Anderledes, men ikke unikt: Dechifrering af immuniteten hos den jamaicanske frugtflagermus ved at studere dens viriome

Abstrakt:

Et specialiseret og finjusteret immunrespons hos flagermus ved infektion med virus menes at give grundlaget for en "venlig" sameksistens med disse patogener, som ofte er dødelige for mennesker og andre pattedyr. Første indsigt iimmunitetaf flagermus tyder på, at flagermus har udviklet sig til at besidde deres strategier til at klare virusinfektioner. Alligevel forbliver de molekylære detaljer for denne uskadelige sameksistens dårligt beskrevet, og flagermusinfektionsmodeller er nøglen til at afsløre disse hemmeligheder. Hos jamaicanske frugtflagermus (Artibeus jamaicensis), en flagermus-art fra den nye verden, har infektionsforsøg med dens (formodede) naturlige viruspatogener Tacaribe-virus (TCRV), rabiesvirus (RABV) og flagermus-influenza A-virus (IAV) H18N11 bidraget til en nøjagtig, selvom den stadig ufuldstændige, repræsentation af den flagermus-pålagte immunitet. Selvom mange aspekter af deres medfødte og adaptive immunrespons adskiller sig fra det menneskelige immunrespons, såsom en sammentrækning af IFN-locuset og reduktion i antallet af immunglobulinunderklasser, kan der også observeres variationer mellem jamaicanske frugtflagermus og andre flagermus. arter.

Klik cistanche wirkung product

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Introduktion

Den jamaicanske frugtspisende flagermus, Artibeus jamaicensis, er en nøjsom flagermusart, der er hjemmehørende i Mellemamerika. Dens vigtigste levesteder er regnskovene, der strækker sig fra det sydlige Mexico gennem hele Caribien og de nordlige regioner i Sydamerika, men de bebor en bred vifte af højder fra subalpine til havniveau [1,2]. Jamaicanske frugtflagermus kan nå en vægt på op til 60 g med et vingefang på kun 96-150 mm; de kan leve op til ti år og føde to gange om året og føder generelt kun en enkelt hvalp [1,2]. Som alle andre flagermus har de et ekstraordinært højt stofskifte for deres størrelse, der kræver et konstant kalorieindtag [3]. Karakteristisk for disse flagermus er deres næseblad, et ansigtsorgan, der bruges til ekkolokalisering, herunder kommunikation, fouragering og påvisning af rovdyr. Som en frugtspisende flagermus består deres kost hovedsageligt af Ficus spp. figner, selvom de lejlighedsvis vil ty til at spise blomster og insekter, hvis frugten ikke er tilgængelig [2,4]. Som et resultat er disse flagermus vigtige bidragydere til frøspredning, bestøvning og skadedyrsbekæmpelse i deres miljø. Derudover repræsenterer de en vigtig fødekilde for en række rovdyr, herunder ugler, slanger og endda andre flagermus [1].

Adskillige undersøgelser siden 1950'erne viste, at jamaicanske frugtflagermus også spiller en vigtig rolle i viral økologi. De viste sig at være inficeret med flere vira i naturen, herunder dengue-virus (DENV) [5-7], West Nile-virus (WNV) [8], Zika-virus (ZIKV) [8], alfa-coronavirus (-CoV) [ 9], chikungunya-virus (CHIKV) [10], Tacaribe-virus (TCRV) [11,12] og rabiesvirus (RABV) [13-16], hvoraf mange er patogene for mennesker. Selvom infektioner med DENV, WNV og ZIKV skyldes epizootiske hændelser, kunne det påvises, at jamaicanske frugtflagermus kan repræsentere et reservoir for RABV [15]. TCRV, som er blevet isoleret fra flagermus af to Artibeus-arter, overføres ikke til andre flagermus under eksperimentelle forhold [17].

I modsætning hertil blev genomiske sekvenser af flagermusinfluenza A-virus (flagermus IAV) subtype H18N11 påvist i flere Artibeus-arter, og virussen blev desuden fundet at transmittere serielt mellem eksperimentelt inficerede jamaicanske frugtflagermus, i overensstemmelse med dens rolle som en formodet reservoirart. At studere forholdet mellem disse vira og deres (formodede) naturlige vært, den jamaicanske frugtflagermus, har kastet lidt lys over mekanismerne for, hvordan disse flagermus kan tolerere virusinfektioner og undgå alvorlige symptomer på sygdom i modsætning til blindgyde værter som mennesker. .

2. Infektionsundersøgelser

2.1. Tacaribe virus

TCRV er en arenavirus, der først blev isoleret i 1950'erne, angiveligt fra jamaicanske frugtflagermus og store frugtspisende flagermus (Artibeus lituratus) i Port-of-Spain, Trinidad [12]. Efterfølgende forskning ved hjælp af molekylære værktøjer har fastslået, at jamaicanske frugtflagermus ikke findes i Trinidad, men i stedet var disse sandsynligvis fejlidentificerede fladflagermus (Artibeus planirostris) [18]. I alt blev TCRV isoleret fra seks store frugtspisende flagermus og fem fladfladede frugtflagermus i 1950'erne, hvilket tyder på en udbredt fordeling af disse vira blandt Artibeus spp. På trods af bestræbelser på at bevare alle elleve isolater, er der kun én af disse vira tilbage: TRVL-11573, som blev isoleret fra en stor frugtædende flagermus [19]. Antistoffer mod TCRV er også blevet fundet i andre frugtædende flagermus, såsom Sebas korthaleflagermus (Carollia perspicillata) og den gulskuldrede frugtflagermus (Sturnira Lilium) [11].

Da TCRV ellers kun er blevet isoleret fra flåter i det nordlige Florida, USA (hvor der ikke findes frugtflagermus) [20], er det desuden mistænkt for at være det eneste New World arenavirus, der ikke har noget kendt gnaverreservoir [17].

Eksperimentel infektion af jamaicanske frugtflagermus med en lav dosis TCRV (104 TCID50), enten subkutant eller via en intranasal vej, resulterede i en asymptomatisk, apatogen infektion og virusclearance. I modsætning hertil resulterede en høj dosis af virussen (106 TCID50) indgivet subkutant eller intranasalt i alvorlig neurologisk sygdom (f.eks. dårlig respons på mekaniske stimuli og inkoordination samt rystelser i vinge, øre og hoved), manglende evne til at flyve, og høj dødelighed. På trods af et klart mønster af virusprogression i højdosisinficerede flagermus blev TCRV-specifikt RNA og infektiøst virus først identificeret i milten, før de blev opdaget i forskellige andre organer, herunder lunger, lever, tarm og hjerne, hvoraf sidstnævnte syntes at være især forbundet med et dødeligt udfald.

Histopatologisk analyse afslørede, at flagermusene led af lungebetændelse sammen med vævsskader i leveren og milten samt (i de fleste tilfælde) læsioner i hjernen [17]. Spændende viste horisontale transmissionseksperimenter, at TCRV ikke var i stand til at sprede sig mellem inokulerede donorflagermus og naive kontaktdyr, hvilket førte til den antagelse, at jamaicanske frugtflagermus måske ikke er den naturlige reservoirart af TCRV [17]. Ikke desto mindre mangler det at blive fastslået, hvordan TCRV inficerer Artibeus-flagermus i naturen, og hvordan det opnår udbredt cirkulation blandt disse flagermus.

