Implikationer af metabolisk dysfunktion associeret fedtleversygdom i COVID-19

Abstrakt

Metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD) karakteriserer de medvirkende ætiologier (i.e., type 2-diabetes mellitus, metabolisk syndrom, overvægt) hos personer med fedtleversygdom, der rammer 1/3 af verdens befolkning. I 2020 var krisen med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) uden fortilfælde, og mennesker med forskellige komorbiditeter blev mere modtagelige for infektionen forårsaget af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2. MAFLD-patienter er ofte overvægtige med tilføjet metabolisk trussel som diabetes, hypertension og dyslipidæmi, hvilket fører til større fare for COVID-19. MAFLD-patienter er 4 til 6-fold mere tilbøjelige til infektioner. COVID-19 inducerer leverskade med forhøjede niveauer af aspartataminotransferase og alaninaminotransferase og ubetydeligt forhøjet bilirubin. Derfor forværrer MAFLD hos COVID-19-patienter tilstanden betydeligt. Evidensen, der fremhæver interaktionen mellem MAFLD og ændret leverfunktion i COVID-19, antydede, at COVID-19-patienter med allerede eksisterende MAFLD har større risiko for sygelighed eller intensivafdelingsindlæggelse. Direkte leverskade, øgede niveauer af inflammatoriske cytokiner, nedsat levermitokondriel aktivitet og kompromitteret immunitet betragtes som nogle underliggende mekanismer. Hovedfokus for denne gennemgang er at diskutere implikationerne af metabolisk dysfunktion forbundet med fedtleversygdom hos COVID-19-patienter. Gennemgangen analyserer systematisk effekten af ​​at ramme to verdensomspændende pandemier (MAFLD og COVID-19) sammen i den nuværende æra.

Fordele ved cistanche tubulosa-vedligeholdelse af leveren

Nøgleord:Metabolisk associeret fedtleversygdom; COVID-19; Metabolisk dysfunktion; Leverskade; Cytokin storm

INTRODUKTION

Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) er forårsaget af en ny beta-coronavirus, nemlig alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID-19 opstod i Wuhan, Hubei-provinsen i Kina i 2019 og blev erklæret en pandemi af Verdenssundhedsorganisationen den 12. marts 2020[1]. Det er en akut atypisk luftvejssygdom, der er rettet mod lungerne, og symptomerne varierer fra milde til svære. Almindelige symptomer på COVID-19 omfatter hoste, feber, tilstoppet næse, åndenød og åndedrætsbesvær, og alvorlig COVID-19 kan føre til lungebetændelse, nyresvigt, akut alvorligt respiratorisk syndrom, septisk shock, multipel organsvigt og død[2,3]. Gastrointestinale symptomer omfatter mavesmerter, opkastning og diarré [4]. Risikofaktorerne forbundet med COVID-19 er ældre alder og følgesygdomme (diabetes, hypertension, fedme og koronararteriesygdom), der fører til multiorgansvigt og død[5]. Derudover aktiverer SARS-CoV-2 et antiviralt immunrespons og frigiver proinflammatoriske cytokiner, der forårsager en ukontrolleret inflammatorisk respons, der fører til immunabnormiteter, som kan føre til septisk shock, multipel organsvigt og infektion med mikrober[6]. Metabolisk dysfunktion forbundet med fedtleversygdom (MAFLD) (tidligere kaldet ikke-alkoholisk fedtleversygdom) udgør en økonomisk og sundhedsmæssig byrde for samfundet og påvirker en fjerdedel af verdens befolkning[7]. Der er en dramatisk stigning i forekomsten af ​​fedme og metabolisk syndrom i vestlige og asiatiske lande på grund af ændringer i kost og livsstil, der har øget forekomsten af ​​MAFLD markant. Baseret på histopatologiske træk kan det klassificeres i simpel steatose og ikke-alkoholisk steatohepatitis, der kan udvikle sig til leverkræft og skrumpelever. Fedme, stigende alder og diabetes er de vigtigste risikofaktorer forbundet med cirrose hos MAFLD-patienter[8]. MAFLD er en hepatisk manifestation af forskellige metaboliske dysfunktioner, herunder fedme, dyslipidæmi, type 2 diabetes mellitus, insulinresistens, oxidativt stress, adipokiner og apoptose[9].

Fordele ved cistanche tubulosa

MAFLD OG COVID-19

MAFLD er forbundet med fedtophobning og betændelse i hepatocytter, hvilket kompromitterer leverfunktionen og gør folk mere modtagelige for SARS-CoV-2-infektion. COVID-19 inducerer leverapoptose og observeres med hepatisk steatose og skadelige hepatocytter på grund af øgede niveauer af inflammatoriske mediatorer, såsom IL-1, IL-6 og IL-10. MAFLD-patienter har en 4 til 6-fold højere risiko for alvorlig COVID-19-infektion[10], da det forværrer den virusrelaterede cytokinstorm[11] og bærer på en kombination af komorbiditeter, som også er en potentiel risikofaktor for COVID-19. Overvægtige og fremskreden fibrose MAFLD-patienter er mere tilbøjelige til at få svær COVID-19. Sværhedsgraden af ​​COVID-19 hos MAFLD-patienter er ikke forbundet med fremskredne leversygdomme, og dødeligheden i MAFLD-gruppen er forbundet med øget og udtalt inflammatorisk respons hos værten[12]. MAFLD-patienter med COVID-19 har tendens til at have mere alvorlige symptomer og kræver mere intensiv hospitalsbehandling og langtidsovervågning end ikke-MAFLD-patienter[13]. Sygelig fedme, ældre alder, multimorbiditetsscore, forhøjede FIB-4-scores og hypoxi er uafhængige forudsigere for dødelighed hos indlagte MAFLD-patienter[14]. MAFLD er forbundet med en højere risiko for hospitalsindlæggelse hos COVID-19-patienter, og behandling med metabolisk syndrom med metformin, GLP-1RA og fedmekirurgi kan mindske risikoen [15].

