Forbedring af terapeutisk vaccination mod hepatitis B – indsigt fra prækliniske modeller for immunterapi mod vedvarende hepatitis B-virusinfektion Del 1

Abstrakt:

Kronisk hepatitis B påvirker mere end 250 millioner individer verden over, hvilket sætter dem i fare for at udvikle levercirrhose og leverkræft. Mens antivirale immunresponser er afgørende for at eliminere hepatitis B virus (HBV) infektioner, er utilstrækkelig antiviral immunitet karakteriseret ved manglende eliminering af HBV-inficerede hepatocytter forbundet med kronisk hepatitis B. Profylaktisk vaccination mod hepatitis B har med succes etableret beskyttende immunitet mod infektion med hepatitis B. virus og har været medvirkende til at kontrollere hepatitis B.

1. Immunsuppression: Hepatitis B-virus vil invadere værtscellerne og gemme sig inde i cellerne, hvilket udløser et alvorligt immunrespons i kroppen, hvilket fører til autoimmune reaktioner i levervæv, beskadigelse af immuncellefunktioner og cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) Inaktiveringen eller funktionsnedsættelse af kroppen gør kroppens immunfunktion i en tilstand af undertrykkelse, ude af stand til at modstå infektion.

2. Viruskarakteristika: Hepatitis B-virus er variabel og undvigende, ændrer konstant dets antigene epitoper, kan undgå angreb af kroppens immunsystem, fortsætter i værtskroppen og påvirke sundheden for værtskroppens immunsystem.

3. Underernæring: Patienter med kronisk hepatitis B mangler ofte næringsstoffer i deres kroppe på grund af appetitløshed, malabsorption osv., hvilket resulterer i nedsat immunitet og øget risiko for infektion.

4. Andre faktorer: Leveren er et af de vigtigste immunorganer i menneskekroppen. Progressionen af ​​kronisk hepatitis B-sygdom i sig selv vil også påvirke leveren, hvilket igen påvirker kroppens immunsystem.

Derfor er nedsat immunitetsniveau et vigtigt problem, som patienter med kronisk hepatitis B står over for. Det anbefales, at patienter er opmærksomme på livets lov, overholder moderat motion og motion, opretholder gode spisevaner, undgår alkohol- og tobaksstimulering og antiviral medicin. behandling. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydeligt. Cistanche indeholder en række biologisk aktive komponenter, såsom polysaccharider, to svampe og Huangli, som kan stimulere forskellige immunsystemer. cellelignende celler, hvilket øger deres immunaktivitet.

Klik cistanche tubulosa fordele

Profylaktiske vaccinationsordninger har imidlertid ikke haft succes med at opbygge beskyttende immunitet for at eliminere HBV-infektioner hos patienter med kronisk hepatitis B. Her diskuterer vi den nuværende viden om udviklingen og effektiviteten af ​​terapeutiske vaccinationsstrategier mod kronisk hepatitis B med særlig vægt på det patogenetiske. forståelse af dysfunktionel antiviral immunitet.

Vi udforsker udviklingen af ​​yderligere immunstimuleringsforanstaltninger i væv, især aktivering af immunogene myeloidcellepopulationer og deres anvendelse i kombination med terapeutiske vaccinationsstrategier for at forbedre effektiviteten af ​​terapeutisk vaccination mod kronisk hepatitis B.

Nøgleord:

hepatitis B-virus (HBV); vaccination; terapeutisk vaccination.

1. Udfordringen ved kronisk viral hepatitis

Hepatitis B-virus (HBV)-infektion påvirker næsten en tredjedel af verdens befolkning, og i de fleste tilfælde fjernes den af ​​værtens antivirale immunitet [1,2]. Imidlertid lider mere end 250 millioner individer af kronisk hepatitis B [1], som sætter dem i fare for at udvikle levercirrhose og leverkræft. Dysfunktionel antiviral immunitet anses for at være årsagen til vedvarende viral infektion med virusspecifikke effektorimmunceller, der mangler kapacitet til at eliminere HBV-inficerede hepatocytter, som er karakteriseret ved manglende serokonvertering til anti-HB'er og etablering af bred og stærk HBV -specifik T-cellerespons [2,3].