Efterfølgende transkriptomundersøgelser af milt, lever og nyrer af inficerede jamaicanske frugtflagermus afslørede organspecifikke forskelle i induktionen af ​​medfødte og adaptive immunresponser [21]. Interferon (IFN)-signalvejen var spændende, blandt de mest fremtrædende regulerede veje, hvoraf de fleste af dets relaterede gener (Ifit1, Ifit3, Ifi6, Irf9, Bax, Socs1 og Bcl2) var opreguleret i mindst to af de tre væv analyseret.

Desuden blev transkriptioner for type II IFN, men ikke type I IFN, øget i forhold til de uinficerede kontroller. Derudover var transkripter for cytokin (Il6, Il8, Il1a og Il1b) og kemokingener (Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5 og Cxcl6) forhøjede. Ekspressionssignaturer af apoptose, som generelt er forbundet med antiviral aktivitet, blev øget i nyrerne, men faldet i milten og leveren, baseret på transskriptionsniveauer for den anti-apoptotiske markør BCL-2. Sera indsamlet fra både høj- og lavdosisinficerede flagermus var for det meste negative for neutraliserende antistoffer.

Tre flagermus, hvor TCRV-specifikt RNA ikke blev påvist, testede imidlertid positivt for neutraliserende antistoffer. På trods af rigelig ekspression af transkripter, der koder for immunoglobulin (Ig) isotyperne IgM, IgE, IgA og IgG i milten, viste inficerede flagermus ingen induktion af gener involveret i somatisk hypermutation og affinitetsmodning, hvilket kan forklare lave antistoftitre. Som forventet blev gener forbundet med T- og B-lymfocytaktivitet opreguleret, men alligevel blev der ikke observeret nogen opregulering i transkripter forbundet med aktiveringen af ​​NK-celler [21].

2.2. Rabies virus

RABV er et rhabdovirus, der findes globalt i mange pattedyrarter, især forbundet med hjørnetænder og flagermus [22]. Infektioner af mennesker med RABV er næsten altid dødelige, selv med indgrebet [23]. I 1974 blev RABV isoleret fra hjernen på en desorienteret jamaicansk frugtflagermus i La Tanta, Grenada [14]. I overensstemmelse med dens evne til at inficere en bred vifte af dyr, cirkulerer virussen i mange andre Artibeus-arter, herunder den fladflade frugtflagermus og den store frugtspisende flagermus. Artibeus flagermuskolonier i Grenada menes derfor at være reservoirer af RABV [13-16].

RABV er en dødelig neurotropisk virus, der replikeres i hjernen og spytkirtlerne. Virusholdigt spyt kommer intramuskulært ind i kroppen via et bid, skrabe eller under pleje, hvorefter det går videre til centralnervesystemet [24]. På den måde fandt en tidligere undersøgelse med en muse-tilpasset RABV-stamme CVS-24, at intramuskulær injektion af jamaicanske frugtflagermus med en højvirulens stamme (CVS-24-N2c) i højre tyggemuskel førte til udbredt betændelse i centralnervesystemet, karakteriseret ved lymfocytinfiltration, især i hjernestammen, leptomeningeal og perivaskulær regioner. På dag syv efter infektion udviklede flagermus inficeret med CVS-24-N2c ataksi, benparese og manglende evne til at flyve, mens flagermus inficeret med den lavvirulente stamme CVS-24-B2c ikke viste symptomer på sygdom [25]. I modsætning til observationerne ved brug af det murine-afledte CVS-24-N2c-virus, forårsagede intramuskulær og subkutan infektion af den mellemliggende frugtflagermus (Artibeus intermedius) med forskellige vampyrflagermus-afledte RABV'er ikke kliniske tegn på sygdom, og de fleste af de eksperimentelt inficerede flagermus serokonverterede med neutraliserende antistoffer [26].

Imidlertid mangler der i øjeblikket undersøgelser, der undersøger den naturlige smittevej, og på grund af de særlige træk ved centralnervesystemet og dets hvilende immunstatus [27], er immunologiske undersøgelser hindret [28].

Nylige serologiske undersøgelser, der havde til formål at identificere flagermusens eksponering for RABV i Trinidad, viste, at fladfladede frugtflagermus, på det tidspunkt fejlidentificeret som jamaicanske frugtflagermus, var den mest seropositive af de testede arter [15]. Interessant nok så det ud til, at unge flagermus var mere tilbøjelige til at være seropositive end voksne flagermus. Byområder var også mere tilbøjelige til at indeholde seropositive flagermus end mere landdistrikter.

På trods af tilstedeværelsen af ​​neutraliserende antistoffer (titre fra 10 til 1900), viste disse flagermus desuden ikke tegn på sygdom [15], hvilket indikerer, at infektionen i modsætning til de eksperimentelle infektionseksperimenter med den murine CVS-24-N2c-stamme var ikke dødelig for disse vilde flagermus. Undersøgelser har især vist, at RABV-stammer af flagermus-oprindelse har tendens til at være mindre patogene hos mus end stammer fra andre reservoirer, hvilket indikerer en tilpasning af virussen til dens vært [29]. Baseret på rapporterede tilfælde af overførsel mellem flagermus og husdyr tæt på jamaicanske frugtflagermuskolonier, betragtes RABV, der cirkulerer i disse flagermus, som et folkesundhedsproblem i visse regioner i Grenada, men dets patogenicitet sammenlignet med RABV fra andre arter er endnu ikke fastlagt .

2.3. Flagermus influenza A Virus H18N11

I 2010 blev en genomsekvens tilhørende en hidtil ukendt flagermus-IAV af H18N11-undertypen isoleret fra fladfladede frugtflagermus i den peruvianske Amazonia. I de følgende år blev H18N11-genomsekvenser også fundet i mørke frugtspisende flagermus (Artibeus obscurus) fra Bolivia og store frugtspisende flagermus fra Brasilien, hvilket indikerer en udbredt cirkulation af H18N11-virussen blandt Artibeus spp. [30].

Efter intranasal podning af jamaicanske frugtflagermus, et sandsynligt reservoir af flagermus IAV [30], med 5 × 105 TCID50 af H18N11, viste nogle flagermus milde kliniske tegn på sygdom, såsom nasal og okulær udflåd. Men i modsætning til konventionelle IAV'er (undertyper H1-16 og N1-9), som overvejende replikerer i epitelet i åndedrætsorganerne, målrettede flagermusen IAV H18N11 det pladeepitel af de palatine tonsiller, lamina propria af tyndtarmen og det follikelassocierede epitel af jejunal Peyers pletter. Histologisk farvning af det inficerede tarmvæv afslørede viralt RNA i både enterocytter og antigen-præsenterende celler (makrofager eller dendritiske celler). I overensstemmelse med den observerede intestinale replikation udskiller inficerede flagermus virusholdig afføring, hvilket resulterer i en højst sandsynlig fækal-oral horisontal overførsel af virussen til naive kontaktflagermus [31]. Tidligere rapporter om naturligt inficerede frugtflagermus med flad ansigt og store frugtspisende flagermus rapporterede ligeledes intestinal replikation og udskillelse af H18N11 i rektale prøver [30,32]. Den ukonventionelle evne hos flagermus-IAV til at inficere og replikere i lymfoidt væv, som er optaget af et højt antal leukocytter, skyldes dets hæmagglutinin-overfladeglycoprotein H18, som anvender de vigtigste histokompatibilitetskompleks klasse II (MHC-II) proteiner til celle. indgang [33].