En foreløbig analyse blev udført af JiET AL[16] om implikationerne af MAFLD i 202 COVID-19 patienter. Vedvarende unormal leverfunktion blev observeret hos 33 % af patienterne fra indlæggelse til opfølgning. MAFLD er en uafhængig risikofaktor for udviklingen af ​​COVID-19, der forårsager leverskader og mere langvarig viral udskillelse. Hyppigheden af ​​leverabnormiteter var 50 % på indlæggelsestidspunktet og steg til 75 % under hospitalsopholdet. Den samme observation blev støttet af HuangET AL[17] on 280 patients with COVID-19; 35.7% of patients reported abnormal liver function during admission. The alanine aminotransferase (ALT) level was higher in MAFLD patients compared to non-AFLD ones on admission and during hospitalization. Older age (>50 år) og samtidig MAFLD er risikofaktorer for leverskader hos patienter, der lider af COVID-19. En meta-analyse af 14 undersøgelser, inklusive 1851 MAFLD-patienter, konkluderede, at der er en øget risiko for alvorlig COVID-19 og intensiv indlæggelse sammenlignet med ikke-MAFLD-gruppen uden forskel i dødelighed mellem MAFLD- og ikke-MAFLD-patienter [18,19]. Et multicenter kohortestudie på 65 MAFLD- og 65 ikke-MAFLD-patienter viste en positiv sammenhæng mellem MAFLD og metaboliske risikofaktorer og COVID-19 hos ikke-diabetiske patienter. MAFLD var forbundet med en fire gange risiko for alvorlig COVID-19 hos ikke-diabetespatienter[20].

FAKTORER, DER PÅVIRKER INTERAKTIONEN MELLEM MAFLD/MAFLD OG COVID-19

En kombination af risikofaktorer i sig selv ledsager MAFLD. Derfor er flere risikofaktorer forbundet med interaktionen mellem MAFLD og COVID-19, som vil blive diskuteret i dette afsnit.

Påvirkning af alder

Alder er en kredsløbspåvirkende faktor for forholdet mellem MAFLD og COVID-19. Mennesker med følgesygdomme som diabetes, hypertension, kronisk lungesygdom,etc.er modtagelige for COVID-19, især ældre patienter. Således er ældre patienter mere modtagelige for MAFLD og COVID-19. Derfor kan aldring betragtes som en af ​​gerningsmændene til det hurtige angreb af begge sygdomme som nævnt ovenfor, og deres alliance kan også blive påvirket af aldring meget symptomatisk. En systematisk multicenteranalyse understøttede, at yngre patienter med COVID-19 er mere tilbøjelige til at få MAFLD end ældre patienter. Undersøgelsen omfattede 327 patienter i forskellige aldersgrupper. Patienter under 60 år blev grupperet som yngre, mens patienter over 60 år blev grupperet som ældre eller ældre patienter[21]. Ifølge dataene udgjorde personer med svær COVID-19, som havde MAFLD, 24 % af de ældre patienter og 55,9 % af de yngre patienter. Det er iøjnefaldende, at hos unge patienter, men ikke hos ældre, var MAFLD forbundet med strengheden af ​​COVID-19. Alderens indflydelse på alliancen mellem MAFLD og COVID-19 mangler stadig en gennemprøvet mekanisme til støtte. I sammenligning med yngre patienter har ældre patienter mere komorbide tilstande, der involverer mange organer og højere dødsrater, hvilket kan opveje effekten af ​​MAFLD på COVID-19[22,23].

cistanche supplement fordele-øge immunitet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Påvirkning af hypertension

I den generelle befolkning er prævalensen af ​​MAFLD forholdsvis meget højere hos patienter, der lider af COVID-19. Undersøgelser viser, at MAFLD spiller en væsentlig rolle i sårbarheden over for COVID-19. Sekventielt forværrer COVID-19 MAFLD-udviklingen. Forholdet mellem MAFLD og COVID-19 er som et web, og begge er forbundet med hinanden meget indviklet. De metaboliske problemer som hypertension og lipidkolesterolniveauer fremmes af COVID-19. Udviklingen af ​​COVID-19 accelereres også hos MAFLD-patienter på grund af metaboliske komorbiditeter såsom hypertension og høje lipid- eller kolesterolniveauer. Hos MAFLD-patienter med COVID-19 kan overvågning og behandling af disse metaboliske tilstande reducere risikoen for en depriveret projektion.

En af de metaboliske komorbiditeter, hypertension, er en afgørende trussel, der påvirker forekomsten og udviklingen af ​​COVID-19. I en kohorteundersøgelse af patienter med COVID-19 og kroniske stofskiftesygdomme havde COVID-19 den højeste forekomst hos patienter med hypertension, og 49,7 % af patienterne med COVID-19 lider af hypertension[24] ]. Hypertension er forbundet med den unormale tilskyndelse af renin-angiotensin-systemet og den mindskede forekomst af angiotensin-konverterende enzym -2 (ACE-2) [25]. Derfor er ACE-2-niveauer reduceret hos patienter med hypertension. Derfor er disse reducerede ACE-2-niveauer ifølge hypotesen ansvarlige for den nemme sårbarhed over for COVID-19. Omvendt er det blevet forventet, at COVID-19 mindsker ACE-2 travlhed og dets receptorer, hvilket resulterer i en højere forekomst af hypertension hos COVID-19-patienter. Hypertension kan forstærke truslen fra MAFLD hos COVID-19-patienter, med årsagen til underordnede aspekter, såsom anstiftelse af systemiske inflammatoriske reaktioner i tilfælde af hypertension snarere end ACE-2-receptorer direkte[26]. Omkring 126 ud af 251 COVID-19 patienter havde hypertension i en retrospektiv undersøgelse. Undersøgelsen viste, at COVID-19-patienter med hypertension havde højere niveauer af interleukin -6 (IL-6) og en højere følsomhed over for C-reaktivt protein og procalcitonin end ikke-hypertensive patienter[27] . Disse statistikker antydede, at COVID-19-patienter med hypertension har en mere usminket systemisk inflammatorisk retort end ikke-hypertensionspatienter. Retorten kan påvirke levermetabolismen i uudsmykkede tilfælde og forårsage underordnet leverskade eller organdysfunktion.

