vej at gå. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2):285-97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Rollen af ​​Calcium-Calcineurin-NFAT-signaleringsvej i sundhed og autoimmune sygdomme. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Orai- og TRPC-kanalkarakterisering i FcϵriMedieret calciumsignalering og mediatorsekretion i humane mastceller. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. NAADP-regulerede to-pore-kanaler driver fagocytose gennem endo-lysosomal Ca2 plus nanodomæner, calcineurin og dynamin. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Dynamisk regulering af P2X4-receptoren i alveolære makrofager ved fagocytose og klassisk aktivering. Eur J Immunol (2009) 39(4):986-95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H, et al. Selektiv agonist af TRPML2 afslører direkte rolle i kemokinfrigivelse fra medfødte immunceller. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. TPC1-mangel eller blokade øger systemisk anafylaksi og mastcelleaktivitet. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyt Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): En oversigt. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313– 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. P2X4-receptor regulerer P2X7-receptorafhængig IL-1b og IL-18 frigivelse i museknoglemarvs-afledte dendritiske celler . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432(3):406-11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 regulerer positivt TLR7-responser i dendritiske celler ved at lette RNA-transport til lysosomer. Int Immunol (2015) 27(2):83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Den Phosphoinositide-Gated Lysosomal Ca2 plus Channel, TRPML1, er påkrævet for Phagosome-modning. Trafik (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L, et al. Exome-Wide Association-undersøgelse identificerer fire nye loci for systemisk lupus erythematosus i han-kinesisk befolkning. Ann Rheum Dis (2018) 77(3):417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP aktiverer to-pore kanaler på T-celle cytolytiske granula for at stimulere eksocytose og drab. Curr Biol (2012) 22(24):2331-7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. To-pore-kanaler (TPC'er): Aktuelle kontroverser. Bioessays (2014) 36(2):173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X, et al. TPC-proteiner er Phosphoinositide-aktiverede natriumselektive ionkanaler i endosomer og lysosomer. Cell (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X, et al. Væsentlige krav til to-poret kanal 1 i NAADP-medieret calciumsignalering. J Cell Biol (2009) 186:201-9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K, et al. TwoPore Channel TPCN2 medierer NAADP-afhængig Ca 2 plus -frigivelse fra lysosomale lagre. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s{13}}å

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X, et al. NAADP mobiliserer calcium fra sure organeller gennem kanaler med to porer. Nature (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Lysosomes ukonventionelle rolle i fagocytose. Cell Calcium (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Rørformede lysosomer har aktive iongradienter og poisemakrofager for fagocytose. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. Lipid-gatede monovalente ionstrømme regulerer endocytisk trafik og understøtter immunovervågning. Science (2020) 367(6475):301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. NAADP-afhængig Ca2 plus-signalering regulerer Mellemøstens respiratoriske syndrom-Coronavirus-pseudovirus-translokation gennem det endolysosomale system. Cellekalcium (2018) 75:30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N, et al. To-pore kanaler kontrollerer indtrængen af ​​ebolavirusværtsceller og er lægemiddelmål for sygdomsbehandling. Science (2015) 347(6225):995–8. doi: 10.1126/ science.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E, et al. Udvinding af ebolavirusindtrængningsinhibitorer identificerer godkendte lægemidler som to-porekanalporeblokkere. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, et al. Karakterisering af Spike Glycoprotein af SARS-CoV-2 på virusindtrængning og dets immunkrydsreaktivitet med SARSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F, et al. Naringenin er en kraftfuld hæmmer af SARS-CoV-2-infektion in vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. To-pore- og TRPML-kationkanaler: Regulatorer af fagocytose, autofagi og lysosomal eksocytose. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. TRPML'ers rolle i endolysosomal handel og funktion. Cell Calcium (2015) 58(1):48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML kationkanaler i inflammation og immunitet. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O, et al. "Immuno-Transient Receptor Potential Ion Channels": Rollen i monocyt- og makrofagmedierede inflammatoriske reaktioner. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. TRPML-kationkanaler regulerer det specialiserede lysosomale rum af hvirveldyrs B-lymfocytter. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253-64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X, et al. En TRP-kanal i lysosomet regulerer storpartikelfagocytose via fokal eksocytose. Dev Cell (2013) 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W, et al. En molekylær mekanisme til regulering af lysosommotilitet til lysosompositionering og tubulering. Nat Cell Biol (2016) 18(4):404-17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T, et al. Remodellering af sekretoriske lysosomer under uddannelse afstemmer det funktionelle potentiale i NK-celler. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10.1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Lysosomsignalering kontrollerer migrationen af ​​dendritiske celler. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Mucolipin-2 kationkanal øger trafikeffektiviteten af ​​endocytoserede vira. MBio (2018) 9(1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4 og Lysosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: En hurtig og følsom purinergisk receptor. Biomed J (2017) 40(5):245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. P2X4 Purinoceptor-signalering ved kronisk smerte. Purinergic Signaling (2012) 8(3):621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Dexmedetomidin dæmper P2X4- og NLRP3-ekspression i rygsøjlen hos rotter med diabetisk neuropatisk smerte. Acta Cirurg Bras (2019) 34(11). doi: 10.1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. P2rx4-mangel hos mus lindrer allergen-induceret luftvejsbetændelse. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. P2X4-receptor forværrer iskæmisk AKI og inducerer renal proksimal tubulær NLRP3-inflammasomsignalering. FASEB J (2020) 34(4):5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Purinerge P2X4-receptorer og mitokondriel ATP-produktion regulerer T-cellemigration. J Clin Invest (2018) 128(8):3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. P2X4-receptor som en modulator i funktionen af ​​P2X-receptor i CD4 plus T-celler fra perifert blod og fedtvæv. Mol Immunol (2019) 112:369-77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Purinoceptorekspression i hepatocellulært virus (HCV)-induceret og ikke-HCV hepatocellulært karcinom: et indblik i den provirale rolle for P2X4-receptoren. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625-30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer, at undersøgelsen blev udført i fravær af nogen kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Copyright © 2021 Alharbi og Parrington. Dette er en artikel med åben adgang, der distribueres under vilkårene i Creative Commons Attribution License (CC BY). Brug, distribution eller reproduktion i andre fora er tilladt, forudsat at den eller de originale forfattere og copyright-indehaverne krediteres, og at den originale publikation i dette tidsskrift er citeret i henhold til accepteret akademisk praksis. Ingen brug, distribution eller reproduktion er tilladt, som ikke er i overensstemmelse med disse vilkår.

For more information:1950477648nn@gmail.com