I forbindelse med den jamaicanske frugtflagermusinfektion syntes neuraminidaseproteinet N11, det andet overfladeglykoprotein af flagermus-IAV, at være afgørende for viral transmission. Efterfølgende in vitro-eksperimenter afslørede, at N11 negativt regulerede MHC-II-ekspression [31], formentlig for at lette viral udgang. I betragtning af den cellulære tropisme af H18N11 i antigen-præsenterende celler, skal de immunologiske konsekvenser i form af CD4 plus T-celler behandles.

Serologiske undersøgelser af flagermus fanget i den peruvianske regnskovsregion viste for det første, at andelen af ​​seropositive flagermus var højest blandt Artibeus spp. og for det andet tilstedeværelsen af ​​IgG'er rettet mod H18 HA og N11 NA overfladeglycoproteinerne med titere på 1000 og, hos nogle flagermus, endda 16.000 [30]. Efter eksperimentel infektion af jamaicanske frugtflagermus serokonverterede indeks- og kontaktflagermus på samme måde med antistoffer mod det virale nukleoprotein med titere på 300-1000 (antistoffer mod HA og NA blev ikke testet i denne undersøgelse) [31].

3. Diskussion

Jamaicanske frugtflagermus er en vidt udbredt New World flagermus-art, der deler overlappende levesteder med flere andre arter og i stigende grad mennesker. Som nævnt ovenfor er jamaicanske frugtflagermus inficeret med et væld af forskellige vira i naturen [5,6,8,9,11,13,15,16,30]. Desuden er det blevet brugt som en eksperimentel infektionsmodel for flere af disse vira, inklusive dem, for hvilke jamaicanske frugtflagermus udgør et formodet naturligt reservoir, såsom TCRV [17,21], RABV [25] og flagermus IAV H18N11 [31 ]. Disse infektionseksperimenter afslørede specifikke aspekter af virus-vært-samspillet og det pålagteimmunitet. For eksempel tillod lavdosis TCRV-infektioner, men ikke højdosisinfektioner, viral replikation uden åbenbar patologi [17].

Selvom naturlige RABV-infektioner ikke forårsagede nogen åbenlys patologi, førte eksperimentelle infektioner med en mus-afledt RABV-stamme til alvorlig patologi [14-16]. Endelig resulterede eksperimentel infektion af flagermus med H18N11 i overvejende intestinal replikation, ingen til meget milde tegn på sygdom og effektiv fækal-oral transmission [31]. Bortset fra disse undersøgelser blev jamaicanske frugtflagermus også brugt til eksperimentelle infektioner med ZIKV [34], DENV [35,36] og Mellemøstens respiratoriske syndrom coronavirus (MERS-CoV) [37]. Infektion med disse vira førte hverken til vedvarende viral replikation (undtagen MERS-CoV) eller forårsagede tegn på sygdom. Ikke desto mindre bør resultaterne af disse undersøgelser, især med hensyn til de immunologiske aspekter, fortolkes med forsigtighed, da de immunresponser, der er observeret i disse eksperimenter, muligvis ikke er repræsentative for en faktisk værtstilpasning til en bestemt virus. I stedet for at være et eksempel på virus-vært co-evolution, er disse epizootiske infektionseksperimenter tilbøjelige til at generere et ubalanceret immunrespons, som det ses for mennesker efter infektioner med zoonotiske patogener [38-43].

Selvom de er foreløbige, giver de nuværende tilgængelige data mulighed for at drage første konklusioner omimmunitetaf jamaicanske frugtflagermus og dens forskelle til andre flagermusarter, såvel som til mennesker. Transkriptomundersøgelser afslørede, at den jamaicanske frugtflagermus koder for 466 immunrelaterede gener, svarende til 2 procent af det samlede transkriptom [44]. På samme måde rummer den velundersøgte sorte flyvende ræv fra den gamle verden (Pteropus alecto) og egyptisk frugtflagermus (Rousettus aegyptiacus) 500 og 407 immunrelaterede gener svarende til henholdsvis 3,5 procent og 2,75 procent af hele transkriptomet [45,46] . Til sammenligning har det menneskelige genom 1562 immunrelaterede gener, der omfatter 7 procent af det samlede transkriptom [47]. En slående forskel i immunitet, der er blevet beskrevet for den sorte flyvende ræv, er sammentrækningen af ​​type I IFN locus [48]. Kun ti intakte type I IFN-gener kunne identificeres for disse flagermus, sammenlignet med de 16 kendte for mennesker og 25 kendte for mus (Figur 1 A, B) [45,49]. Jamaicanske frugtflagermus ser ud til at følge tendensen observeret for den sorte flyvende ræv, da lige så mange type I IFN pseudogener (seks) som kodende gener blev identificeret i dens genom, hvilket tyder på et evolutionært pres på type I IFN loci. Denne genkontraktion er imidlertid dramatisk forskellig fra den beskrevne udvidelse af type I IFN-gener bestemt for den lille brune flagermus fra den nye verden (Myotis lucifugus), 28 gener, såvel som den store flyvende ræv fra den gamle verden (Pteropus vampyrus), 33 gener , og den egyptiske frugtflagermus, 46 gener [49,50]. I lighed med andre pattedyr er der kun én type II IFN (IFN-), som ikke har noget evolutionært forhold til type I IFN [51], hos jamaicanske frugtflagermus, sorte flyvende ræve, store flyvende ræve, egyptiske frugtflagermus og små brune flagermus. Selvom begge komponenter af type III IFN-receptorheterodimeren, IFNLR1 og IL10R2, blev fundet at blive udtrykt i den jamaicanske frugtflagermus, er et funktionelt type III IFN (IFN-λ)-gen endnu ikke blevet identificeret i både NCBI-genomdatabasen og transkriptomiske data (Supplerende figur S1).

Det kan dog ikke udelukkes, at potentielle fejl i sekventeringsdataene bidrager til den tilsyneladende mangel på type III interferon i jamaicanske frugtflagermus. Hvis det gælder, at type III IFN er genstand for negativ selektion, ville det være i modsætning til sorte flyvende ræve, store flyvende ræve, små brune flagermus og egyptiske frugtflagermus, for hvilke mindst et funktionelt gen, der koder for IFN-λ, er blevet identificeret (Figur 1C) [52,53]. Det er vigtigt, at IL10R2 også danner den heterodimere receptor for IL-10 og IL-22 [54], som begge udtrykkes i jamaicanske frugtflagermus.