Virkningen af ​​dyslipidæmi

Dyslipidæmi er en metabolisk komorbiditet, der omfatter uregelmæssig opgradering af triglycerider (TG) og unormal reduktion i højdensitetslipoprotein. Dyslipidæmi viste sig at være den efterfølgende tilbagevendende komplikation efter hypertension i en undersøgelse blandt COVID-19-patienter. En undersøgelse har afsløret, at efter sygdommens begyndelse, signifikant sænkning af forskellige kolesteroler i kroppen (total kolesterol (TC)[28,29], TG, high-density lipoprotein kolesterol (HDL-c) og low-density lipoprotein kolesterol (LDL-c) forekommer. Ændringerne i disse niveauer var ansvarlige for brutalitet og sygdommens forgængelighed. Ligesom SARS-viruset angriber SARS-CoV-2 også værtscellerne ved at syntetisere og pakke viruspartikler ved hjælp af lipider , hvilket fører til et fald i blodlipidkomponenterne, hvilket tælles som en af ​​de konsekvente karakteristika ved dyslipidæmi. Øget forekomst af COVID-19 blev observeret på grund af en unormal stigning i triglycerider og totalkolesterol hos MAFLD-patienter. Derfor patienter med metabolisk syndrom og dyslipidæmi har gentagne gange leverlipidmetabolsk overskud, som kan have en harmonisk effekt, når det kombineres med COVID-19, hvilket også kan være en af ​​årsagerne til leverskade. Mere specifikke undersøgelser er dog vigtige for at autentificere dette koncept.

Virkningen af ​​fedme

Fedme er et suverænt truende aspekt af COVID-19. En kohorteundersøgelse, der omfattede omkring 350 patienter inficeret med SARS-CoV-2, antydede, at 52 % af patienterne var indviklet med fedme[30]. En lignende undersøgelse viste, at omkring 19 % af overvægtige patienter med COVID-19 led af MAFLD[31]. Den nøjagtige mekanisme for dette er ikke blevet forklaret til dato, selvom adskillige mulige årsager kan oplyse denne rapport. Den vigtigste årsag er, at overvægtige patienter ofte lider af MAFLD på grund af visceral fedtophobning. Den inflammatoriske reaktion af MAFLD i sig selv kan resultere i kronisk leverskade. På denne grund kan COVID-19 og de lægemidler, der bruges til at behandle COVID-19, yderligere forværre leverproblemer. Den anden årsag er en leverskade som følge af svækket beluftning hos overvægtige patienter, hvilket fører til søvnapnøsyndrom og hypoxæmi og yderligere en anoxisk atmosfære for levermetabolismen. Den tredje årsag er det påvirkede immunsystem på grund af fedme[32]. Talrige inflammatoriske reaktioner produceres på grund af adipocytter og immunceller, der tjener sammenlignelige funktioner[31]. Hos overvægtige patienter kan forskellen i reguleringen af ​​adipocytter og immunsystemet godkende forekomsten af ​​en provokerende storm på grund af COVID-19. Situationen kan således føre til multisystemorganskade som den ultimative konsekvens.

Indvirkning af diabetes

En relevant undersøgelse afslørede, at omkring 74 % af diabetespatienter med COVID-19 lider af leverskade. Resultaterne hævder, at diabetes mellitus er en af ​​de primære faktorer, der er ansvarlige for COVID-19 og MAFLD[33]. Mekanismen for det samme er stadig ikke særlig klar. Påvirkningen af ​​høje glucoseniveauer på SARS-CoV-2-replikation kan dog betragtes som en af ​​de stærke baser, der påvirker graden af ​​viral indtrængen. Dette fænomen resulterer i et forværrende systemisk inflammatorisk respons, hvilket resulterer i flere organsvækkelser, inklusive leveren. Den anden årsag er diabetes som en autoimmun og vedvarende inflammatorisk lidelse (forskelle mellem CD4+ eller CD8+ T-lymfocytter), yderligere overdrevet af COVID-19. Leveren er et af de mest kritiske immunorganer, der deltager i fagocytose af eksogene mikroorganismer og frigiver cytokiner, og den hepatiske immunmodulerende belastning kan øges hos diabetespatienter med COVID-19. Den sidste årsag er anti-diabetiske lægemidler, der forårsager en uregelmæssig stigning i transaminase og intensiveret immunmedieret leverskade[34]. Diabetes er en suveræn risikofunktion for COVID-19.

Indvirkning af køn

Primære forskningsresultater anbefaler ulighed i forekomster af COVID-19 kønsmæssigt. Ifølge disse resultater var mænd normalt udsat for større fare end kvinder. For eksempel rapporterede en klinisk undersøgelse i Kina, at omkring 58 % af patienterne var mænd, og ifølge WHOs optegnelser var dødsfaldet af COVID-19 mere (ca. 65 %) hos mænd end hos kvinder. Denne ulighed mellem kønnene blev begrundet med følgende præciseringer: På grund af den store belastning af ikke-smitsomme sygdomme såsom hjertesygdomme, kræftsygdomme, diabetes osv. hos mænd er dødeligheden højere hos mandlige COVID-19 patienter end hos kvinder . Mænd er mere skødesløse over for gode sundhedsvaner og er mere fascineret af livsstilsgenererede vaner som afhængighed, rygning, uregelmæssige søvncyklusser og mere fascination af medier, hvilket gør mænd mere tilbøjelige til SARS-CoV-2-infektion. Meget forskning understøtter kvinders stærkere immunsystem end mænd, hvilket også er en af ​​årsagerne til nemme COVID-{10}}- og MAFLD-angreb.

I stedet for en højere procentdel af mænd med højere risiko for COVID-19 og MAFLD er det få grupper af kvinder, som ligesom gravide kvinder, har større risiko for begge sygdomme. Ikke desto mindre tydede avancerede undersøgelser på, at der ikke var nogen kønsbarhed for COVID-19 og MAFLD, da kvinder også har mange personlige og sociale forpligtelser sammenlignet med mænd, hvilket fører dem til mentale traumer med svag immunitet, hvilket fører til nedsat leverfunktion og let angreb af COVID{ {2}}[35,36].

