Immunrespons i COVID-19: Hvad er det næste?

Corona-sygdommen 2019 (COVID-19) har været en global pandemi i mere end 2 år, og den påvirker stadig vores daglige livsstil og kvalitet på hidtil usete måder. En bedre forståelse af immunitet og dens regulering som reaktion på SARS-CoV-2-infektion er påtrængende nødvendig. Baseret på den aktuelle litteratur gennemgår vi her de forskellige virusmutationer og de udviklende sygdomsmanifestationer sammen med ændringerne af immunresponser med specifikke fokus på det medfødte immunrespons, neutrofile ekstracellulære fælder, humoral immunitet og cellulær immunitet. Forskellige typer vacciner blev sammenlignet og analyseret baseret på deres unikke egenskaber for at fremkalde specifik immunitet. Forskellige terapeutiske strategier såsom et antistof, antiviral medicin og inflammationskontrol blev diskuteret. Vi forudser, at med de tilgængelige og løbende nye teknologier, mere kraftfulde vacciner og administrationsplaner, mere effektiv medicin og bedre folkesundhedsforanstaltninger, vil COVID-19-pandemien snart være under kontrol.

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

FAKTA

1. SARS-CoV-2-infektionsassocierede immunresponser er centrale for patogenesen af ​​COVID-19.

2. Medfødte immunsystemer registrerer viralt RNA gennem TLR3, TLR7 og RIG-1 og hyperaktiverer medfødte immunresponser.

3. Dysregulerede neutrofile ekstracellulære fælder (NET)-formationer inducerer immuntrombose og forværrer inflammation i lungerne hos patienter med COVID-19.

4. Lymfocytopeni induceret af apoptose og syncytia-dannelse fremmer COVID-19-progressionen. 5. SARS-CoV-2-vacciner kunne ofte ikke blokere infektion, men give immunitet for at reducere sygdommens sværhedsgrad.

ÅBNE SPØRGSMÅL

1. Hvordan bestemmer man vigtigheden af ​​specifikke CD8+ T-celler i immuniteten mod SARS-CoV-2?

2. Hvordan vil COVID-19-pandemien ende? Bliver COVID-19 endemisk?

3. Hvordan vil Omicron-varianten udvikle sig? Hvilke immune egenskaber vil den næste variant have?

4. Vil flokimmunitet opbygget af vaccination og naturlige infektioner stoppe overførslen af ​​SARS-CoV-2 virus?

Pandemiske infektionssygdomme har skabt kaos i det menneskelige samfund flere gange, inklusive tiden med "Plagen i Athen" (over 100,000 dødsfald i 430 f.Kr.), Yersinia pestis (50 millioner dødsfald i 1340) eller "spansk influenza" " (50 millioner dødsfald i 1918). Disse omfatter også adskillige virussygdomme som HIV (40 millioner dødsfald i 1980-2000), H1N1 "Svineinfluenza" (300.000 dødsfald i 2009), gul feber, Zika, Ebola, SARS, MERS og den nuværende coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) forårsaget af alvorligt akut respiratorisk syndrom CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). På trods af dette er der gået mere end to år siden den første optræden af ​​COVID-19, og vores verdens livsstil, økonomiske aktiviteter og sociale adfærd er stadig påvirket af denne pandemi [1]. Med over 500 millioner bekræftede COVID-19-tilfælde (over 6 % af verdensbefolkningen) og omkring 6,5 millioner dødsfald på verdensplan viser den forårsagende virus, SARS-CoV-2 [2-6], en hastigt voksende genealogi til nu at berettige en klassificering for mindst 13 varianter og ser ud til at blive endemisk, med mutationer i N-terminalen og receptorbindingsregionen, inklusive p.Glu484Lys fundet i de farligste varianter [7], Fig. 1. Varianterne bekymrende (VoC) har været Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) og Omicron (B.1.1.529), hvor Delta og Omicron er de mest alarmerende dem [8]. Forfærdeligt er en ny variant med Delta-rygraden og Omicron-spidsen dukket op [9]. Der er gjort store fremskridt med at kontrollere COVID-19-pandemien, men en stor del af indsatsen fokuserer stadig på at reducere infektion og sygdommens sværhedsgrad ved vaccination (mere end 11 milliarder vaccinedoser administreret) [10-12], hvilket lejlighedsvis forårsagede nogle negative virkninger [13]. I mellemtiden har virussen en tendens til at udvikle sig til varianter med høj transmission og lav patogenicitet [14]. Desværre er det næsten sikkert, at virussen vil få nye mutationer, muligvis med højere patogenicitet. Her gennemgår vi yin og yang af medfødt og adaptiv immunitet ved akut SARS-CoV-2-infektion og lægger vægt på åbne udestående spørgsmål.

Fig. 1 Mutationslandskabet for spidsproteinerne af udvalgte SARS-CoV-2-varianter. Det øverste panel viser mutationsprofileringen og udbredelsen af ​​spidsproteiner på tværs af 13 SARS-CoV-2-linjer, der modtog en græsk betegnelse og 7 nyligt fremkomne SARS-CoV-2-varianter med offentlig opmærksomhed. De overordnede slægter af de nye SARS-CoV-2 varianter er afbildet i tabellen. De nederste billeder viser siden og ovenfra af den 3-dimensionelle struktur for Omicron spike-proteinet med mutationsaminosyrer kortlagt [170]. Bemærk: Insertionsmutationerne er ikke profileret.

UNDERLIGGENDE INFLAMMATORISKE TILSTANDEN OG INFEKTIONENS ALVARLIGHED

De fleste mennesker inficeret med SARS-CoV-2 oplever mild til moderat luftvejssygdom, herunder feber, hoste, åndenød, muskelsmerter, hovedpine, tab af smag og lugt, ondt i halsen, tilstoppet næse eller løbende næse; mens nogle bliver alvorligt syge og kræver lægehjælp, især ældre og dem med underliggende medicinske tilstande såsom hjerte-kar-sygdomme, diabetes, kroniske luftvejssygdomme eller cancer [15]. Det er klart, at de inflammatoriske tilstande såvel som patienternes immunstatus er afgørende for at bestemme forløbet af sygdomsprogressionen [12]. Den afdøde blandt COVID-19-patienter udviste en stærk tilknytning til alderen [1]. Gruppen på 30 år eller yngre havde færre dødeligheder, mens gruppen på 65 år eller ældre udviste dramatisk høj dødelighed (Data.CDC.gov). I de fleste lande blev der observeret flere dødsfald hos inficerede mænd end hos inficerede kvinder [16]. En højere COVID-19-dødsrate blev også observeret hos rygere, overvægtige personer og patienter, der led af kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller cancer [17]. Den største ændring i dødsraten er forbundet med den nylige fremkomst af Omicron-varianten, som er meget overførbar med en dødelighed lavere end andre VoC [18, 19]. Selvfølgelig kan denne ændring i dødeligheden skyldes vaccinationens succes. Det er faktisk blevet rapporteret, at blandt de uvaccinerede, især dem over 75 år, er dødeligheden stadig meget betydelig [20]. Som flyvende pattedyr er flagermus et super stjernetegn reservoir af vira, især coronavirus. Flagermus har dog et unikt immunsystem, der er velafbalanceret mellem forsvar og immuntolerance, hvilket forhindrer dem i at udvikle patologiske forandringer efter virusinfektion. De har forbedret konstitutiv ekspression af interferoner (IFN'er), interferon-stimulerede gener og adskillige varmechokproteiner. På den anden side har flagermus reduceret stimulator af interferon-gener (STING) og undertrykt NLR-familiens pyrindomæne indeholdende 3 (NLRP3) inflammasom [21]. I modsætning til flagermus er mennesker ikke fuldstændigt resistente over for en eller anden coronavirus-infektion [21]. Det er interessant at bemærke, at i modsætning til infektioner med andre vira såsom kopper, mæslinger eller rabies, eksponering for SARS-CoV-2, især med Omicron-varianten, hos personer, der har modtaget en vaccine eller er blevet raske efter en tidligere infektion med andre varianter, kunne resultere i sygdom, dog med mildere eller ingen symptomer [22]. En sådan unddragelse af immunsystemet gør elimineringen af ​​virussen vanskeligere. Genetisk variation i SARS-CoV-2-virussen er bestemt en væsentlig medvirkende faktor til ufuldstændig immunbeskyttelse. Det meste arbejde har indtil nu stærkt understøttet forestillingen om, at SARS-CoV-2 ikke inficerer cirkulerende blodleukocytter, da de ikke udtrykker SARS-CoV-2-receptoren, det angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). En meget nylig undersøgelse [23] antydede, at op til 6% af blodmonocytterne kan være inficeret med virussen, men dette kræver yderligere bekræftelse. En anden vigtig faktor er, at det mucosale SARSCoV-2 specifikke IgM og IgA henfalder meget hurtigt [24]. Det er også muligt, at virusneutralisering kun kunne opnås af de receptorbindingsdomæne (RBD)-specifikke antistoffer, og at RBD er skjult af proteinfoldning indtil lige før binding til ACE2 [25].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