Tilstedeværelsen af ​​IFNLR1-komponenten, som er specifik for type III IFN-signalering [55], skal dog endnu ikke forklares, medmindre IFN-λ er identificeret i fremtidige undersøgelser. Især har IFN og cytokinreceptorkomponenter, såsom IL10R2 [54], tendens til at være en del af multiple heterodimere receptorkomplekser, som binder forskellige ligander [56]. Derfor, om en mangel på IFN-λ i jamaicanske frugtflagermus antyder en ny ligand for receptorkomponenten IFNLR1 er en tænkelig hypotese.

Adskillige tidligere rapporter proklamerede "altid-på IFN-hypotesen" som en del af en forklaring på flagermusens særlige evne til at klare ofte dødelige og humane patogene vira [48,57,58]. For den sorte flyvende ræv blev det vist, at trods det konstitutive udtryk for dens tre IFN-er, steg kun IFN- (og ikke yderligere IFN-) niveauer efter infektion [48].

På grund af den konstitutive ekspression af IFN'er blev de downstream-aktiverede interferon-stimulerede gener (ISG) fundet at være tilsvarende konstitutivt aktive i ubehandlede udødeliggjorte sorte flyvende rævevævskulturer [48]. Jamaicanske frugtflagermus synes også at have et konstitutivt udtryk for IFN- og IFN-; ved infektion med TCRV var kun IFN- og ikke type I IFN-transkripter dog forhøjede [21]. Desuden førte infektion til en opregulering af IFN-signalvej-relaterede gener og til induktion af Isg15 og Irf7 [21]. Interessant nok var genet, der koder for MHC-II-komponenten HLADRA, i den samme undersøgelse negativt reguleret i nyrerne [21]. Derfor er implikationerne for infektioner med H18N11, der bruger MHC-II til celleindgang, endnu ikke evalueret. I modsætning hertil mangler egyptiske frugtflagermus en konstitutiv IFN-ekspression, og udødelige celler af denne art reagerer på virusinfektion med induktion af IFN-ω og, endnu mere udtalt, IFN- [49].

En tidligere undersøgelse afslørede, at IFN-responset er dæmpet i sorte flyvende ræve sammenlignet med mennesker på grund af udskiftningen af ​​en meget konserveret serinrest (S358) med en histidin (S358H) i stimulatoren af ​​IFN-gener (STING) protein [59 ], hvilket menes i sidste ende at begrænse IFN-produktion [60]. På samme måde udviser jamaicanske frugtflagermus og egyptiske frugtflagermus S358H-substitutionen, hvorimod den store flyvende ræv har en tyrosin (S358Y) og den lille brune flagermus en asparagin (S358N) i denne position [60]. Hvorvidt IFN-signaleringen ligeledes er dæmpet i disse arter, skal dog tages op. Nylige in vitro undersøgelser har også afsløret, at den sorte flyvende ræv og Davids myotis flagermus (Myotis davidii) har en dæmpet NLRP3-inflammasom aktivering, ledsaget af enten en reduktion i caspase-1 eller IL{{11} } aktivering, mens NF-KB-signalering og dets regulerede gener (Il1, Il6 og Tnf) så ud til at være upåvirket [61,62]. Følgelig blev en stigning i cytokintranskripter (Il6, Il8, Il1a, Il1b og Ifng) observeret i jamaicanske frugtflagermus efter infektion [21].

Bortset fra den medfødte immunrespons, spændende træk ved jamaicansk frugtflagermus adaptiveimmunitetkunne identificeres. Som hos alle hvirveldyr blev virusinfektioner fundet at udløse humoralimmunitet, selvom titere varierede afhængigt af virus, som beskrevet ovenfor. Som beskrevet for andre flagermusarter [63-67] blev fire immunoglobulinisotyper (IgM, IgE, IgA og IgG) udtrykt i den jamaicanske frugtflagermus (tabel 1) [21]. Interessant nok ser IgD ud til at være specifik for insektædende flagermusarter og er derfor ikke indkodet i jamaicanske frugtflagermus, såvel som andre frugivoriske arters genomer, såsom New World Sebas korthalede flagermus [58,65], den sydasiatiske større kort. frugtflagermus (Cynopterus sphinx) [65], den sorte flyvende ræv og den store flyvende ræv [45,63]. Kun én underklasse af IgG blev identificeret i både jamaicanske frugtflagermus og Sebas korthalede flagermus [21], hvilket er i modsætning til de fire forskellige IgG-underklasser kendt for mennesker, og de multiple underklasser af IgG fundet i mus, såvel som lidt brune flagermus, store brune flagermus (Eptiscus fuscus) og den større kortnæsede frugtflagermus [65] (tabel 1). Spændende nok, efter TCRV-infektion af jamaicanske frugtflagermus, blev det vist, at selvom alle klasser af antistoffer var opreguleret, var transskriptionen af ​​aktiveringsinduceret cytidindeaminase (AID), et protein involveret i klasse-switch-rekombination og somatisk hypermutation, det ikke.

Ikke desto mindre indikerede de jamaicanske frugtflagermus-transkriptomdata en høj diversitet i de tunge kæde-variable (VH)-regioner af antistoffer [21,58]. Dette er i tråd med tidligere undersøgelser i små brune flagermus og sorte flyvende ræve, hvilket tyder på, at kombinatorisk diversitet tidligt i antistofproduktionen potentielt kunne kompensere for den mindre vigtige rolle af somatisk hypermutation og affinitetsmodning [58,63,68]. Interessant nok blev små brune flagermus ligeledes vist at have et mangfoldigt VH-repertoire og en mangel på somatisk hypermutation [68]. Den sorte flyvende ræv, på trods af at den huser et mangfoldigt VH-repertoire, blev vist at bruge somatisk hypermutation, dog i en lavere grad end kendt for mennesker [63,69]. Ud over variationer i antistofproduktionen ser konstellationen af ​​adaptive immunceller involveret i det antivirale respons ud til at adskille sig fra menneskers og på tværs af flagermusarter.

Selvom aktiveringsmarkører for T- og B-lymfocytter blev opreguleret efter infektion af jamaicanske frugtflagermus, var det samme ikke tilfældet for naturlige dræberceller (NK), hvilket indikerer, at de muligvis ikke er så vigtige som hos mennesker [21]. I overensstemmelse hermed afslørede sekventeringen af ​​det egyptiske frugtflagermus-genom, at mange af receptorkomplekserne involveret i NK-celleregulering og -hæmning, herunder de dræbercelle-immunoglobulinlignende receptorer (KIR'er) [70,71], ikke var til stede [49 ]. Desuden havde de konserverede, inklusive multiple killer lectin-lignende receptorer (KLR'er), der også blev identificeret i den sorte flyvende ræv [45], en tendens til at indeholde hæmmende motiver, hvilket kan være tegn på en reduceret rolle for NK-celler i disse arter også [46,49].