Cistanche deserticola ma

LEVERSKADE UDSÆTTET MED NARKOTIKA I COVID-19-BEHANDLING

Lægemiddelinduceret leverskade (DILI) repræsenterer leverlæsioner eller leverdysfunktion på grund af medicin. Den mest sandsynlige årsag til leverskade hos COVID-19-patienter kan skyldes brugen af ​​flere lægemidler til COVID-19-behandling, såsom antibiotika, antivirale midler, analgetika, antipyretika, mange traditionelle kinesiske lægemidler, ayurvediske lægemidler, osv. Rækkefølgen af ​​risikoen for DILI er afbildet i figur 1. For at understøtte dette faktum blev der udført en nylig undersøgelse, inklusive en leverbiopsi af en patient med COVID-19, som viste forhøjede leverenzymer delvist på grund af lægemidler, der bruges til behandling af COVID-19, der fører til leverdysfunktion som følge af sepsis og shock. Selvom DILI-forekomster er sjældne, på grund af vanskelig diagnosticering og farlige konsekvenser af leversvigt med dødelighed eller nogle gange levertransplantation, er det meget alarmerende og udfordrende for det medicinske broderskab. Polyterapi i COVID-19-behandling gør DILI mere indviklet, da lægemiddeltoksicitet kan variere efter køn, alder og race. Talrige lægemidler kan forringe leverfunktionen og skade leveren; nogle af dem kan asymptomatisk øge leverenzymer; i andre tilfælde kan akut hepatitis manifestere sig. Ydermere er leverskadeintervallet i overensstemmelse med dosis af det anvendte lægemiddel, mens lægemiddeldoseringen i nogle tilfælde ikke er relateret til leverskade i alle tilfælde. De mest almindelige lægemidler, der er ansvarlige for leverskade eller hepatotoksicitet, er antibiotika, antiinflammatoriske, antimalariamidler og antivirale midler[37].

MEKANISME FOR LEVERSKADE HOS PATIENTER MED COVID-19 

Mere alvorlige tilfælde af COVID-19 kan findes hos MAFLD-patienter på grund af nedsat medfødt immunitet. Forskellige mekanismer for leverskade hos patienter med COVID-19 er angivet i figur 2[38].

Direkte cytopatisk effekt Ved direkte cytopatisk effekt bliver værtscellerne belejret af indtrængen af ​​coronavirus gennem ACE-2. Virussen inficerer derefter de øvre luftveje og lungeceller. Hos svære COVID-19-patienter er serum-gamma-glutamyltransferase (GGT) (en latent undersøgelsesindikator for cholangiocytskade) blevet fundet i forstærkede niveauer på op til 72 %. Denne ACE-2-receptorbinding til cholangiocytter fører til leverdysfunktion[39].

Dysreguleret og ukontrolleret systemisk inflammation

Dysreguleret og ukontrolleret systemisk inflammation er en yderst troværdig årsag til leverskade hos patienter med COVID-19. Denne systemiske betændelse er ikke en større sygdom. Grundårsagen bag denne ukontrollerede systemiske inflammation er imidlertid den uregulerede aktivering af naturlig og cellulær immunitet, hvilket resulterer i flere organskader, herunder leverdysfunktion på grund af forladt cytokin-"orkan". Igen er nedsat medfødt immunitet hovedsynderen for denne ukontrollerede systemiske inflammation. De seneste forskningsresultater erklærer, at fedme unægtelig er forbundet med MAFLD og godkender svingningen af ​​M2-makrofager (som er inflammationsundertrykkende) til proinflammatoriske M1-makrofager. Denne eksklusive divergens af makrofager er foranlediget af fedtsyrer, der udvikler sig til ektopisk lipid-accretion og lokal og systemisk kronisk ringere ømhed. Denne metaboliske og immunologiske dysregulering kan forværre infektion forårsaget af SARS-COV-2 og kan føre til mere uudsmykket COVID-19-sygdom[38].

Lægemiddelinduceret leverskade

Den mest sandsynlige årsag til leverskade hos COVID-19-patienter kan skyldes brugen af ​​flere lægemidler til COVID-19-behandling, såsom antibiotika, antivirale midler, analgetika, antipyretika, mange traditionelle kinesiske lægemidler og ayurvediske lægemidler . For at understøtte dette viste et nyligt fund, herunder en leverbiopsi af en patient med COVID-19, forhøjede leverenzymer delvist på grund af de lægemidler, der bruges til behandling af COVID-19, hvilket fører til leverdysfunktion som følge heraf af sepsis og chok. Selvom DILI-forekomster er sjældne, på grund af vanskelig diagnosticering og farlige konsekvenser af leversvigt med dødelighed eller levertransplantation, er det meget alarmerende og udfordrende for det medicinske broderskab. Polyterapi i COVID-19-behandling gør DILI mere indviklet, da stoffers levertoksicitet kan variere efter køn, alder og race[39]. Mange lægemidler, som vi bruger, kan ændre leverfunktionen, hvilket kan føre til leverskader. Asymptomatisk forhøjelse af leverenzymer og akut hepatitis er nogle eksempler på sådanne tilstande. Leverskade kan variere afhængigt af dosis af lægemidlet; for eksempel giver paracetamol i overdosis akut hepatotoksicitet. Det antages, at allerede eksisterende metaboliske leversygdomme kan øge medicinens hepatotoksicitet, fordi de forringer driften af ​​fordøjelsesenzymer, forårsager oxidativt stress, forringer mitokondrier og påvirker lipidbalancen. Omvendt kan nogle xenobiotika føre til aftagende MAFLD, dvs. bevirke en overgang af fedtlever til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og dermed overbevise nekroinflammation og efterfølgende fibrose og hurtig ekspansion af levercirrhose[39].

Figur 1 Rækkefølge af risiko for lægemiddelinduceret leverskade. ALT: Alanin transaminase; AST: aspartattransaminase; COVID-19: Coronavirus sygdom 2019; SARS-CoV-2: Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2; MAFLD: Metabolisk associeret fedtleversygdom.

Figur 2 Mekanismer for leverskade.

Iskæmi-reperfusionsskade

Komplementært til det dysregulerede og ukontrollerede immunsystem er endnu et fænomen iskæmi-reperfusionsskade gennem respiratorisk skuffelse eller sepsis. Når systemisk inflammatorisk respons-syndrom udvikler sig i alvorlige tilfælde af COVID-19, får den ukontrollerede frigivelse af proinflammatoriske cytokiner perifere arterier til at udvide sig, hvilket sænker blodtrykket og kan resultere i omfattende vævshypoksi[40]. Hvis akut respiratory distress syndrome (ARDS) opstår samtidigt, fører det til mangel på iltning af blodet, der intensiverer leveriskæmi og tidligere underprivilegeret blodforsyning. Desuden øges reaktive oxygenarter (ROS) ved tilstedeværelse af stress og hypoxi, hvilket accelererer oxidationen af ​​proteiner, DNA og lipider. Peroxidationsprodukter og ROS udløser i sig selv hepatiske stellatceller til at generere den ekstracellulære matrix og medfødte leverimmunceller, der yderligere resulterer i leverskade gennem generering af proinflammatoriske cytokiner[40].