MEDFØDT IMMUNITET

Adskillige undersøgelser gennem de sidste to år har etableret det medfødte immunsystem som en kritisk forsvarer mod SARSCoV-2. I de bedste tilfælde eliminerer medfødt immunitet SARS-CoV-2 uden aktivering af det adaptive immunsystem, hvilket skaber en såkaldt "never-COVID"-kohorte. Denne opfattelse understøttes kraftigt af en nyligt lanceret human SARS-CoV-2 udfordringsundersøgelse (NCT04865237), hvor 36 unge sundhedsfrivillige blev administreret intranasalt med 10 TCID50 af SARS-CoV-2/menneske/GBR/ 484861/2020 (en D614G indeholdende præ-alfa-vildtypevirus; Genbank accessionsnummer OM294022). Overraskende nok forblev 16 frivillige (~44,4%) uinficerede efter den bevidste SARS-CoV-2 eksponering. Deres C-reaktive protein (CRP), SARS-CoV-2-neutraliserende antistof og spike-specifikke IgG forbliver negative, eksklusive bidragene fra adaptive immunceller til sådanne beskyttelser [26]. Imidlertid kan de medfødte immunforsvarere også blive skadelige, når de aktiveres uhensigtsmæssigt under SARSCoV-2-infektioner [27].

CELLULÆR MEDFØRT IMMUNITET

Genetiske beviser indikerer, at cellemedieret medfødt immunitet spiller en nøglerolle i resistens over for COVID-19 og i patogenesen af ​​alvorlig sygdom [28-30]. Gener, der viser sig at spille en nøglerolle, omfatter kemokiner og deres beslægtede receptorer og medlemmer af IFN-vejen. Cellulære og medfødte immunreceptorer, der genkender SARS-CoV-2, tilhører forskellige klasser [31]. Genetiske data fra mus og mennesker beviser utvetydigt, at GU-rige RNA-sekvenser genkendes af Toll-lignende receptor 7 (TLR7) i plasmacytoide dendritiske celler (pDC) og TLR8 i konventionelle DC og myeloidceller [32]. Disse TLR-receptorer er placeret i det endosomale rum og udløser IFN-produktion (pDC), antigenpræsentation og ukontrolleret inflammation på senere stadier. I overensstemmelse med disse in vitro og in vivo musedata var TLR7 genetisk mangel forbundet med alvorlig sygdom [33]. Cytosoliske receptorer inklusive det retinsyre-inducerbare gen-1 (RIG-1)-kompleks er også blevet foreslået at registrere SARS-CoV-2-nukleinsyrer [31]. Endelig tyder nyere beviser på, at overflade C-type lectiner interagerer med de glykosidiske komponenter af spike og spiller en vigtig rolle i viral indtræden [34-37]. Pro-inflammatoriske makrofager er den vigtigste immuncelletype, der udtrykker høje niveauer af ACE2 [38]. Ved SARS-CoV-2-infektion frigiver disse makrofager inflammatoriske cytokiner og kemokiner, herunder CC-motivkemokinligand 7 (CCL7), CCL8 og CCL13 for at rekruttere og aktivere T-celler. Til gengæld producerer T-celler IFN- og andre cytokiner for yderligere at aktivere makrofager [39]. Denne positive feedback-løkke driver forhøjelsen og fortsættelsen af ​​den patologiske inflammation. Epidemiologiske data viser, at ældre voksne og mennesker med underliggende sundhedstilstande udviste en dramatisk høj grad af alvorlig sygdom og dødelighed [17]. Sammen med aldring er der en tendens til at øge inflammatoriske makrofager [40]. Dette forklarer ikke kun, hvorfor forekomsten af ​​kronisk inflammatorisk sygdom er mere udbredt, men det giver også en mulighed, der forklarer den høje forekomst af alvorlige COVID-19-tilfælde hos ældre mennesker. Sammen med dette scenarie er det rimeligt at forstå, hvorfor SARS-CoV-2-infektion hos dem med underliggende medicinske tilstande også udviste en højere forekomst af alvorlig sygdom og dødelighed [12]. Enkeltcelle-sekventering i kombination med cytometri efter flyvetid (CyTOF), Cite-Sequencing eller flerfarvet fellow-cytometri har været særligt informativ til at beskrive afvigelserne af medfødte immunceller hos COVID-19-patienter. Det blev tidligt påvist, at granulocytter og monocytter var dramatisk ændret hos patienter med alvorlige sygdomsforløb, mens moderate og milde sygdomsforløb viste ret regelmæssige inflammatoriske celleaktiveringsprogrammer med højt niveau humant leukocytantigen-DR (HLA-DR) og CD11c-ekspression [ 27]. Ved svær COVID-19 er monocytter kendetegnet ved ekspression på højt niveau af alarminer og CD163, mens major histocompatibility complex (MHC)-molekyler reduceres. Inden for neutrofilrummet observeres celletilstande, der minder om myeloid-afledte suppressorlignende celler, ved alvorlig COVID-19, og samtidig overudtrykkes cellulære programmer, der er nødvendige for neutrofil ekstracellulære fælder (NET)-dannelse. Desuden er forekomsten af ​​neutrofile precursorer i blodet tydeligt for akut myelopoiese hos patienter med svær COVID-19. Mononukleære fagocytter er ekstremt plastiske og mangfoldige og gennemgår forskellige former for aktivering og tolerance [41, 42]. Makrofagers funktion har en adaptiv komponent, som er blevet omtalt som "træning". Trænet medfødt immunitet ligger til grund for patogen-agnostisk beskyttelse forbundet med udvalgte vacciner, infektioner og cytokiner såsom interleukin-1 (IL-1) [43]. Der er bevis for, at trænet medfødt immunitet kan bidrage til resistens mod COVID-19. For eksempel, hvis mødre indirekte blev udsat for den levende poliovaccine på grund af vaccination, viste deres babyer sig at have nedsat symptomatisk infektion med COVID-19 [44]. Relevansen af ​​trænet medfødt immunitet over for COVID-19 og vacciner i nuværende brug er endnu ikke defineret. Et stort klinisk problem med svær COVID-19 er udviklingen af ​​et "akut respiratorisk distress syndrome" (ARDS) forbundet med langvarig respirationssvigt og høj dødelighed. Også her er medfødte immunceller relateret til denne patofysiologiske reaktion ved svær COVID-19 [45]. Hos ARDS-patienter akkumuleres CD163-, der udtrykker monocyt-afledte makrofager, der erhvervede en profifibrotisk transkriptionel fænotype [45]. De profibrotiske programmer for lungemakrofager i COVID-19 minder om cellulær omprogrammering, der tidligere er identificeret ved idiopatisk lungefibrose. Det er slående, at in vitro-eksponeringen af ​​monocytter for SARS-CoV-2 i tilstrækkelig grad inducerede en sådan profifibrotisk fænotype [45]. Andre medfødte immunceller ændres også i COVID-19 [46]. Hos svære COVID-19-patienter viste Nature Killer-celler (NK) for eksempel en forlænget ekspression af IFN-stimulerede gener (ISG'er), mens tumornekrosefaktor-inducerede gener blev observeret ved mild og moderat sygdom. Yderligere viste NK-celler i svær COVID-19 nedsat funktion mod SARS-CoV-2-inficerede celler og nedsat anti-fibrotisk aktivitet [46]. Andre undersøgelser antydede, at utidig transformerende vækstfaktor (TFG)-respons begrænser de antivirale funktioner af NK-celler ved alvorlig sygdom [47]. Overraskende nok var andre blod-afledte celler, herunder megakaryocytter og erythroide celler, også karakteriseret ved en øget ekspression af ISG'er i svær, men ikke mild COVID-19, hvilket yderligere understøtter forlænget IFN-respons, der er direkte relateret til sygdommens sværhedsgrad [48]. Yderligere ser det ud til, at SARS-CoV-2 udløser en medfødt funktionalitet i en undergruppe af T-celler, nemlig stærkt aktiverede CD16+ T-celler, som hovedsageligt forekommer ved svær COVID-19 i CD4, CD8 og δ T-celle-rum [49]. Det blev påvist, at øget dannelse af C3a i svær COVID{101}} inducerede denne ejendommelige T-cellefænotype. Funktionelt aktiverede CD16 immunkompleksmedieret, T-cellereceptor (TCR)-uafhængig degranulering og cytotoksicitet, som indtil videre ser ud til at være specifik for SARS-CoV-2.