Tidligere undersøgelser i den sorte flyvende ræv ved hjælp af cellespecifikke antistoffer har vist, at sammensætningen af ​​lymfocytcellepopulationer kan variere meget mellem arter [72,73]. Hos mennesker udgør B-celler og T-celler henholdsvis 3-15 procent og 40-60 procent af perifere mononukleære blodceller (PBMC'er). Hos sorte flyvende ræve er procentdelen højere for begge celletyper (B-celler: 29-33 procent, T-celler; 62-64 procent) [72]. Opfølgningsundersøgelser i hulenektarflagermusen (Eonycteris spelaea) viste sammenlignelige B- og T-celleprocenter i milten, knoglemarven og blodet. Imidlertid manglede hulenektarflagermus fuldstændigt NK-celler i både milt og knoglemarv, selvom denne cellepopulation var fremtrædende i milt og knoglemarv hos den sorte flyvende ræv [73]. Yderligere eksperimenter er nødvendige for at bestemme, hvilke af disse celler der er involveret i det antivirale adaptive immunrespons af jamaicanske frugtflagermus, som hidtil har været begrænset af manglen på cellespecifikke antistoffer [17,21]. Især til studiet af H18N11, som replikerer i immunvæv, vil markører for disse forskellige celletyper være særligt nyttige.

Derfor, for fuldt ud at forstå deres reaktion på virusinfektion, skal fremtidige eksperimenter adressere de manglende oplysninger om jamaicansk frugtflagermusimmunitet. Først bør det afgøres, om det medfødte immunrespons hos disse flagermus dæmpes ved infektion. Dette omfatter karakterisering af baseline-IFN-niveauer samt komponenter af STING- og inflammasomaktiveringsvejene, både før og efter infektion.

Derudover skal der tages hensyn til organspecifikke og cellespecifikke forskelle i den antivirale respons. Fremtidige transkriptomundersøgelser bør derfor ikke kun fokusere på genekspression i inficerede organer, men også i individuelle inficerede celler. Omvendt bør de immunmodulerende funktioner af virale proteiner, såsom flagermus IAV IFN-antagonisten NS1 [74-77], overvejes ved fortolkning af den jamaicanske frugtflagermus' immunrespons på infektion.

Tilsammen indikerer observationerne for forskellige flagermusarter, at mange generaliseringer om flagermusimmuniteter usandsynligt at holde og foreslå et mere varieret immunrespons på virusinfektion. Dette er ikke overraskende, i betragtning af at der er mere end 1400 arter af flagermus i ordenen Chiroptera, der opstod for mindst 64 millioner år siden [78]. I betragtning af denne store immunologiske varians er det ved at blive klart, at forskellige flagermusarter og deres immunresponser udviklede sig sammen med det respektive virom, de huser. For nøjagtigt at studere flagermusens immunsystem bør en autentisk virus-værtsindstilling anvendes. Om jamaicanske frugtflagermus vil yderligere forskning ved hjælp af de passende modelvirus udfylde de resterende huller i den nuværende viden om densimmunitetog udforske virale mekanismer, især immunmodulerende funktioner, som kan tillade vira at trænge ind i værtsceller, replikere og overføres blandt denne flagermusart uden at forårsage væsentlig skade.

Forfatterbidrag:

QD og KC designede den konceptuelle disposition og skrev det originale udkast. MS og TS rettede og redigerede manuskriptet. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Dette projekt har modtaget støtte fra European Research Council (ERC) under Den Europæiske Unions Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram (tilskudsaftale nr. 882631)" til MS og US National Institute of Allergy and Infectious Diseases (AI134768, AI140442) og National Science Fond (2033260) til TS

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:

Ikke anvendelig.

Erklæring om informeret samtykke:

Ikke anvendelig.

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt. Finansierne havde ingen rolle i udformningen og skrivningen af ​​manuskriptet eller i beslutningen om at offentliggøre resultaterne.

Referencer

1. Morrison, P. Artibeus jamaicensis. Animal Diversity Web. 2011.

2. Ortega, J. Artibeus jamaicensis. Mamma. Arter 2001, 662, 1-9. [CrossRef]

3. Shen, Y.-Y.; Liang, L.; Zhu, Z.-H.; Zhou, W.-P.; Irwin, DM; Zhang, Y.-P. Adaptiv udvikling af energimetabolismegener og oprindelsen af ​​flyvning hos flagermus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 8666–8671. [CrossRef] [PubMed]

4. Jamaicansk frugtspisende flagermus. Bat Conservation International: Om flagermus. 2021.

5. Aguilar-Setién, Á.; Romero-Almaraz, ML; Sánchez-Hernández, C.; Figueroa, R.; Juárez-Palma, LP; García-Flores, MM; Vázquez-Salinas, C.; Salas-Rojas, M.; Hidalgo-Martínez, AC; Pierlé, SA; et al. Dengue-virus hos mexicanske flagermus. Epidemiol. Inficere. 2008, 136, 1678-1683. [CrossRef]

6. Machain-Williams, C.; López-Uribe, M.; Talavera-Aguilar, L.; Carrillo-Navarrete, J.; Vera-Escalante, L.; Puerto-Manzano, F.; Ulloa, A.; Farfán-Ale, JA; García-Rejón, JE; Blitvich, BJ; et al. Serologiske beviser for flavivirusinfektion hos flagermus på Yucatan-halvøen i Mexico. J. Wildl. Dis. 2013, 49, 684-689. [CrossRef] [PubMed]

7. Sotomayor-Bonilla, J.; Daszak, P.; Aguirre, AA; Gutiérrez-Espeleta, G.; Salas-Rojas, M.; Rico, O.; Rostal, MK; Aguilar-Setien, Á.; Faisal, JLA; Ojeda-Flores, R.; et al. Dengue-virus hos flagermus fra det sydøstlige Mexico. Er. J. Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 129-131. [CrossRef]

8. Torres-Castro, M.; Noh-Pech, H.; Hernández-Betancourt, S.; Peláez-Sánchez, R.; Lugo-Caballero, C.; Puerto, FI West Nile og Zika virus i flagermus fra et forstadsområde til Merida, Yucatan, Mexico. Zoonoses Public Health 2021, 68, 834–841. [CrossRef]

9. Moreira-Soto, A.; Taylor-Castillo, L.; Vargas-Vargas, N.; Rodríguez-Herrera, B.; Jimenez, C.; Corrales-Aguilar, E. Neotropiske flagermus fra Costa Rica har forskellige Coronaviruss. Zoonoser Public Health 2015, 62, 501–505. [CrossRef]

10. Sten, D.; Lyons, AC; Huang, Y.-JS; VanLandingham, DL; Higgs, S.; Blitvich, BJ; Adesiyun, AA; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Cheetham, S. Serologiske beviser for udbredt eksponering af Grenada-frugtflagermus for chikungunya-virus. Zoonoser Public Health 2018, 65, 505–511. [CrossRef]

11. Malmlov, A.; Seetahal, J.; Carrington, C.; Ramkisson, V.; Foster, J.; Miazgowicz, KL; Quackenbush, S.; Rovnak, J.; Negrete, O.; Munster, V.; et al. Serologiske beviser for arenavirus-cirkulation blandt frugtflagermus i Trinidad. PLoS ONE 2017, 12, e0185308. [CrossRef]