Reaktivering af underliggende leversygdomme

En af de sandsynlige årsager til leverskade hos COVID-19-patienter kan være renæssancen af ​​primær leversygdom. Ifølge kliniske undersøgelser havde 20%-35% af patienter med COVID-19 ændrede leverenzymer ved indlæggelsen, og 15%-30% af patienter med COVID-19 havde primær lever sygdom. COVID-19-patienter med præliminær leversygdom udviste større forhøjede leverenzymer sammenlignet med COVID-19-patienter uden nogen forudeksisterende leversygdom. Gentagelse af hepatitis B kan skyldes immunsuppressiv medicin, der bruges til at behandle svær COVID-19, såsom kortikosteroider, IL-1-receptorantagonister, IL-6-receptorantagonister og JAK-hæmmere. Risikoen for gentagelse er dog beskeden til lille. Nylige strategier støtter screening for HBsAg og anti-HBc før brug af immunsuppressiv terapi. Profylaktisk anti-HBV-behandling er påkrævet for alle patienter, der er i fare for at udvikle hepatitis B igen, lige fra lav til høj[41].

Vaskulære ændringer

Vaskulære modifikationer er en sandsynlig alternativ kilde til leverskade. Dette forstærkes af undersøgelsen, hvor der blev udført analyse af leverprøver fra personer, der døde af COVID-19 på grund af respirationssvigt, og ubetydeligt inflammatorisk infiltrat blev påvist. Det blev set, at portal- og sinusvenerne havde delvis eller fuldstændig luminal trombose, portalkanalen havde fibrose, og portalvenegrenene var udvidet. Imidlertid skyldtes disse utvivlsomt nedsat strømning inde i leveren og koaguleringskaskade fristet af virussen. Mens stikprøvestørrelsen var lille, fandt en anden obduktionsundersøgelse hos COVID-19-patienter, at 88 % af patienterne havde fedtforandringer i deres lever på trods af, at de ikke havde nogen leverokklusion[38].

LEVERENSYMVARIATION I COVID-19

SRAS-CoV-2-infektion kan udløse patogenesen involveret i multiorgansvækkelsen, herunder leverskade. Der er forskellige årsager til leverskade hos patienter, der lider af COVID-19, såsom beskadigelse af celler ved direkte virusangreb og indtrængen af ​​SARS-CoV-2 i hepatocytter via ACE2 udtrykt i lever- og galdevejsceller. Beskadigelsen af ​​hepatocytter, celleapoptose og lobulær inflammation set i prøver af leverbiopsi og acidofile legemer er resultaterne af SARS-CoV-2. Omrani-Nava et al[42] evaluerede ændringerne i leverenzymer hos patienter, der lider af COVID-19. Forskerne evaluerede laboratorieundersøgelsen af ​​direkte bilirubin, total bilirubin (TBIL), ALT, aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP). Niveauerne af direkte bilirubin, TBIL, ALT, ALP og AST var højere hos COVID-19-patienter end hos kontrolpersoner. Når niveauerne af AST var forhøjede, steg dødeligheden også. Efterforskerne fandt en abnormitet i leverenzymer hos COVID-19-patienter. Yu et al[43] udførte en kohorteundersøgelse i Kina med 1099 COVID{16}}-patienter. Forskerne fandt ud af, at 21,4 % og 22,3 % af patienterne har forhøjede AST- og ALT-niveauer, og 10,7 % har unormale bilirubin-niveauer. TBIL-niveauerne var mere end 17,2 mmol/L, ALP var større end 135 U/L, og GGT var mere end 50 U/L. Forskerne konkluderede, at leverenzymniveauet var øget hos patienter, der led af COVID-19. Cai et al[44] udførte også en klinisk undersøgelse af COVID-19-patienter med særlig henvisning til en abnormitet i leverenzymer. Laboratorieresultaterne og den kliniske undersøgelse af 417 patienter blev opnået fra et henvisningshospital i Shenzhen, Kina. Forskerne observerede, at i løbet af 2 ugers indlæggelse havde 50 (24,4 %), 33 (15,2 %), 27 (11,7 %) og 52 (24,5 %) patienter forhøjede niveauer af ALT, TBIL, AST og GGT tre gange fra den normale grænse. De syv store hospitalsundersøgelser har afsløret, at 15 %-50% af patienter, der lider af COVID-19, har overlegne niveauer af ALT og ASAT. Disse enzymer steg signifikant hos patienter med svær COVID-19 [45]. På trods af den potentielle sammenhæng, der er rapporteret over hele kloden mellem COVID-19 og varierende grader af ændrede leverenzymer, er der behov for en mere detaljeret undersøgelse for at fastslå sammenhængen mellem SARS-CoV-2-infektion og leverskade.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