Disse funktioner var yderligere forbundet med frigivelsen af ​​neutrofile og monocyt-kemoattraktanter og mikrovaskulær endotelcelleskade, hvor sidstnævnte blev gjort ansvarlig for de heterogene og mangfoldige kliniske symptomer, der involverer mange forskellige organer i alvorlig COVID-19. Bekymrende er persistensen af ​​den cytotoksiske fænotype af CD16+ T-cellekloner ud over akut sygdom, som også kan være involveret i patofysiologiske mekanismer forbundet med langvarig COVID. Dette kræver dog klart yderligere undersøgelser. Medfødt funktionalitet af CD16+ T-celler ser ikke kun ud til at spille en vigtig patofysiologisk rolle, men andelen af ​​disse celler sammen med plasmaniveauer af komplementproteiner opstrøms for C3a blev vist at være forbundet med dødelige udfald.

cistanche supplement fordele-øge immunitet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

HUMORAL MEDFØRT IMMUN REAKTION PÅ SARS-COV-2 INFEKTION

Medfødt immunitet består af en cellulær og en humoral arm [50]. Komponenter af den humorale arm af medfødt immunitet er et forskelligartet sæt af molekyler, såsom komplementkomponenter, samlinger (f.eks. Mannose-bindende lectin, MBL), ficoliner og pentraxiner (f.eks. C-reaktivt protein, CRP og PTX3) [50 , 51]. Disse væskefasemønstergenkendelsesmolekyler har funktioner, der ligner antistoffer (autoantistoffer). Blandt disse ante-antistoffer blev MBL fundet at binde spike ved at genkende dets glykosiddele og hæmme SARSCoV-2 [36]. Alle VoC'er inklusive Omicron blev anerkendt af MBL. MBL-haplotyper blev fundet at være forbundet med sygdommens sværhedsgrad [36]. Pentraxin 3 (PTX3), men ikke dets fjerne slægtninge CRP bandt SARS-CoV-2 nukleoproteinet, men det mangler at blive belyst, om dets genkendelse forstærker inflammation [36]. Faktisk er PTX3 dukket op som en vigtig biomarkør for sygdommens sværhedsgrad med for eksempel død som endepunkt [52-56]. Resultaterne er blevet udvidet til langvarig COVID [57] med PTX3 som en del af en sygdomssværhedsgradssignatur. Komplement er opstået som en vej til amplifikation af inflammation og vævsskade [58]. Lektinvejen kan spille en rolle i komplementaktivering. Små pilotundersøgelser tyder på, at målretning af komplement ved at hæmme C3-konvertasen eller ved at blokere mannose-associeret serinprotease (MASP) og lectin-vejen kan være gavnlig ved COVID-19 [49, 59-63]. Hvorvidt disse terapeutiske tilgange også kan påvirke funktionaliteten af ​​de højt aktiverede CD16+ T-celler med medfødt immunfunktion kræver yderligere undersøgelse [49]. Således spiller humoral medfødt immunitet (ante-antistoffer) en vigtig rolle i COVID-19. MBL repræsenterer en ikke-redundant resistensvej mod SARS-CoV-2 VoC. Pentraxinerne CRP og PTX3 giver vigtige prognostiske indikatorer, hvor PTX3 integrerer myeloidcelle- og endotelcelleaktivering. Det vil være vigtigt yderligere at udforske værdien og betydningen af ​​ante-antistoffer som biomarkører (PTX3), kandidatterapi (MBL) og terapeutiske mål (komplement). Makrofager og monocytter udtrykker en række mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), herunder TLR'er, (NOD)-lignende receptorfamilieproteiner (NLR'er), fraværende i melanom 2 (AIM2) og den cykliske GMP-AMP-syntase (cGAS)-STING-vej. Disse kan udløse medfødte immunresponser på viral infektion gennem direkte infektion og sensing af SARS-CoV-2 eller ved at detektere skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) eller patogenassocierede molekylære mønstre (PAMP'er) frigivet af inficerede celler, der fungerer som en feedforward-mekanisme, der formerer det systemiske inflammatoriske respons. Enkeltcelle-sekventering og andre cytometriske analyser har fastslået tilstedeværelsen af ​​SARS-CoV-2 RNA i humane lungemakrofager [30, 39] og blodmonocytter [64]. Hverken humane lungemakrofager eller monocytter udtrykker den primære SARS-CoV -2- 2 internaliseringsreceptor ACE2, og som sådan er alternative mekanismer til viral internalisering blevet foreslået, herunder Fcreceptor-medieret optagelse [23, 65]. Lungemyeloidceller inficeret med SARS-CoV-2 inducerer de transkriptionelle programmer og signalerer kaskader af medfødt immunrespons. SARS-CoV-2-inficerede celler opregulerer kemokiner, cytokiner, IFN-pathway og TNF-associerede gener [30, 39]. Disse virker til at hæmme viral ekspansion og rekruttere monocytter og T-celler til infektionsstedet. Imidlertid blev overdreven frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner tidligt identificeret hos alvorlige COVID-19-patienter [66]. Påvisningen af ​​viralt RNA driver potentielt aktivering af denne transkriptionelle respons ved endosomal TLR3 og TLR7, såvel som SARS-CoV-2 E-proteinpåvisning på cellemembranen af ​​TLR2 [67]. Nylige rapporter har vist tilstedeværelsen af ​​et oligomeriseret apoptose-associeret pletterlignende protein indeholdende et caspaseaktiverende og rekrutteringsdomæne (CARD) sammen med NLRP3 i monocytter og lungemakrofager fra COVID-19-patienter [68]. Monocytterne udviste en samtidig aktivering af caspase-1 og spaltning og translokation af gastrin D-porekomplekset til plasmamembranen, en nedstrøms hændelse af inflammasomaktivering, der letter cytokinfrigivelsen og går forud for den inflammatoriske lytiske celledødsproces kendt som pyroptosis . Sera fra COVID-19-patienter er faktisk beriget for IL-1, IL-18 og lactatdehydrogenase (LDH), hvilket tyder på igangværende pyroptose [68]. I lungerne hos COVID-19-individer er inflammasomaktivering ikke eksklusivt for SARS-CoV-2-inficerede celler, hvilket tyder på, at parakrine signaler forårsaget af SARS-CoV-2-infektion kan inducere pyroptose i naboceller , hvilket forstærker det inflammatoriske respons og sygdommens sværhedsgrad [64]. Inhibitorer rettet mod inflammasom-pathway-komponenter, herunder caspase-1 og NLRP3 reduceret patologi i en humaniseret musemodel af SARS-CoV-2-infektion [65], hvilket tyder på, at terapeutisk målretning af NLRP3-inflammasomet kan give translationelle fordele, efterhånden som samfundet skrider frem at leve sammen med SARSCoV-2. Det er dog vigtigt at huske på, at de fleste undersøgelser af humane patienter er afhængige af post-mortem væv og derfor repræsenterer den mest alvorlige form for sygdommen. Derfor er det stadig uvist, om inflammasomhæmning kan give effektive resultater i milde former for COVID-19. Det medfødte immunrespons på SARS-CoV-2-infektion er ikke begrænset til makrofager og monocytter og er ofte forbundet med unormal aktivering og rekruttering af neutrofiler. Det er blevet rapporteret, at der er en dramatisk stigning i myeloid-afledte suppressor-lignende celler (MDSC-lignende) [69], især i dem på alvorlige stadier af COVID-19, hvilket bidrager til patogenesen af ​​SARS-CoV{ {106}} infektion. MDSC'er kan forsinke clearance af SARS-CoV-2-virus og hæmme T-celleproliferation og -funktioner. Neutrofiler er kendt for at frigive NET, og ubalancen mellem NET-dannelse og nedbrydning spiller en central rolle i patofysiologien ved at fange inflammatoriske celler og forhindre rekruttering af vævsreparerende celler. Strategier, der dysregulerer dannelsen af ​​NET eller ødelægger NET med midler såsom DNase, kan repræsentere nye behandlinger for COVID{110}}-patienter, især dem, der lider af alvorlig sygdom [2], se nedenfor.