Ikke desto mindre er leverskader under akut og kronisk hepatitis B forårsaget af værtens immunrespons mod HBV [2,4]. Dette tyder på, at der eksisterer en delikat balance mellem mekanismer, der fremmer vedvarende infektion af hepatocytter med HBV og værtens HBV-specifikke immunrespons.

Langs denne linje observeres spontan clearance af vedvarende HBV-infektion hos nogle patienter med kronisk hepatitis B [5], hvilket understøtter forestillingen om, at vedvarende HBV-infektion og kronisk hepatitis B kan målrettes terapeutisk ved at styrke HBV-specifik immunitet.

I øjeblikket anvendes imidlertid effektive direkte antivirale terapier, der anvender nukleosidhæmmere, til behandling af patienter med kronisk hepatitis B, som hæmmer HBV-replikation, men ikke inducerer beskyttende HBV-specifik immunitet. Hovedårsagen til, at direkte antivirale terapier ikke kan helbrede kronisk hepatitis B, er etableringen af ​​en persistent form i HBV-inficerede hepatocytter, det såkaldte kovalent lukkede cirkulære DNA (cccDNA), der fungerer som en ekstrakromosomal skabelon for virus. replikation [6,7]. På trods af vellykket kontrol af HBV-replikation med direkte antivirale lægemidler, ledsages behandlingsafbrydelse af reaktivering af cccDNA og initiering af viral replikation, hvilket igen fører til kronisk viral hepatitis.

I modsætning hertil behandles kronisk hepatitis C med succes med direktevirkende antivirale midler [8], men denne følsomhed over for antiviral terapi er baseret på det strenge krav om, at hepatitis C-viruset, som et RNA-virus, kontinuerligt replikerer [9]. Dette er ikke tilfældet for HBV, som kan fortsætte via sit cccDNA uden at replikere.
HBV cccDNA er imidlertid følsomt over for den antivirale aktivitet af cytokiner, såsom interferoner og lymfotoksin [10], men disse mediatorer formår ikke at eliminere alt HBV cccDNA fra inficerede hepatocytter af årsager, der mangler at blive opdaget [6,11,12] . Aktuelle direkte antivirale behandlingsmuligheder blev for nylig behandlet i ekspertanmeldelser [13-15].

Den eneste måde at opnå kontrol med vedvarende HBV-infektion og helbrede patienter fra kronisk hepatitis B er at eliminere HBV-inficerede hepatocytter eller i det mindste udrydde HBV cccDNA-puljen fra leveren. Der eksisterer således et presserende medicinsk behov for at udvikle nye immunterapier for at styrke HBV-specifikke effektorresponser for at helbrede patienter med kronisk hepatitis B fra virussen.

Vellykket terapeutisk vaccination mod HBV ville også give en kur mod infektion med den mere patogene hepatitis delta-virus, som kræver HBV-saminfektion for at replikere, og mod hvilken der kun findes få terapeutiske muligheder [16]. Ydermere kunne terapeutiske vaccinationer forhindre forekomsten af ​​de oprigtige følgesygdomme af kontinuerlig immunmedieret leverskade under kronisk viral hepatitis, der kan resultere i levercirrhose og leverkræft.

2. Immunopatogenese af HBV-infektion og kronisk viral hepatitis

At forstå immunopatogenesen af ​​kronisk hepatitis B er nøglen til den rationelle udvikling af nye immunbaserede terapier. HBV er en strengt hepatotropisk virus, der selektivt retter sig mod hepatocytter og selektivt replikerer i hepatocytter (2). Denne strenge patotropisme af HBV er højst sandsynligt en af ​​grundene til, at opbygning af beskyttende immunitet udgør særlige udfordringer for værtens immunrespons.