12. Price, JL Serologiske beviser for infektion af Tacaribe-virus og arbovirus hos trinidadiske flagermus. Er. J. Trop. Med. Hyg. 1978, 27, 162-167. [CrossRef]

13. Mc Lean, R.; Trevino, H.; Sather, G. Prævalens af udvalgte zoonotiske sygdomme hos hvirveldyr fra Haiti, 1972. J. Wildl. Dis. 1979, 15, 327-330. [CrossRef] [PubMed]
14. Pris, JL; Everard, COR Rabiesvirus og antistof i flagermus i Grenada og Trinidad. J. Wildl. Dis. 1977, 13, 131-134. [CrossRef] [PubMed]

15. Seetahal, JFR; Greenberg, L.; Satheshkumar, PS; Sanchez-Vazquez, MJ; LeGall, G.; Singh, S.; Ramkissoon, V.; Schountz, T.; Munster, V.; Oura, CAL; et al. Den serologiske forekomst af rabiesvirusneutraliserende antistoffer i flagermuspopulationen på den caribiske ø Trinidad. Virus 2020, 12, 178. [CrossRef] [PubMed]

16. Zieger, U.; Cheetham, S.; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Matthew-Belmar, V.; Goharriz, H.; Fooks, AR Naturlig eksponering af flagermus i Grenada for rabiesvirus. Inficere. Ecol. Epidemiol. 2017, 7, 1332935. [CrossRef]

17. Cogswell-Hawkinson, A.; Bowen, R.; James, S.; Gardiner, D.; Calisher, CH; Adams, R.; Schultz, T. Tacaribe Virus forårsager dødelig infektion af en tilsyneladende reservoirvært, den jamaicanske frugtflagermus. J. Virol. 2012, 86, 5791-5799. [CrossRef]

18. Larsen, PA; Marchán-Rivadeneira, MR; Baker, RJ Naturlig hybridisering genererer pattedyrslinje med artskarakteristika. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11447-11452. [CrossRef]

19. Downs, WG; Anderson, CR; Spence, L.; Aitken, THG; Greenhall, AH Tacaribe Virus, en ny agent isoleret fra Artibeus flagermus og myg i Trinidad, Vestindien. Er. J. Trop. Med. Hyg. 1963, 12, 640-646. [CrossRef]

20. Sayler, KA; Barbet, AF; Kammerherre, C.; Clapp, WL; Alleman, R.; Loeb, JC; Lednicky, JA Isolation of Tacaribe Virus, a Caribbean Arenavirus, fra værtssøgende Amblyomma americanum Ticks i Florida. PLoS ONE 2014, 9, e115769. [CrossRef]

21. Gerrard, DL; Hawkinson, A.; Sherman, T.; Modahl, C.; Hume, G.; Campbell, CL; Schountz, T.; Frietze, S. Transkriptomiske signaturer af Tacaribe-virus-inficerede jamaicanske frugtflagermus. mSphere 2017, 2, e00245-17. [CrossRef]

22. Nahata, KD; Bollen, N.; Gill, MS; Layan, M.; Bourhy, H.; Dellicour, S.; Baele, G. On the Use of Phylogeographic Inference to Infer the Dispersal History of Rabies Virus: A Review Study. Virus 2021, 13, 1628. [CrossRef]

WHO. Rabies. Verdenssundhedsorganisationens faktaark. 2021.

24. Katz, ISS; Guedes, F.; Fernandes, ER; Silva, SDR Immunologiske aspekter af rabies: En litteraturgennemgang. Arch. Virol. 2017, 162, 3251-3268. [CrossRef] [PubMed]

25. Reid, JE; Jackson, AC Eksperimentel rabiesvirusinfektion i Artibeus jamaicensis flagermus med CVS-24 varianter. J. Neurovirol. 2001, 7, 511-517. [PubMed]

26. Obregón-Morales, C.; Aguilar-Setién, Á.; Martinez, LP; Galvez-Romero, G.; Martínez-Martínez, FO; Aréchiga-Ceballos, N. Eksperimentel infektion af Artibeus intermedius med en vampyrflagermus-rabiesvirus. Comp. Immunol. Microbiol. Inficere. Dis. 2017, 52, 43-47. [CrossRef] [PubMed]

27. Ousman, SS; Kubes, P. Immunovervågning i centralnervesystemet. Nat. Neurosci. 2012, 15, 1096-1101. [CrossRef]

28. Lafon, M. Rabies-virusreceptorer. J. Neurovirol. 2005, 11, 82-87. [CrossRef]

29. Fuoco, NL; Fernandes, ER; Silva, SDR; Luiz, FG; Ribeiro, OG; Katz, ISS Street rabiesvirusstammer forbundet med insektædende flagermus er mindre patogene end stammer isoleret fra andre reservoirer. Antivir. Res. 2018, 160, 94-100. [CrossRef]

30. Tong, S.; Zhu, X.; Li, Y.; Shi, M.; Zhang, J.; Bourgeois, M.; Yang, H.; Chen, X.; Recuenco-Cabrera, S.; Gomez, J.; et al. New World Bats har forskellige influenza A-vira. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003657. [CrossRef]
31. Ciminski, K.; Ran, W.; Gorka, M.; Lee, J.; Malmlov, A.; Schinköthe, J.; Eckley, M.; Murrieta, RA; Aboellail, TA; Campbell, CL; et al. Flagermusinfluenzavirus overføres blandt flagermus, men er dårligt tilpasset til ikke-flagermusarter. Nat. Microbiol. 2019, 4, 2298-2309. [CrossRef]

32. Campos, ACA; Góes, LGB; Moreira-Soto, A.; De Carvalho, C.; Ambar, G.; Sander, A.-L.; Fischer, C.; Da Rosa, AR; De Oliveira, DC; Kataoka, APG; et al. Flagermusinfluenza A(HL18NL11)-virus i frugtflagermus, Brasilien. Emerg. Inficere. Dis. 2019, 25, 333-337. [CrossRef]

33. Karakus, U.; Thamamongood, T.; Ciminski, K.; Ran, W.; Günther, SC; Pohl, MO; Eletto, D.; Jeney, C.; Hoffmann, D.; Reiche, S.; et al. MHC klasse II-proteiner medierer indtrængen på tværs af arter af flagermus-influenzavirus. Natur 2019, 567, 109–112. [CrossRef]

34. Malmlov, A.; Bantle, C.; Aboellail, T.; Wagner, K.; Campbell, CL; Eckley, M.; Chotiwan, N.; Gullberg, RC; Perera, R.; Tjalkens, R.; et al. Eksperimentel Zika-virusinfektion af jamaicanske frugtflagermus (Artibeus jamaicensis) og mulig indtrængning af virussen i hjernen via aktiverede mikrogliaceller. PLOS Forsømt Trop. Dis. 2019, 13, e0007071. [CrossRef] [PubMed]