NETDREVNE VASKULÆRE OKKLUSIONER DRIVE PATOLOGI VED ALVARLIG COVID-19

Under membransprængningen af ​​granulocytter i processen med NET-dannelse, de præformede pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-6) og kemokiner (f.eks. IL-8, CCL3) samt antimikrobielle peptider (f.eks. bakteriedræbende/permeabilitetsforøgende protein og histoner), serinproteaser (f.eks. neutrofil elastase og proteinase 3), andre enzymer (f.eks. myeloperoxidase, lactoferrin, lysozym og phospholipase A2) og reaktive oxygenarter (ROS) frigives i nærheden af NET. Aktiviteten af ​​de opløselige mediatorer falmer, da NET dannet i høje neutrofildensiteter har tendens til at aggregere. Disse aggregater virker anti-inflammatorisk, da NET-bårne proteaser proteolytisk nedbryder inflammatoriske mediatorer og toksiske histoner [70, 71]. Det er vigtigt, at DNA-bundne proteaser ikke antagoniseres af anti-proteaser [72]. Således betragtes dannelsen af ​​NET som et tveægget sværd, der i starten initierer betændelse og senere hjælper med at orkestrere dets opløsning. Ubalancen mellem NET-dannelse og nedbrydning kan også drive inflammation, f.eks. ved at lukke kar og kanaler [73]. De første rapporter om NETs rolle hos patienter med COVID-19 blev allerede offentliggjort kort efter pandemiens begyndelse, der beskriver forhøjede niveauer af NET-markører såsom cellefrit DNA, citrullineret histon H3 (citH3) og myeloperoxidase-DNA (MPO-DNA) komplekser i disse patienters sera [74]. Enkeltcellesekvensering af blodafledte neutrofiler fra perifert blod understøttede en omprogrammering af en undergruppe af neutrofiler til NET-formationsrelaterede transkriptionsprogrammer, især ved svær COVID-19 [27]. Serum fra patienter med COVID-19 såvel som selve virussen var angiveligt i stand til at udløse NET-dannelse ledsaget af stigende niveauer af intracellulær ROS [74-76]. Denne ROS-NET-vej danner sammen med aktiveringen af ​​neutrofiler, dannelsen af ​​neutrofile blodpladeaggregater og intravaskulær aggregering af NET beriget med komplement- og vævsfaktorer okklusive NET-afledte immuntromboser, Fig. 2. Dette er særligt farligt i mikrovaskulaturen, hvor der opstår alvorlig organskade på grund af forstyrret mikrocirkulation [72, 77-79]. På grund af deres centrale rolle i COVID-patofysiologien-19 er NET et primært mål for terapeutisk intervention. Terapeutiske doser af heparin blev vist at forhindre aggregering af NET af nano- og mikropartikler, og effektiviteten af ​​denne terapi hos COVID-19-patienter blev vist for nylig [80, 81]. Desuden er heparin kendt for at accelerere den DNase I-medierede nedbrydning af NET, og de første forsøg med Dornase Alfa, en rekombinant DNase, er blevet udført [82, 83]. Disulfiram var efter sigende også succesfuld med hensyn til reduktion af NET, forøgelse af overlevelse og forbedring af blodiltning i dyremodeller, hvilket gør det til en ny lovende kandidat til behandling af NET-relaterede patologier hos patienter med COVID-19 [84 ]. Endelig diskuteres hæmmere af peptidyl-arginindeiminaser (PAD'er) som terapier til behandling af NET-relaterede trombotiske komplikationer hos patienter med COVID-19, men der er endnu ikke udført kliniske forsøg [85].

Fig. 2 NETosis. Immunfluorescens detekterer NET-komponenterne citrullineret Histon H3 og neutrofil elastase (begge grønne) samt ekstranukleært DNA (DAPI; rødt) i karrene i en central human lunge. Bemærk, at de intravaskulære DNA-enzym-histon-komplekser fylder hele lumen af ​​mange kar (nogle af de tilstoppede kar er markeret med stjerner).

MÅLRETTELSE AF TYPE I IFN-PRODUKTION AF SARS-COV-2

Mens medfødt immunitet udgør den første linje af værtsforsvar mod virusinfektion, er type-I IFN-responsen kernen, der giver værtsceller antivirale aktiviteter, som består af to store på hinanden følgende trin, herunder IFN-produktion og ekspression af ISG'er [{{1 }}]. Her fokuserer vi specifikt på reguleringen af ​​type-I IFN-produktion, som er det første og kritiske trin for et effektivt medfødt immunrespons og derfor primært er målrettet af SARS-CoV-2-proteiner til suppression.

Som afbildet i fig. 3 initieres type-I-interferonproduktionen af ​​genkendelsen af ​​det dobbeltstrengede RNA (dsRNA) genereret under virusets livscyklus af de RIG-1-lignende receptorer (RLR'er), herunder RIG'erne -1 og/eller melanomdifferentieringsgen 5 (MDA5) i cytoplasmaet eller TLR'erne i endosomet [87]. Ved indlæsning med dsRNA kan RIG-1 og MDA5 interagere med det adapter mitokondrielle antivirale signalprotein (MAVS), hvilket fører til dannelsen af ​​et signalkompleks bestående af TANK-bindende kinase 1 (TBK1) og inducerbar IκB-kinase (IKKi) . TBK1/IKKi-komplekset phosphorylerer derefter interferon-regulatorisk faktor 3/7 (IRF3/7), hvilket fremmer deres translokation ind i kernen for at drive IFN-/-ekspression. I mellemtiden kunne TLR'erne, såsom TLR3, også genkende PAMP'er i endosomet for at inducere cytokiner og kemokinproduktion, hvilket øger det medfødte immunrespons [87].