Succesfuld immunitet mod HBV-infektion er karakteriseret ved induktion af en stærk CD4- og CD8-T-celle-re. respons, specifik for mange forskellige virale epitoper, og tilstedeværelsen af ​​effektor CD8 T-celler, såvel som induktion af B-celleimmunitet mod HBV, der er karakteriseret ved neutraliserende antistoffer mod HBV overfladeantigener (17-19). udvikling af en vedvarende HBV-infektion er forbundet med et dysfunktionelt immunrespons mod HBV (2, 20). Flere faktorer er blevet forbundet med induktionen af ​​vedvarende HBV-infektion (se figur 1).

For det første formår HBV-infektion ikke at fremkalde stærk medfødt immunitet og inflammation, hvilket er nødvendigt for modningen af ​​antigenpræsenterende celler for at inducere beskyttende immunitet og for virusspecifikke immuneffektorcellepopulationer til selektivt at lokalisere sig til infektionsstedet.

Manglende mønstergenkendelse og manglende induktion af celle-iboende immunitet af HBV er blevet anerkendt som en væsentlig hindring for at øge anti-viral immunitet [21-24], da inflammation er nødvendig for funktionel modning af antigen-præsenterende celler for at opbygge beskyttende immunitet [25] . Aktivering af mønstergenkendelsesveje og induktion af et inflammatorisk miljø vil derfor sandsynligvis spille en vigtig rolle i genereringen af ​​stærk antiviral immunitet i leveren.

For det andet kræver begrænsningen af ​​HBV-replikation og genekspression til hepatocytter celler, der anvender endocytose til antigenoptagelse og præsenterer HBV-antigener på MHC-molekyler til virusspecifikke T-celler. Mens antigenoptagelse via receptormedieret endocytose er veletableret til induktion af MHC-II begrænset CD4 T-celle-immunitet, kræver præsentation af endocytoserede antigener på MHC-I-molekyler til CD8 T-celler særlig kompetence hos den antigen-præsenterende celle til en proces kaldet krydspræsentation [26].

Således kan kun visse professionelle antigen-præsenterende celler, såsom funktionelt modnede monocytter, udføre denne krydspræsentation af antigener frigivet fra virus-inficerede hepatocytter [27]. Ydermere kræves en kompleks interaktion mellem forskellige immuncellepopulationer i forskellige mikro-anatomiske nicher i lymfoidt væv for at generere antigenspecifikke CD8 T-celler gennem krydspræsenterende dendritiske celler [28]. Samlet set menes dette at forårsage en manglende korrekt priming af HBV-specifik immunitet, hvilket derefter resulterer i et dysfunktionelt HBV-specifikt immunrespons.

For det tredje er leverens mikromiljø kendt for dets tolerogene funktion og bidrager til nedjusteringen af ​​effektor-T-celle-responser i leveren [29]. Lever-residente tolerogene antigen-præsenterende celler, såsom leverdendritiske celler og lever sinusoidale endotelceller (LSEC'er), gør CD4 og CD8 T-celler dysfunktionelle, hvorved anti-viral T-celle immunitet lokalt i leveren svækker [30-33].

Antigenpræsentation af hepatocytter selv fører til klonal eliminering af antigenspecifikke T-celler og kan derved bidrage til nedslidning af T-celleresponser [34,35]. Hepatiske stellatceller engagerer sig i vetofunktion, der forhindrer lokal aktivering af specifikke T-celler gennem professionelle antigen-præsenterende celler i leveren, og levermakrofager kan yderligere bidrage til udviklingen af ​​T-celledysfunktion [36,37].

For det fjerde er regulatoriske immuncellepopulationer i leveren, såsom regulatoriske T-celler, men også myeloidcelle-afledte suppressorceller (MDSC'er) til stede i leverens mikromiljø og bidrager til lokal hæmning af T-celleimmunitet [38-41]. For det femte er levermikromiljøet særligt rigt på regulatoriske mediatorer, såsom IL-10 eller TGF-, afledt af lokale immuncellepopulationer i leveren, såsom Kupffer-celler, dendritiske celler eller hepatiske stellatceller, og kan bidrage til lokal skævvridning af virusspecifikke immuneffektorfunktioner [42-44].