35. Cabrera-Romo, S.; del Angel, R.; Recio-Tótoro, B.; Moreno, AR; Lanz, H.; Sánchez-Cordero, V.; Ludert, JE; Alcala, A. Eksperimentel inokulering af Artibeus jamaicensis flagermus med denguevirus serotype 1 eller 4 viste ingen beviser for vedvarende replikation. Er. J. Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 1227-1234. [CrossRef] [PubMed]

36. Moreira-Soto, A.; Soto-Garita, C.; Corrales-Aguilar, E. Neotropiske primære flagermuscellelinjer viser begrænset dengue-virusreplikation. Comp. Immunol. Microbiol. Inficere. Dis. 2017, 50, 101-105. [CrossRef] [PubMed]

37. Munster, VJ; Adney, DR; Van Doremalen, N.; Brown, VR; Miazgowicz, KL; Milne-Price, S.; Bushmaker, T.; Rosenke, R.; Scott, D.; Hawkinson, A.; et al. Replikering og udskillelse af MERS-CoV i jamaicanske frugtflagermus (Artibeus jamaicensis). Sci. Rep. 2016, 6, 21878. [CrossRef]

38. Cheung, CY; Poon LL, M.; Lau, AS; Luk, W.; Lau, YL; Shortridge, KF; Gordon, S.; Guan, Y.; Peiris, JSM Induktion af proinflammatoriske cytokiner i humane makrofager af influenza A (H5N1) vira: En mekanisme for den usædvanlige sværhedsgrad af menneskelig sygdom? Lancet 2002, 360, 1831-1837. [CrossRef]

39. Caballero, IS; Honko, AN; Gire, SK; Winnicki, SM; Melé, M.; Gerhardinger, C.; Lin, AE; Rinn, JL; Sabeti, PC; Hensley, LE; et al. In vivo Ebola-virusinfektion fører til en stærk medfødt respons i cirkulerende immunceller. BMC Genom. 2016, 17, 707. [CrossRef]

40. Colavita, F.; Biava, M.; Castilletti, C.; Lanini, S.; Miccio, R.; Portella, G.; Vairo, F.; Ippolito, G.; Capobianchi, MR; Di Caro, A.; et al. Inflammatorisk og humoral immunrespons under ebolavirusinfektion i overlevende og dødelige tilfælde forekom i Sierra Leone under udbruddet 2014-2016 i Vestafrika. Virus 2019, 11, 373. [CrossRef]

41. Alosaimi, B.; Hamed, MIG; Naeem, A.; Alsharef, AA; AlQahtani, SY; AlDosari, KM; Alamri, AA; Al-Eisa, K.; Khojah, T.; Assiri, AM; et al. MERS-CoV-infektion er forbundet med nedregulering af gener, der koder for Th1 og Th2 cytokiner/kemokiner og forhøjet inflammatorisk medfødt immunrespons i de nedre luftveje. Cytokine 2020, 126, 154895. [CrossRef]

42. McKechnie, JL; Blish, CA Det medfødte immunsystem: Kæmper på frontlinjen eller blæser flammerne fra COVID-19? Cell Host Microbe 2020, 27, 863–869. [CrossRef]

43. Qin, C.; Zhou, L.; Hu, Z.; Zhang, S.; Yang, S.; Tao, Y.; Xie, C.; Ma, K.; Shang, K.; Wang, W.; et al. Dysregulering af immunrespons hos patienter med Coronavirus 2019 (COVID-19) i Wuhan, Kina. Clin. Inficere. Dis. 2020, 71, 762-768. [CrossRef]

44. Shaw, T.; Srivastava, A.; Chou, W.-C.; Liu, L.; Hawkinson, A.; Glenn, T.; Adams, R.; Schultz, T. Transkriptomsekvensering og annotering for den jamaicanske frugtflagermus (Artibeus jamaicensis). PLoS ONE 2012, 7, e48472. [CrossRef] [PubMed]

45. Papenfuss, AT; Baker, ML; Feng, Z.-P.; Tachedjian, M.; Crameri, G.; Cowled, C.; Ng, J.; Janardhana, V.; Field, HE; Wang, L.-F. Immungenrepertoiret af et vigtigt viralt reservoir, den australske sorte flyvende ræv. BMC Genom. 2012, 13, 261. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lee, AK; Kulcsar, KA; Elliott, O.; Khiabanian, H.; Nagle, ER; Jones, ME; Amman, BR; Sanchez-Lockhart, M.; Towner, JS; Palacios, G.; et al. De novo transkriptom rekonstruktion og annotering af den egyptiske roulette bat. BMC Genom. 2015, 16, 1-11. [CrossRef] [PubMed]

47. Kelley, J.; de Bono, B.; Trowsdale, J. IRIS: En databaseundersøgelse kendte menneskets immunsystemgener. Genomics 2005, 85, 503-511. [CrossRef]

48. Zhou, P.; Tachedjian, M.; Wynne, JW; Boyd, V.; Cui, J.; Smith, I.; Cowled, C.; Ng, JHJ; Mok, L.; Michalski, WP; et al. Sammentrækning af type I IFN-locus og usædvanligt konstitutivt udtryk for IFN- i flagermus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, 2696-2701. [CrossRef]

49. Pavlovich, SS; Lovett, SP; Koroleva, G.; Guito, JC; Arnold, C.; Nagle, ER; Kulcsar, K.; Lee, A.; Thibaud-Nissen, F.; Hume, A.; et al. Det egyptiske Rousette-genom afslører uventede træk ved Bat AntiviralImmunitet. Celle 2018, 173, 1098-1110.e18. [CrossRef]

50. Kepler, TB; prøve, C.; Hudak, K.; Roach, J.; Haines, A.; Walsh, A.; Ramsburg, EA Chiropteran type I og II interferon gener udledt fra genomsekventeringsspor af en statistisk genfamiliesamler. BMC Genom. 2010, 11, 444. [CrossRef]

51. Platanias, LC Mekanismer for type-I- og type-II-interferon-medieret signalering. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 375-386. [CrossRef]

52. Zhou, P.; Cowled, C.; Marsh, GA; Shi, Z.; Wang, L.-F.; Baker, ML Type III IFN-receptorekspression og funktionel karakterisering i Pteropid Bat, Pteropus alecto. PLoS ONE 2011, 6, e25385. [CrossRef]

53. Zhou, P.; Cowled, C.; Todd, S.; Crameri, G.; Dyd, ER; Marsh, GA; Klein, R.; Shi, Z.; Wang, L.-F.; Baker, ML Type III IFN'er i Pteropid flagermus: Differentielle udtryksmønstre giver bevis for distinkte roller i antiviralImmunitet. J. Immunol. 2011, 186, 3138-3147. [CrossRef]

54. Ouyang, W.; O'Garra, A. IL-10 familiecytokiner IL-10 og IL-22: Fra grundlæggende videnskab til klinisk oversættelse.Immunitet2019, 50, 871-891. [CrossRef] [PubMed]

55. Zanoni, I.; Granucci, F.; Broggi, A. Interferon (IFN)-λ tager roret: Immunmodulerende roller af type III IFN'er. Foran. Immunol. 2017, 8, 1661. [CrossRef] [PubMed]

56. de Weerd, NA; Nguyen, T. Interferonerne og deres receptorer – fordeling og regulering. Immunol. Cell Biol. 2012, 90, 483-491. [CrossRef] [PubMed]

57. Irving, AT; Ahn, M.; Goh, G.; Anderson, DE; Wang, L.-F. Lektioner fra flagermusens værtsforsvar, et unikt viralt reservoir. Nature 2021, 589, 363-370. [CrossRef]

58. Schountz, T.; Baker, M.; Butler, J.; Munster, V. Immunologisk kontrol af virale infektioner hos flagermus og fremkomsten af ​​vira, der er meget patogene for mennesker. Foran. Immunol. 2017, 8, 1098. [CrossRef]

59. Nandakumar, R.; Windross, SJ; Paludan, SR Intercellulær kommunikation i det medfødte immunsystem gennem cGAS-STING-vejen. Metoder Enzym. 2019, 625, 1-11.