RELATION MELLEM MAFLD OG SARS-COV-2 INFEKTION

Metabolisk syndrom er en klynge af tilstande såsom fedme, diabetes, hyperlipidæmi, hypertension og insulinresistens, der er ansvarlige for eller forværrer tilstanden hos COVID-19 patienter[46]. Diabetes mellitus var den næstmest udbredte sygdom hos COVID-19-patienter og øget dødeligheden hos inficerede patienter. Hu et al[47] udførte en meta-analyse med 40.000 patienter fra Wuhan, Kina. Forskerne fandt, at 8% af de samlede patienter var diabetikere. Den næstmest udbredte komorbiditet hos patienterne efter DM var hypertension. En undersøgelse undersøgte 214 patienter, der led af COVID-19, tilhørende tre hospitaler i Wenzhou, Kina. Ud af de 214 COVID-19 patienter var der 66 med MAFLD (45 med fedme og 21 uden fedme). Efterforskerne observerede, at overvægtige MAFLD-patienter havde højere niveauer af ALT og ASAT sammenlignet med ikke-overvægtige MAFLD-patienter. Forskerne fandt ud af, at overvægtige MAFLD-patienter havde seks gange større risiko for COVID-19 sammenlignet med ikke-overvægtige MAFLD-patienter[48]. En metaanalyse blev udført af Pan og hans kolleger om sammenhængen mellem sværhedsgraden af ​​COVID-19 og MAFLD. Forskerne udførte denne meta-analyse baseret på PubMed, Medline, EMBASE og MedRxiv. Efter screening inkluderede forskerne i alt seks studier og beskæftigede 1293 deltagere. Metaanalyseundersøgelserne afslørede en høj procentdel af COVID-19-patienter, der lider af MAFLD. Forskerne observerede, at MAFLD øgede risikoen for sygdomsprogression hos patienter, der lider af COVID-19. Forskerne konkluderede, at patienter med MAFLD, som har været udsat for SARS-COV-2, kræver bedre intensiv behandling og overvågning[49]. En anden undersøgelse på kinesiske hospitaler rapporterede, at personer med MAFLD havde øget serum IL-6 sammenlignet med patienter uden. Forskerne konkluderede, at personer med MAFLD og forbedret serum IL-6 risikerer at udvikle alvorlig sygdom fra COVID-19[50]. Zhou et al[22] undersøgte 327 voksne patienter over 18 år, der led af COVID-19 fra fire forskellige centre (Wenzhou Central Hospital, Hospital of Wenzhou Medical University, Ningbo No. 2 Hospital og Ruian People's Hospital) i Kina i januar 2020. De 74 patienter (23%) var over 60 år og led af MAFLD, og ​​resten 93 patienter havde også MAFLD. Desuden led 18 af ældre patienter af diabetes, og 32 blev diagnosticeret med hypertension. Af de yngre patienter (under 60 år) led 45 af hypertension og 29 blev diagnosticeret med diabetes. Forekomsten af ​​hypertension og diabetes var højere hos ældre patienter end hos yngre patienter. I modsætning hertil fandt forskerne en stærk sammenhæng mellem MAFLD og COVID-19 hos yngre patienter (χ 2 test P=0.001) sammenlignet med ældre patienter (χ 2 test P=0.66 ). Efterforskerne observerede, at hyppigheden af ​​alvorlig COVID-19 var to gange højere hos yngre MAFLD-patienter (alder under 60 år) end hos ikke-MAFLD-patienter. Forskerne rekapitulerede, at yngre MAFLD-patienter havde højere risiko for COVID-19 end ældre MAFLD-patienter. I en undersøgelse af 310 COVID-19 patienter, ud af 310, led 94 af MAFLD. Forskerne brugte fibrose-4 (FIB-4)-indekset som et primært kriterium for fibrose-evaluering. Forskerne observerede, at FIB-4-indekset var mindre end 1,3 hos 44 patienter, mens denne værdi var mellem 1,3 og 2,6 hos 36 patienter. MAFLD-patienterne med en høj FIB-4-værdi var mere tilbøjelige til at være overvægtige, ældre og diabetikere og havde højere C-reaktivt protein, forhøjet leverenzymniveau og lavere lymfocyttal og blodpladetal sammenlignet med MAFLD med en lav score på FIB-4. Det fremgår tydeligt af undersøgelserne, at MAFLD-patienter med høje FIB-4-score var mere tilbøjelige til at have COVID-19[51]. Ji et al[16] undersøgte 202 MAFLD-patienter, der led af COVID-19. De fleste patienter havde en leverskade med et mildt hepatocellulært mønster, og kun 3 % havde et blandet eller ductulært mønster. De forskellige leverenzymer var forhøjet hos patienter, såsom TBIL ved 9 %, ALP ved 2,5 % og AST ved 17 %. og ALT ved 50%. Forskerne observerede, at MAFLD-patienter havde en højere risiko for COVID-19-progression og længere udskillelsestid for virussen end ikke-AFLD-patienter.

COVID-19 viste sig at ændre glukosehomeostase, inducere cytokinstorm og øge oxidativt stress[52]. Forhøjede niveauer af IL-6 er set hos MAFLD-patienter, primært hos overvægtige, hvilket bidrager til en øget risiko for COVID-19[53]. MAFLD kan karakterisere en øget disposition for cytokinstormsyndrom, øget C-reaktivt protein og IL-6-niveauer og aktivering af NLR-familiens pyrindomæne indeholdende 3 (NLRP3). En person med allerede eksisterende MAFLD gør ham/hende mere sårbar over for infektion forårsaget af SARS-CoV-2 og dets tilknyttede komplikationer. Forskellige undersøgelser påpegede, at svær COVID-19 er mere almindelig hos mennesker med MAFLD, hvilket resulterer i kritisk sygdom og endda udvikling af ikke-alkoholisk steatohepatitis[54]. En kritisk analyse af PubMed-databasen rapporterede, at patienter under 60 år og lider af MAFLD (fedme og svær fibrose) er mere tilbøjelige til at have svær COVID-19. Efterforskerne fandt, at sværhedsgraden af ​​COVID-19 blev forstærket med 4 til 6 gange hos MAFLD-patienter sammenlignet med ikke-MAFLD-patienter[10]. Således kan forhøjede niveauer af cytokiner og ændret leverfunktion indrømmes som vigtige med den alvorlige sygdom COVID-19 hos MAFLD-patienter.

LEVERSKADESMEKANISME I COVID-19 OG MAFLD

Den potentielle mekanisme, der er ansvarlig for COVID-19, der faciliterer MAFLD-progression, omfatter virussens direkte toksicitet, systemisk inflammatorisk respons-syndrom, DILI, hypoksisk skade, ubalance i tarmmikrobiota og dysregulering af lipidmetabolisme i leveren[55]. Ekspressionen af ​​hepatisk ACE2 og transmembran protease serin 2 (TMPRSS2) er forbedret hos COVID-19-patienter, som allerede har MAFLD. Disse to faktorer kan være ansvarlige for MAFLD-patienters eskalerede modtagelighed over for COVID-19[56]. Forskellige medfødte immunceller såsom naturlige dræberceller, naturlige dræber-T-celler og makrofager er til stede i rigelige mængder i leveren[57]. MAFLD og fedme er almindeligvis forbundet med øget produktion af proinflammatoriske cytokiner af Kupffer-celler og fedtceller (TNF-). Der er to typer reaktioner fra stimulerede makrofager, M1 og M2. M1-makrofagerne er ansvarlige for at initiere de inflammatoriske processer, mens M2-makrofager har reparerende og antiinflammatoriske funktioner med høj ekspression af kemokiner. Det forudsiges, at dysreguleret hepatisk medfødt immunitet er ansvarlig for patogenesen af ​​MAFLD[58]. Muligvis er hepatiske makrofager mere tilbøjelige til at skifte fra M1-makrofager (fremme inflammation) til M2-makrofager (undertrykke inflammation), hvilket fører til COVID{18}}-progression. MAFLD med bemærkelsesværdig fibrose kan forstærke den virusinducerede cytokinstorm, sandsynligvis ved frigivelse af proinflammatoriske cytokiner i leveren, hvilket bidrager væsentligt til alvorlig COVID-19.