Under denne proces blev det rapporteret, at SARS-CoV-2 kodede for mindst 14 proteiner, der tegner sig for omkring halvdelen af ​​de samlede proteiner kodet af virussen, for at interferere med IFN-produktion [88-90]. Disse proteiner inkluderer den strukturelle membran (M), nukleocapsid (N) proteiner, de accessoriske proteiner (3, 6, 8 og 9b) og de ikke-strukturelle proteiner (NSP1, 3, 5, 6, 12,13, 14 og 15) genereret fra en stor åben læseramme (ORF), der koder for 1ab af papain-lignende proteinase (NSP3, NLpro) og 3C-lignende proteinase (NSP5, 3CLpro)-medieret spaltning. Undertrykkelse af IFN-produktion af SARS-CoV-2-proteinerne blev primært udført gennem fire typer mekanismer, herunder undslippende viral RNA-genkendelse (af N, ORF9b, NSP1 og NLpro), kompromitterende RIG-1 eller TLR'er signalering (ved M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b og ORF9b), rettet mod TBK1-komplekset (ved M, N, NSP13, ORF9b,) og interfererer med IRF3-aktivering (ved M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12-15, ORF3b, ORF6 og ORF8), Fig. 3. Svarende til den omfattende interferens af IFN-produktion af SARS-CoV--2-kodede proteiner udviste patienter med COVID-19 normalt et forsinket type I IFN-respons [90], dvs. IFN-produktion blev hæmmet på det tidlige stadie af SARS-CoV-2-infektion, hvilket tillader virussen at opnå vellykket replikation i værtscellerne, hvilket underminerer den asymptomatiske infektion. Forbedring af IFN-respons på dette stadium viste sig at hjælpe med at begrænse SARS-CoV-2-infektion [91-93].

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Efter et latent IFN-respons udviste patienterne med COVID-19, især dem i alvorlige former, et væsentligt overdrevet IFN-respons manifesteret med ukontrolleret cytokinstorm og inflammation, svarende til en anden arm af det forsinkede type-I IFN-respons kl. den sene fase [90], som nyere undersøgelser kaster lys over. Zhao et al. rapporterede, at en ekspressionsniveaubaseret dobbeltrolle af det strukturelle N-protein kan være delvis ansvarlig, hvor lavdosis-N-proteinet var undertrykkende, mens højdosis var fremmende, for aktiveringen af ​​IFN-signalering. Dette lykkedes ved at regulere phosphoryleringen og nuklear translokation af IRF3 [94]. Alternativt har Ren et al. fandt ud af, at SARS-CoV-2 kan aktivere IFN-respons uventet via cGAS-STING-signalvejen, som blev induceret af de cytoplasmatiske mikrokerner produceret i multinukleat syncytia mellem celler, der udtrykker spike og ACE2 [95]. Resultaterne blev yderligere bekræftet uafhængigt af Zhou et al., som viste, at celle-celle-fusion var tilstrækkelig til at inducere cytoplasmatisk kromatin, og den cytoplasmatiske kromatin-cGAS-STING-vej, men ikke den MAVS-medierede virale RNA-sansningsvej, bidrager til interferon og proinflammatorisk genekspression efter cellefusion [96]. Interessant nok var flere SARS-CoV-2-proteiner (3CLpro, ORF3a og ORF9) også i stand til at målrette STING for at regulere IFN-responset [97], hvilket sandsynligvis indikerer en kompleks feedback-interaktion mellem SARSCoV-2 og medfødt immunitet, og derfor kræves en velafbalanceret immuninterferens rettet mod IFN-respons til COVID-19-terapi.

Fig. 3 Målretning af type I IFN-produktion ved SARS-CoV-2. En skematisk demonstration af de virale proteiner. Dem, der er markeret med asterisker, blev rapporteret at regulere IFN-produktion. b IFN-produktionssignalveje målrettet af SARS-CoV-2-proteiner. SARS-CoV-2-infektion inducerer et forsinket type-I IFN-respons, som er underbygget af den hæmmede RIG-I/MDAS-MAVS-signalering på det tidlige stadie og den cytoplasmatiske mikronuclei-aktiverede cGAS-STING-signalering på det sene stadie .

ADAPTIV IMMUNITET: HUMORAL IMMUNITET MOD SARS-COV-2

Adaptiv immunitet giver patogen-specifik immunitet, som udrydder infektion og giver lang hukommelse og genkaldelse af immunresponserne, fig. 4. Ved at producere antistoffer spiller B-celler en kritisk rolle i anti-viral immunitet. Forskellige klasser af antistoffer, såsom IgM, IgA, IgG og IgE, er involveret i humorale immunresponser på virusinfektioner. Disse antistofklasser er karakteriseret ved deres iboende egenskaber, funktioner, vævsfordelinger og halveringstider. Ved SARS-CoV-2-infektion eller vaccination er IgD og IgM de første antistoftyper, der produceres. Den positive test af IgM-antistof indikerer, at virussen kan være til stede, eller at en patient for nylig er kommet sig fra infektionen, og at virusets specifikke immunrespons er begyndt [98]. Under SARS-CoV-2-infektion starter symptomerne omkring dag 5, og kroppen begynder at producere IgM-antistoffer omkring 7-8 dage efter infektionen [99]. På grund af utilstrækkelig affinitetsmodning har IgM-antistoffer en relativt lav affinitet sammenlignet med IgG. På den anden side har IgM-antistoffer på grund af deres pentameriske natur høj aviditet for antigener og spiller kritiske roller i opsonisering.

IgG-antistoffer optræder sædvanligvis senere under et immunrespons på grund af den tid, der er nødvendig for deres affinitetsmodning for at opnå høj aviditet og mere potent kapacitet til at neutralisere patogener, aktivere komplementvejen og dræbe inficerede celler gennem antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC). IgG-antistoffer har en relativt lang halveringstid i serum og er forbundet med B-cellehukommelse. IgG-antistoffer mod SARS-CoV-2 udvikles ikke før omkring 14 dage efter infektion [100]. En positiv test for IgG er en god indikation på at være blevet smittet eller vaccineret. Interessant nok, blandt dem, der er inficeret med SARS-CoV-2, er detekterbare IgG-antistoffer hovedsageligt IgG1 og IgG3 [101]. IgA-antistoffer produceres lige efter IgM med serumniveauer højere end IgM og er den vigtigste antistofklasse i slimhindeoverflader og sekreter. Det er blevet rapporteret, at det SARS-CoV-2--specifikke IgA kan påvises før fremkomsten af ​​IgM og dominerer de tidlige neutraliserende reaktioner [102]. IgA danner dimerer ved sekretion for at øge aviditeten. IgA-antistoffer, der udskilles i luftvejene, spiller en nøglerolle i slimhindeimmuniteten mod SARSCoV-2-infektion ved at lette aggregering og forhindre den indledende infektion af værtsceller. Det er vigtigt at bemærke, at påviselige niveauer af neutraliserende antistoffer mod SARS-CoV-2 begynder at falde inden for tre måneder efter milde og asymptomatiske infektioner. Dette kan forudsige forbigående immunitet og en øget risiko for geninfektion. Spændende nok har flere grupper rapporteret en klar sammenhæng mellem omfanget af T-celleimmunitet og humoral respons hos rekonvalescente individer [103-105]. Patienter med svær COVID-19 blev fundet med lave mutationsfrekvenser i deres gener for variabel region i den tunge kæde i de tidlige uger efter infektion, især i disse antistoffer mod spikeproteinet [106], hvilket indikerer suboptimal immunoglobulinmodning. Desuden er en forsinkelse i fremkomsten af ​​antistoffer, inklusive de anti-SARSCoV-2 neutraliserende antistoffer, også blevet bemærket i alvorlige former sammenlignet med mildere former for COVID-19 [107, 108]. Disse er i overensstemmelse med det faktum, at CD4+ T-celler er essentielle for at opretholde germinal center (GC)-dannelse og B-celledifferentiering, hvilket fører til isotypeskift og immunoglobulinmodning, to træk ved T-celleafhængig humoral respons. Konsekvent er defekt GC-dannelse forbundet med CD4+ T-celleudtømning i lymfeknuderne hos patienter med svær COVID-19 [109]. Denne defekt og forsinkelse i udvikling af antistoffer mod spikeprotein kan bidrage til viral spredning og længere persistens af SARS-CoV-2 hos patienter [110]. Desuden var for tidlig T-celle-udtømning på grund af apoptose forbundet med et lavere B-celle-respons hos individer inficeret med filovirus [111] eller retrovirus [112, 113]. Derfor, i hvilket omfang CD4+ T-cellers død ved apoptose [114] kan korrelere med en forsinkelse i etableringen af ​​en effektiv humoral respons og i udviklingen af ​​følgesygdomme, fortjener derfor yderligere undersøgelse.