For det femte ser kontinuerlig eksponering for antigener ud til at være en nøglefaktor for T-celledysfunktion. For eksperimentelle virale infektioner, såsom lymfocytisk choriomeningitis-virusinfektion, er mekanismerne, der medierer denne dysfunktion af virusspecifikke T-celler, blevet beskrevet som en udmattelsestilstand, der bestemmes af den udmattelsesfremmende transkriptionsfaktor TOX [45-48].

Ved kronisk hepatitis B er virusspecifikke T-celler også dysfunktionelle, men mekanismerne, der bestemmer deres dysfunktion, mangler at blive opdaget. For nylig blev det fundet, at HBV-specifikke T-celler i kronisk hepatitis lider af metaboliske forstyrrelser, der kan påvirke deres effektorfunktioner [49,50]. Således kan celle-iboende regulering af effektorfunktionen af ​​virusspecifikke T-celler også bidrage til manglen på immunkontrol af HBV-infektion.

Et stort antal immunhæmmende mekanismer virker således lokalt i leveren for at kontrollere immuneffektorcellefunktioner og vil skulle tages i betragtning ved udvikling af nye immunterapier, der har til formål at øge immuneffektorfunktionerne i leveren. Desuden synes målcelledrab i leveren også at være underlagt regulering af målcellerne selv.

Ekspression af antigener ved lave niveauer på MHC-I-molekyler af hepatocytter og mangel på MHC-II på hepatocytter, medmindre der er signifikant inflammation, beskytter dem mod effektorcelledrab [51], og kan således etablere et yderligere niveau af T-celledysfunktion i lever. Endelig er kontinuerlig eksponering for antigener udtrykt i leveren i længere perioder forbundet med udviklingen af ​​immuntolerance, som inkluderer generering af regulatoriske immuncellepopulationer [52]. Tilsammen hæmmer adskillige mekanismer dannelsen og udførelsen af ​​virusspecifikke effektor-T-celler.

Ud over ændringer i T-celleimmunitet er der også bidrag fra HBV selv til vedvarende infektion. Som allerede nævnt er etableringen af ​​den ekstrakromosomale persistensform, det kovalent, lukkede cirkulære HBV-DNA forbundet med viral persistens. HBV cccDNA er ekstraordinært stabilt og kan tjene som skabelon for viral genekspression og initiere et virusrebound selv lang tid efter, at den aktive HBV-replikation er ophørt [6].

Det er fortsat et åbent spørgsmål, om en nedlukning af HBV-genekspression ved cytokineksponering kan hjælpe inficerede hepatocytter til at undslippe drab af virusspecifikke effektor-T-celler [53]. Præsentation af antigener på MHC I-molekyler er typisk relateret til igangværende genekspression og behandling af defekte ribosomale produkter til præsentation på MCH-I-molekyler [54,55], så konsekvenserne af at stoppe HBV-genekspressionen for efterfølgende genkendelse af virusspecifik effektor T celler forbliver uklare.

Endvidere udvikles HBsAg-escape-mutationer under immuntryk, som kan bidrage til svigt af immunkontrol mod HBV-infektion selv efter vaccination [56]. Da udtømning af B-celler ved anti-CD20-terapi fører til reaktivering af HBV-infektion [57], ser kontinuerlig viruskontrol af virusspecifikke B-celler ud til at være en vigtig del af immunkontrollen af ​​HBV-infektion. Nylige undersøgelser identificerede imidlertid bredt neutraliserende antistoffer, der kan overvinde disse undslippende mutanter og give beskyttelse [58].

På den anden side er der et stort antal virale antigener udtrykt i hepatocytter efter aktiv viral replikation. Nylige undersøgelser viser, at ekspression af disse virale antigener i leveren frem for sekretion af virale antigener og præsentation på ikke-hepatiske antigen-præsenterende celler inducerer antigen-specifik immuntolerance [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com