Det blev rapporteret, at ACE2-receptorer er til stede i leveren i hepatocytter og cholangiocytter. Coronavirussen sigter mod disse ACE2-receptorer for at komme ind, og det antages, at det fører til skade på hepatocytter og cholangiocytter[59]. I modsætning hertil rekapitulerede en anden forskergruppe, at MAFLD ikke er forbundet med øget ekspression af gener, der koder for proteinreceptorer, der er nødvendige for coronavirusinfektion, såsom TMPRSS2, ACE2 og phosphatidylinositol 3-phosphat 5-kinase (PIKfyve). Forskerne konkluderede, at øget ACE2-ekspression hos MAFLD-COVID-19-patienter ikke er en relevant begrundelse for eskaleret leverskade[60]. SARS-CoV-2-infektionen reducerede den levermitokondrielle aktivitet og lettede mitokondrielle hævelser af hepatocytter bekræftet ved ultrastrukturel undersøgelse og transkriptomisk analyse. Disse resultater anbefaler kraftigt, at SARS CoV-2 er direkte ansvarlig for cytopatiske effekter og bidrager positivt til MAFLD-progression [61]. SARS-CoV-2-infektion tilskynder til aktivering af cGAS-STING i endotelceller ved at frigive mitokondrielt DNA, hvilket resulterer i type I IFN-produktion og celledød. Mitokondriel hævelse i hepatocytter opstår på grund af SARS-CoV-2-infektion, hvilket indikerer, at cGAS-STING-signalaktivering kan forværre MAFLD hos patienter, der lider af COVID-19[62]. Stigningen i inflammatoriske cytokinniveauer blev rapporteret hos patienter, der led af MAFLD og COVID-19[10,63]. Således resulterede COVID-19 hos MAFLD-patienter i alvorlig sygdom fra cytokinstorm. Ændret ekspression af værtens ACE2-receptor, direkte viralt angreb på hepatocytter, afbrydelse af cholangiocytfunktionen, dysregulerede immunresponser, hyperinflammation, hepatisk iskæmisk og hypoxisk skade, unormal koagulation og trombose, DILI og ændret glukose- og lipidhæmostase, der kan forklare multifaktorielle mekanismer. det værste resultat af COVID-19 og MAFLD[21].

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

HÅNDTERING AF COVID-19-PATIENTER, DER ALLEREDE LIDER AF MAFLD

Den første ledelseslinje er tidlig og nøjagtig leverbiokemisk overvågning af COVID-19-patienter. Testene relateret til MAFLD bør udføres så tidligt som muligt for at overvåge leverens korrekte funktion. MAFLD-patienter kan være sårbare over for DILI, så gentagen medicinering bør undgås, og der bør fokuseres på dosering og varighed af medicinen. Metabolisk kontrol bør forbedres hos diabetespatienter og er et primært forebyggende trin for SARS-CoV-2-infektion. Influenzavaccinationen reducerer risikoen for lungebetændelse med 45 %-50 % blandt personer, der lider af diabetes mellitus, som kan anvendes til patienter, der lider af COVID-19[64]. ARDS udviklet hos COVID-19-patienter ofte på grund af dysreguleret immunrespons, der letter cytokinfrigivelsessyndrom. Metformin, førstelinjebehandlingen af ​​T2DM, forbedrede immunresponset og forhindrede ARDS sammenlignet med andre antihyperglykæmiske lægemidler. Desuden håndterer glukagonlignende peptid-1-receptoragonister såsom SGLT2 og GLP-1RA også potentielt hyperglykæmi hos COVID-19-patienter[21,65]. Håndteringen af ​​COVID-19 omfatter forbedring af målrettede interventioner til metaboliske patologier. Vaccinationsresponsen mod SARS-CoV-2 bør undersøges omhyggeligt hos fedme- og DM-patienter[66]. COVID-19 hos MAFLD-patienter kræver særlig opmærksomhed, og tidlig hospitalsindlæggelse anbefales. Yderligere bør behandling af arteriel hypertension hos sådanne patienter fortsættes. Strenge livsstilsændringer, herunder opfølgning af ernæringsvejledning, foranstaltninger til vægttab og håndtering af hyperglykæmi, er påkrævet for at forhindre udviklingen af ​​en alvorlig sygdom i tilfælde af SARS-CoV-2-infektion[67]. På grund af SARS-CoV-2-infektion kan der forekomme hypoxi i hepatocytter fra MAFLD-patienter, efterfulgt af alvorlig lungeskade, der fører til øget ekspression af hypoxi-inducerede faktorer og ACE2-receptorer. MAFLD-patienter, der lider af fibrose, er endnu en udfordring at håndtere i COVID-19. Derfor kræver MAFLD-patienter særlig pleje under SARS-CoV-2-infektion og passende livsstilsintervention for at afværge konsekvenserne af COVID-19.

KONKLUSION

MAFLD-patienter har højere risiko for COVID-19, og passende livsstilsintervention er afgørende for at minimere skaden forårsaget af SARS-CoV-2-infektion. MAFLD-patienter, der lider af COVID-19, har større risiko for leverskade. COVID-19 viste sig at ændre glukosehomeostase, øge dannelsen af ​​inflammatorisk cytokinstorm og øge oxidativt stress og dermed forværre situationen hos MAFLD-patienter. Abnormiteter i hjerte-, nyre- og leverfunktionsmarkører samt muskelskade og koagulationsparametre skal også overvåges hos patienter med COVID-19. Derudover inducerer COVID-19 leverskade med et forhøjet niveau af ALT og ASAT. Polyterapi hos COVID-19-patienter er almindelig; sådanne patienter er således også sårbare over for DILI, da nogle af dem kan forårsage forhøjelse af leverenzymer asymptomatisk. SARS-CoV-2-inficerede MAFLD-patienter anses således for at være alvorlige og kræver omgående opmærksomhed.