cistanche planteforøgende immunsystem

ADAPTIV IMMUNITET: CELLULÆR IMMUNITET OG MODSTAND OVER FOR SARS-COV-2

Specifik cellulær immunitet mod SARS-CoV-2 medieres af T-celler. Disse celler er naive og cirkulerer i blodbanen og perifere lymfoide organer, indtil de møder deres specifikke antigenpeptid præsenteret af MHC. Selve SARS-CoV-2-virussen eller nøgne virale peptider kunne ikke aktivere T-celler. Højaffinitetsinteraktion mellem selv-MHC præsenterede SARS-CoV-2-peptider og TCR inducerer proliferation og differentiering af T-celler til celler, der er i stand til at bidrage til fjernelse af virus-inficerede celler eller hjælpe med produktionen af ​​antistoffer. Klasse I MHC præsenterede endogene antigenpeptider, der aktiverer CD8+ T-celler, mens klasse II MHC præsenterede eksogene antigenpeptider, der aktiverer CD4+ T-celler. SARS-CoV-2-specifikke T-celler er kritiske i immuniteten over for infektion, og modtagelighed for alvorlig sygdom er blevet rapporteret at korrelere med HLA-alleller [115]. Det er kendt, at inflammatoriske monocytter og makrofager samt DC udtrykker ACE2, som tillader indtrængen af ​​SARS-CoV-2 i disse professionelle antigen-præsenterende celler for at aktivere T-celler, især CD8+ T-celler. Selvom ACE2-ekspressionen på makrofager og DC kun er på mellemliggende niveauer, kunne co-ekspressionen af ​​CD209 (DC-SIGN) dramatisk lette SARS-CoV-2-indgang i DC [116]. Det skal påpeges, at SARS-CoV-2-infektioner i de fleste tilfælde ikke fremkalder en dramatisk inflammatorisk respons i makrofager og DC. IL-6 er næsten ikke-detekterbar, og andre cytokiner såsom IL-1 er meget lave [117]. Dette kan begrænse deres migration til lokalt lymfoidt væv og modning til celler med ekspression af costimuleringsmolekyler, der er yderst effektive til at præsentere antigen til recirkulerende T-celler, hvilket indikerer, at et robust T-cellerespons på SARS-CoV-2 kan være vanskeligt at inducere og dermed begrænse udviklingen af ​​immunitet. Det er vigtigt at bemærke, at B-celler også kan tjene som SARS-CoV-2-antigenpræsenterende celler, især dem med overfladeimmunoglobulin, der er specifikt for SARS-CoV-2-antigener. Patienter med COVID-19 i det alvorlige stadie blev manifesteret med nedsatte perifere lymfocytter, kaldet lymfopeni eller lymfocytopeni, som mentes at fremme sygdomsprogressionen [118]. Da lymfocytter næsten ikke udtrykker ACE2, er det usandsynligt, at det er et direkte mål for SARS-CoV-2-viruset [119]. To store indirekte mekanismer blev foreslået for at tage højde for lymfocyttab. Den ene er den øgede celleautonome død, primært ved apoptose. T-celler isoleret fra patienter med svær COVID-19 udviste en øget tilbøjelighed til at dø via apoptose, hvilket fremgår af et højere niveau af caspaseaktivering og phosphatidylserin-eksponering og en høj grad af spontan apoptose [114]. Dette var stærkt forbundet med øget opløselig Fas-ligand i sera og med øget ekspression af Fas/CD95 på T-celler, især på CD4+ T-celler [114, 120]. Mens både ydre og indre apoptose, men ikke nekroptose, blev fundet at være involveret, beskyttede behandling med Q-VD, en pan-caspase-hæmmer, de isolerede T-celler mod celledød og øgede ekspressionen af ​​Th1-transkripter [114]. TNF- og IFN- blev konsekvent fundet fremtrædende opreguleret i sera fra patienter med svær COVID-19, hvilket var relateret til et fænomen kaldet cytokinstorm eller viral sepsis [31]. Dette fænomen er i det mindste delvist induceret af en inflammatorisk celledød PANoptosis, forkortet til den blandede celledød af pyroptose, apoptose og nekroptose. Det er vigtigt, at den TNF-/IFN- -inducerede dødelighed hos dyr kunne reddes sammen med det øgede niveau af T-celler i Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ mus, hvor PANoptose var undertrykt [121]. En anden mekanisme, der er ansvarlig for lymfocyttab, er ikke-autonomt medieret af syncytia, som effektivt kunne induceres af SARS-CoV-2 via dets fusogene spikeprotein dikteret af et indlejret bi-arginin-motiv [122]. De flerkernede syncytier viste sig at være i stand til at internalisere infiltrerede levende lymfocytter, fortrinsvis CD8+ T-cellerne, for at danne celle-i-celle strukturer, et unikt fænomen, der er fremherskende i tumorvæv [123] og spiller vigtige roller i klonal selektion og immunhomeostase og lignende [124-126]. Som standard, som den finder sted i cancerceller, resulterede dannelsen af ​​celle-i-celle-strukturen primært i døden af ​​de internaliserede lymfocytter i syncytia, hvilket førte til en hurtig eliminering, som kunne reddes ved enten at blokere syncytia-dannelsen eller celle- in-celle-medieret død, hvilket giver et nyt mål for COVID-19-terapi [127-130]. Interessant nok ser de to lymfopenimekanismer ud til at udvise en præference for de målrettede lymfocytter, med den autonome for CD4+ T-celler, mens den ikke-autonome for CD8+ T-celler [114, 122], hvorvidt præferencen også gælder for andre typer lymfocytter og dets biologiske egenskaber og potentielle implikationer berettiger yderligere undersøgelse. Ud over direkte regulering af cellulariteten af ​​lymfocytter, blev syncytia for nylig vist at være i stand til at aktivere cGAS-STING-signaleringen via induktion af de nøgne cytoplasmatiske mikrokerner [95, 96] og at initiere inflammatorisk celledød [131], som begge, Selvom det kan hjælpe med at opbygge en anti-infektionsimmunitet, vil det i sidste ende fremme betændelse og vævsskader, der fører til sværere kliniske tilstande. Tilfældigvis viste den mindre patogene Omicron-variant af SARS-CoV-2 en kompromitteret evne til at inducere syncytia-dannelse i celler, der udtrykker human ACE2 [132-134]. Sammen kan syncytia og forskellige typer celledød tjene som et vigtigt knudepunkt for patogenese induceret af SARS-CoV-2-infektion. Selvom det er almindeligt anerkendt, at T-celleimmunitet spiller en central rolle i kontrollen af ​​SARS-CoV-2, er dens betydning stadig undervurderet og mekanistisk uklar. Et korrekt T-cellerespons er vigtigt for at begrænse infektion. I modsætning til antistoffer, som er mindre vedvarende, og kun dem, der er specifikke for RBD, kan neutralisere, reagerer T-celler på mindst 30 epitoper af virale proteiner og udviser vedvarende hukommelse. At CD4+ T-celler er mere tilbøjelige til at gennemgå apoptose, kan også bidrage til udviklingen af ​​"hjælpeløse" CD{106}} T-celler, som er udmattede celler med kortere levetid [135, 136], hvilket fører til defekt T-celletoksicitet [137] og død af CD8+ T-celler [114] hos patienter med svær COVID-19. Derudover bidrager de førnævnte højt aktiverede CD16+ T-celler også til patofysiologien af ​​COVID-19 [49]. Derfor kunne forebyggelse af lymfopeni, død af T-celler og den uhensigtsmæssige funktionalitet af CD16+ T-celler være af interesse for at begrænse patogenicitet og sandsynligvis langsigtede følgesygdomme. Konsekvent har brugen af ​​caspasehæmmere i den tidlige fase af infektionen givet beskyttelse for aber, der udvikler erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) [138]. Derfor kan lignende strategier være af interesse for SARS-CoV-2-infektion. Selvom COVID-19 hos børn sjældent er alvorlig, udviklede en undergruppe af patienter multisysteminflammatorisk syndrom hos børn med robust type II interferon og NF-kB-respons, manifesteret ved en forbigående udvidelse af TRBV11-2 T-celler klonotyper og tegn på inflammatorisk T-celleaktivering [139]. En association med HLA A*02, B*35 og C*04 alleler tyder på en genetisk disposition, som endnu ikke er valideret i større kohorter [139]. Mens fysisk og psykisk stress, enten akut eller kronisk, har en dramatisk indvirkning på immunsystemet, kan både medfødte og adaptive immunkomponenter blive påvirket. Mennesker og dyr udsat for stresstilstande udviste en signifikant reduktion i lymfocytter [140], en stigning i IL-6 produktion [141], et fald i IFN- [142], forøgelse i regulatoriske T-celler [142] og ændring i tarmmikrobiota [143]. Induktionen af ​​Fas-ekspression på lymfocytter ved kronisk stress [144] kunne i det mindste delvist forklare lymfopeniudviklingen hos COVID-19-patienter nævnt ovenfor. Det er bydende nødvendigt at understrege, at forekomsten af ​​stress forbundet med angst, depression, frygt og utilstrækkelig social støtte under COVID{139}}-pandemien ikke bør ignoreres. Der er et stort behov for at forstå stresspåvirkningen på COVID-19-oplevelser, og stresshåndtering bør inkluderes i behandlingen af ​​patienter, især dem, der lider af psykiske og psykologiske lidelser.