60. Xie, J.; Li, Y.; Shen, X.; Goh, G.; Zhu, Y.; Cui, J.; Wang, L.-F.; Shi, Z.-L.; Zhou, P. Dæmpet STING-afhængig interferonaktivering hos flagermus. Cell Host Microbe 2018, 23, 297–301.e4. [CrossRef]

61. Ahn, M.; Anderson, DE; Zhang, Q.; Tan, CW; Lim, BL; Luko, K.; Wen, M.; Ni Chia, W.; Mani, S.; Wang, LC; et al. Dæmpet NLRP3-medierede inflammation hos flagermus og implikationer for en speciel viral reservoirvært. Nat. Microbiol. 2019, 4, 789-799. [CrossRef]

62. Goh, G.; Ahn, M.; Zhu, F.; Lee, LB; Luo, D.; Irving, AT; Wang, L.-F. Komplementær regulering af caspase-1 og IL-1 afslører yderligere mekanismer for dæmpet inflammation hos flagermus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 28939–28949. [CrossRef]

63. Baker, ML; Tachedjian, M.; Wang, L.-F. Immunoglobulin tung kæde diversitet i Pteropid flagermus: Bevis for et mangfoldigt og meget specifikt antigen-bindende repertoire. Immunogenetics 2010, 62, 173-184. [CrossRef]

64. Wynne, J.; Di Rubbo, A.; Siell, BJ; Beddome, G.; Cowled, C.; Peck, GR; Huang, J.; Grimley, SL; Baker, M.; Michalski, WP Oprensning og karakterisering af immunoglobuliner fra den australske sorte flyvende ræv (Pteropus alecto) ved hjælp af anti-Fab affinitetskromatografi afslører den lave overflod af IgA. PLoS ONE 2013, 8, e52930. [CrossRef] [PubMed]

65. Butler, JE; Wertz, N.; Zhao, Y.; Zhang, S.; Bao, Y.; Bratsch, S.; Kunz, TH; Whitaker, JO; Schountz, T. De to underordner af chiropteraner har det kanoniske tung-kæde immunoglobulin (Ig) genrepertoire af eutheriske pattedyr. Dev. Comp. Immunol. 2011, 35, 273-284. [CrossRef] [PubMed]

66. Godnat, AL-diagnose og palliativ behandling af atopisk dermatitis hos en malaysisk flyvende ræv (Pteropus-vampyrer). J. Zoo Wildl. Med. 2015, 46, 386-392. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, G.; Cowled, C.; Shi, Z.; Huang, Z.; Biskop-Lilly, KA; Fang, X.; Wynne, JW; Xiong, Z.; Baker, ML; Zhao, W.; et al. Sammenlignende analyse af flagermusgenomer giver indsigt i udviklingen af ​​flyvning ogImmunitet. Science 2013, 339, 456-460. [CrossRef]

68. Bratsch, S.; Wertz, N.; Chaloner, K.; Kunz, TH; Butler, JE Den lille brune flagermus, M. lucifugus, udviser et meget forskelligartet VH-, DH- og JH-repertoire, men kun få tegn på somatisk hypermutation. Dev. Comp. Immunol. 2011, 35, 421-430. [CrossRef]

69. Diaz, M.; Casali, P. Somatisk immunoglobulinhypermutation. Curr. Opin. Immunol. 2002, 14, 235-240. [CrossRef]

70. Middleton, D.; Curran, M.; Maxwell, L. Naturlige dræberceller og deres receptorer. Transpl. Immunol. 2002, 10, 147-164. [CrossRef]

71. Moretta, L.; Moretta, A. Dræber immunoglobulin-lignende receptorer. Curr. Opin. Immunol. 2004, 16, 626-633. [CrossRef]

72. Gómez, JMM; Periasamy, P.; Dutertre, C.-A.; Irving, A.; Ng, JHJ; Crameri, G.; Baker, M.; Ginhoux, F.; Wang, L.-F.; Alonso, S. Fænotypisk og funktionel karakterisering af de vigtigste lymfocytpopulationer i den frugtspisende flagermus Pteropus alecto. Sci. Rep. 2016, 6, 37796. [CrossRef]

73. Periasamy, P.; Hutchinson, PE; Chen, J.; Bonne, I.; Hameed, SSS; Selvam, P.; Hej, YY; Fink, K.; Irving, AT; Dutertre, C.-A.; et al. Undersøgelser af B-celler i den frugtædende sorte flyvende ræv (Pteropus alecto). Foran. Immunol. 2019, 10, 489. [CrossRef]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pavlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; CorralesAguilar, E.; Schwemmle, M.; et al. Specifikke mutationer i PB2-proteinet fra influenza A-virus kompenserer for manglen på effektiv interferon-antagonisme af NS1-proteinet fra flagermusinfluenza A-lignende vira. J. Virol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pavlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; CorralesAguilar, E.; Schwemmle, M.; et al. Specifikke mutationer i PB2-proteinet fra influenza A-virus kompenserer for manglen på effektiv interferon-antagonisme af NS1-proteinet fra flagermusinfluenza A-lignende vira. J. Virol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

76. Turkington, HL; Juozapaitis, M.; Tsolakos, N.; Corrales-Aguilar, E.; Schwemmle, M.; Hale, BG Uventet funktionel divergens af flagermusinfluenzavirus NS1-proteiner. J. Virol. 2018, 92, e02097-17. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, B.; Ma, J.; Liu, Q.; Bawa, B.; Wang, W.; Shabman, R.; Duff, M.; Lee, J.; Lang, Y.; Cao, N.; et al. Karakterisering af ukultiverbar flagermusinfluenzavirus ved hjælp af en replikativ syntetisk virus. PLOS Pathog. 2014, 10, e1004420. [CrossRef] [PubMed]

78. Teeling, EC; Springer, MS; Madsen, O.; Bates, P.; O'Brien, SJ; Murphy, WJ En molekylær fylogeni for flagermus belyser biogeografi og fossiloptegnelsen. Science 2005, 307, 580-584. [CrossRef]