REFERENCER

1 Velavan TP, Meyer CG. COVID-19-epidemien. Trop Med Int Health 2020; 25: 278-280 [PMID: 32052514 DOI: 10.1111/tmi.13383]

2 Cao X. COVID-19: immunopatologi og dens implikationer for terapi. Nat Rev Immunol 2020; 20: 269-270 [PMID: 32273594 DOI: 10.1038/s41577-020-0308-3]

3 Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. COVID-19-pandemien. Crit Rev Clin Lab Sci 2020; 57: 365-388 [PMID: 32645276 DOI: 10.1080/10408363.2020.1783198]

4 Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 patofysiologi: En gennemgang. Clin Immunol 2020; 215: 108427 [PMID: 32325252 DOI: 10.1016/j.clim.2020.108427]

5 Yang L, Liu S, Liu J, Zhang Z, Wan X, Huang B, Chen Y, Zhang Y. COVID-19: immunopatogenese og immunterapi. Signal Transduct Target Ther 2020; 5: 128 [PMID: 32712629 DOI: 10.1038/s41392-020-00243-2]

6 Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Wai-Sun Wong V, Dufour JF, Schattenberg JM, Kawaguchi T, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-Järvinen H, Fan JG, Grønbæk H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L , Bugianesi E, Ratziu V, George J. En ny definition for metabolisk dysfunktion-associeret fedtleversygdom: En international ekspertkonsensuserklæring. J Hepatol 2020; 73: 202-209 [PMID: 32278004 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039]

7 Hashimoto E, Taniai M, Tokushige K. Karakteristika og diagnose af NAFLD/NASH. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 Suppl 4: 64-70 [PMID: 24251707 DOI: 10.1111/jgh.12271]

8 Kim CH, Younossi ZM. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom: en manifestation af det metaboliske syndrom. Cleve Clin J Med 2008; 75: 721-728 [PMID: 18939388 DOI: 10.3949/ccjm.75.10.721]

9 Sharma P, Kumar A. Metabolisk dysfunktion forbundet med fedtleversygdom øger risikoen for svær Covid-19. Diabetes Metab Syndr 2020; 14: 825-827 [PMID: 32540736 DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.013] 10 Sachdeva S, Khandait H, Kopel J, Aloysius MM, Desai R, Goyal H. NAFLD og COVID-19 : en samlet analyse. SN Compr Clin Med 2020; 2: 2726-2729 [PMID: 33173850 DOI: 10.1007/s42399-020-00631-3]

11 Forlano R, Mullis BH, Mukherjee SK, Nathwani R, Harlow C, Crook P, Judge R, Soubieres A, Middleton P, Daunt A, Perez-Guzman P, Selvapatt N, Lemoine M, Dhar A, Thursz MR, Nayagam S , Manousou P. Mortalitet på hospitalet er forbundet med inflammatorisk respons hos NAFLD-patienter indlagt for COVID-19. PLoS One 2020; 15: e0240400 [PMID: 33031439 DOI: 10.1371/journal.pone.0240400]

12 Portincasa P, Krawczyk M, Smyk W, Lammert F, Di Ciaula A. COVID-19 og ikke-alkoholisk fedtleversygdom: To krydsende pandemier. Eur J Clin Invest 2020; 50: e13338 [PMID: 32589264 DOI: 10.1111/eci.13338]

13 Younossi ZM, Stepanova M, Lam B, Cable R, Felix S, Jeffers T, Younossi E, Pham H, Srishord M, Austin P, Estep M, Terra K, Escheik C, de Avila L, Golabi P, Kolacevski A, Racila A, Henry L, Gerber L. Uafhængige forudsigere af dødelighed blandt patienter med NAFLD indlagt med COVID-19-infektion. Hepatol Commun 2022; 6: 3062-3072 [PMID: 34558853 DOI: 10.1002/hep4.1802]

14 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og risiko for hospitalsindlæggelse for Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

15 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD) and risk of hospitalization for Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

16 Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Ikke-alkoholiske fedtleversygdomme hos patienter med COVID-19: En retrospektiv undersøgelse. J Hepatol 2020; 73: 451-453 [PMID: 32278005 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.044]

17 Huang R, Zhu L, Wang J, Xue L, Liu L, Yan X, Huang S, Li Y, Zhang B, Xu T, Li C, Ji F, Ming F, Zhao Y, Cheng J, Wang Y, Zhao H, Hong S, Chen K, Zhao XA, Zou L, Sang D, Shao H, Guan X, Chen X, Chen Y, Wei J, Zhu C, Wu C. Kliniske træk hos patienter med COVID-19 med Ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Hepatol Commun 2020; 4: 1758- 1768 [PMID: 32838108 DOI: 10.1002/hep4.1592]

18 Singh A, Hussain S, Antony B. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom og kliniske resultater hos patienter med COVID-19: En omfattende systematisk gennemgang og metaanalyse. Diabetes Metab Syndr 2021; 15: 813-822 [PMID: 33862417 DOI: 10.1016/j.dsx.2021.03.019]

19 Mushtaq K, Khan MU, Iqbal F, Alsoub DH, Chaudhry HS, Ata F, Iqbal P, Elfert K, Balaraju G, Almaslamani M, Al-Ejji K, AlKaabi S, Kamel YM. NAFLD er en forudsigelse for leverskade hos COVID-19 hospitalsindlagte patienter, men ikke for dødelighed, sygdommens sværhedsgrad på præsentationen eller progression - Debatten fortsætter. J Hepatol 2021; 74: 482-484 [PMID: 33223215 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.006]

20 Gao F, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH, Wang TY, Chen YP, George J, Zheng MH. Metabolisk associeret fedtleversygdom øger sygdomssværhedsgraden af ​​coronavirus sygdom 2019 hos ikke-diabetiske patienter. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 204-207 [PMID: 32436622 DOI: 10.1111/jgh.15112]