Fig. 5 Figuren viser SARS-CoV-2-spidsproteinreceptorbindingsdomænet (RBD) bundet af klasse 1/2 (blå), klasse 3 (orange) og klasse 4 (grøn) neutraliserende antistoffer. Styrken og bredden af ​​neutralisering på tværs af SARS-CoV-2-varianter er angivet for hver antistofklasse [171-173].

TERAPEUTISK ANTIKROP MOD SARS-COV-2

Monoklonaler, uanset om de er af animalsk eller menneskelig oprindelse, er blevet brugt til udviklingen af ​​de fleste non-polymerase chain reaction (PCR)--baserede diagnostiske tests. De er normalt målrettet mod nukleocapsidet, som er det mest udbredte protein i virussen. Under pandemien er de blevet brugt i hundredvis af millioner af hurtige tests. Heri vil vi fokusere vores opmærksomhed på brugen af ​​humane monoklonale antistoffer (kogeplader). Før SARS-CoV-2-pandemien var hmAbs blevet brugt i vid udstrækning til behandling af cancer og inflammatoriske og autoimmune sygdomme [145]. Med undtagelse af et antistof mod respiratorisk syncytialvirus godkendt til klinisk brug i 1998 [146], var hmAbs ikke blevet brugt til infektionssygdomme, fordi de kræver store mængder, der skal leveres intravenøst ​​og var for dyre sammenlignet med standardbehandlingen for infektionssygdomme. Spillet begyndte at ændre sig med banebrydende arbejde udført af Antonio Lanzavecchia under 2002-2003-udbruddet af SARS-CoV-1 [147]. For første gang var hans laboratorium i stand til at klone fra en rekonvalescent patient et B-celle-producerende antistof, der neutraliserede virussen. Siden da er mange andre teknologier blevet tilgængelige til at isolere hmAbs startende fra B-cellerne fra rekonvalescente eller vaccinerede donorer. Mange antistoffer blev udviklet og testet i klinikken for HIV, og den forbedrede teknologi gjorde det muligt at isolere antistoffer, der var mere end 1000-fold kraftigere end dem, der oprindeligt blev isoleret mod dette patogen [148]. I dette miljø offentliggjorde Wellcome Trust i 2019 en rapport, der fastslår, at tiden til at udvikle hmAbs til infektionssygdomme var moden (Wellcome Trust. "Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products." (2020)).

Så snart SARS-CoV-2-pandemien startede, isolerede adskillige akademiske og industrielle laboratorier B-celler fra rekonvalescente mennesker og genererede adskillige publikationer i prestigefyldte tidsskrifter, der viser identifikation af hmAbs, der er i stand til at neutralisere virussen in vitro, samt beskytter og behandling af mus, hamstere og ikke-menneskelige primater in vivo fra viral udfordring [149]. De neutraliserende antistoffer er sædvanligvis opdelt i fire klasser, som binder forskellige områder af spidsen, fig. 5. Ud over den prækliniske evidens viste adskillige kliniske undersøgelser, at hmAbs, når de blev brugt tidligt efter infektion, havde en meget høj effekt til at forebygge alvorlig sygdom [ 150]. På grund af deres effektivitet, og da disse var de første terapeutiske molekyler udviklet under pandemien, modtog adskillige hmAbs brug i nødstilfælde i USA og Europa: REGN COV2 (Casirivimab og Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 eller S309), Evusheld. (tixagevimab og cilgavimab) og Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. I mere end et år forblev hmAbs det eneste rigtige terapeutiske værktøj, vi havde mod SARS-CoV-2. Desværre virkede hmAbs ikke i et terapeutisk miljø under fremskreden alvorlig sygdom hos indlagte patienter, og mange af dem kom til kort med fremkomsten af ​​SARSCoV-2-varianter, der bærer forskellige mutationer på spike-proteinet, det vigtigste mål for neutralisering af hmAbs. Faktisk, med fremkomsten af ​​SARS-CoV-2 Omicron-varianten, mistede 85 % af de hjem godkendt til klinisk brug deres styrke mod denne virus [151]. I dag har vi stadig tre godkendte hmAbs, der virker rimeligt godt mod Omicron, og nye potente monoklonale mod denne variant er beskrevet i litteraturen [151]. Som konklusion har COVID-19-pandemien foreslået forebyggelse og terapeutisk potentiale af hmAbs til infektionssygdomme, og som kan udvikles hurtigere end nogen anden medicin. Derudover er det nu muligt at udvikle ekstremt potente urter, der kan administreres intramuskulært i stedet for intravenøst, hvilket letter deres administration uden for hospitalet. Derfor kan mennesker betragtes som på forkant med medicinske interventioner inden for infektionssygdomme, da deres egenskaber gør dem til væsentlige værktøjer til at tackle nye patogener og pandemier.

SARS-COV-2-VACINATIONEN

Eksponering for svækkede patogener eller dele af patogenerne for at inducere specifik immunitet mod et patogen startede med koppevariation i Kina for mere end 1, 000 år siden [152]. Edward Jenner brugte kokopper til at beskytte mennesker mod kopper 800 år senere. Da ordet Vacca på latin er for ko, blev udtrykket vaccination senere tilpasset af Jenners ven Richard Dunning i 1800. I de sidste 200 år er der udviklet forskellige tilgange til at beskytte mennesker mod forskellige infektioner gennem vaccination. Et af de mest imponerende resultater af moderne medicin er udviklingen af ​​yderst effektive vacciner mod SARS-CoV-2 på mindre end et år fra pandemiens begyndelse, fig. 6. Siden SARSCoVs fremkomst{{9} }, har forskere prøvet forskellige måder at udvikle vacciner på, og de mest betydningsfulde omfatter modificeret mRNA, der koder for S-protein (Moderna og BioNTech), den replikationsdefekte virale vektor, der indeholder S-proteinsekvensen (Ad5-nCov-CanSino , ChAdOx1-baseret AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), inaktiveret patogen SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) og rekombinante virale underenhedsproteiner (hele S-proteinet) eller RBD), tabel 1. Blandt de 10 milliarder doser, der er leveret, fylder indtil videre mRNA-vaccinerne fra BioNTech og Moderna samt den viral vektorbaserede vaccine fra AstraZeneca og de inaktiverede vacciner fra Sinovac og Sinopharm mere end 95 % af markedet.

På grund af nødsituationen i forbindelse med COVID-19-pandemien, havde forskerne den nødvendige minimumstid til at evaluere effektiviteten af ​​de udviklede vacciner, og der er et stort potentiale for forbedringer. For eksempel virker intervallet mellem doser (21 dage for Pfifizer; 28 dage for Moderna) for kort, og forståelsen af ​​det kortvarige antistofrespons (6 måneder) er stadig uhåndgribelig. Krydsreaktiviteten med SARS og MERS kan antyde muligheden for en universel pan-coronavirus-vaccine. Mere, som i andre vaccinationer, er der mulighed for, at specifik kommensal mikrobiota, helminths, næringsstoffer (galdesyrer, butyrater) eller antibiotika, for ikke at nævne en immunsuppressiv status, kan svække immunresponset. Indtil videre er der to mest populære metoder, antistofniveauer og beskyttelse mod infektion i den virkelige verden, til at evaluere effektiviteten af ​​en vaccine. Det er klart, at antistoffet er en god prædiktor, og der er epidemiologiske data, der understøtter en god korrelation mellem antistofniveauet og sygdomsmodtagelighed [153], især i betragtning af kompleksiteten af ​​antistofklasser og deres kinetik. Da vaccinerne kun kan give en reduktion i sværhedsgrad, er der ingen god model og specifikationer til kvantitativt at analysere og præcist bestemme beskyttelsesevnen.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90 % af voksne har tidligere været udsat for almindelig forkølelsesvirus. Hvorvidt den cellulære immunitet over for andre coronavirusser såsom SARS-CoV-1 holder, er stadig et spørgsmål, selvom det har vist sig, at T-celle-responser kan fremkaldes efter 17 år [155]. Vedvarende T-celle-responser er set hos nogle patienter inficeret med MERS, men der mangler stadig at blive verificeret med longitudinelle undersøgelser i flere patienter. I betragtning af den brede udbredelse af hesteskoflagermus i Sydøstasien og den lave SARS-CoV-2-infektionsrate i området (3,1 % i Sydøstasien, 14,9 % i Amerika og 22,5 % i Europa ifølge data fra WHO COVID-19-betjeningspanel fra februar 2022), tyder det på, at nogle flagermus-coronavirus(er) kan give naturlig immunitet til indfødte beboere. Som Edward Jenner gjorde med kokoppevirussen for at beskytte mennesker mod kopper, kan vi forsøge at identificere en flagermus-coronavirus for at beskytte mennesker mod SARS-CoV-2. En vellykket vaccine er afhængig af forskellige faktorer såsom identifikation af de effektive epitoper eller virale komponenter, leveringsvektorerne, korrekt adjuvans, administrationsveje og de fysiske og medicinske tilstande hos modtagerne [156]. Selvom vi har effektive vacciner, kan vaccinationsraten på et givet tidspunkt, social accept/resistens og utilstrækkelig social afstand tillade, at virussen præsenterer sig i en befolkning i tilstrækkelig lang tid til at mutere [157]. Som det ser ud i øjeblikket, ser ingen af ​​de tilgængelige vaccineformuleringer ud til at være i stand til fuldstændigt at forhindre virusinfektion, i hvert fald når det drejer sig om meget infektiøse varianter som Omicron-varianten. Det, der skal overvejes under disse omstændigheder med ofte kun delvise immunbeskyttelsestilstande, er, at virussen udsættes for en ugunstig situation, der kan tvinge virussen til at mutere.

Fig. 6 Heterologe prime-boost-strategier med inaktiveret vaccine (1.) og mRNA-vaccine (2.) giver stærk beskyttelse mod SARS-CoV-2. Inaktiveret SARS-CoV-2-vaccine reserverer alle virale proteiner til immungenkendelse. Når først de er immuniserede, kunne disse antigener fremkalde en T-hjælperpulje, der bredt målrettede SARS-CoV-2-proteiner. mRNA-vaccine på den anden side fremkalder stærke humorale og cellulære immunresponser mod SARS-CoV-2-varianterne hos personer, som tidligere har modtaget den inaktiverede vaccine. Vi antog, at T-hjælperpuljen, der er primet af inaktiveret vaccine, kunne aktiveres ved mRNA-vaccination, hvilket letter opbygningen af ​​stærkere immunrespons og hukommelse.

HVAD FØLGER OMICRON

Blandt alle varianterne af SARS-CoV-2 giver Omicron de fleste bekymringer, forvirring og forventninger. Den hurtige transmissionshastighed af Omicron-varianten har rejst alvorlige bekymringer blandt epidemiologer, politikere og eksperter i sygdomsbekæmpelse, siden den første gang blev rapporteret fra Sydafrika den 24. november 2021 [158]. Mange faktorer bidrager til den hurtige spredning. Det er muligt, at virussen begynder at sprede sig kort efter den første infektion og længe før symptomerne opstår. Omicron er cirka 10 gange mere smitsom end vildtype SARS-CoV-2 eller 2,8 gange så smitsom som Delta. Den nyligt opståede Omicron BA.2 er endnu mere smitsom [159]. Mutationsanalyse af Omicron og dens BA.2-varianter indikerer, at deres spidsproteiner bærer store mængder af mutationer langt flere end den tidligere VoC, fig. 1. Af mutationerne er D614G en velkendt mutation, der bibringer øget infektivitet ved hjælp af flere mekanismer, bl.a. en bimodulær indvirkning på stabiliteten af ​​spidstrimer [160, 161]; mutationerne i K417 og E484 i RBD-regionen menes at ændre spidsaffiniteten til ACE2 [162]; N501Y-mutationen havde vist sig at ændre virustropisme ved at give krydsarter transmission til mus [163], og dermed skabe en potentiel mellemvært, der hjælper virusspredning [164]. Faktisk identificerede de seneste undersøgelser Omicron-infektion i rotter og mus [165-167], hvilket understøtter den zoonotiske overførsel af den nye SARS-CoV-2-variant, der giver anledning til bekymring. Det forventes, at mutationerne i Omicron RBD sammen ændrede affiniteten til ACE2, men proteinstrukturanalyse fandt ikke en højere affinitet [168]. De medvirkende faktorer til den meget smitsomme natur forbliver et mysterium. Ikke desto mindre har den høje evne til at sprede sig og den tilsyneladende mindre patogenicitet antændt håbet om flokimmunitet og afslutningen på pandemien. Spørgsmålet er, om Omicron faktisk er mindre patogen nu, men kan opnå øget patogenicitet gennem yderligere mutationer.

Der er ingen garanti for, at den næste variant bliver mildere. Det mest bekymrende er udseendet af Deltacron, som har rygraden i Delta-varianten og spidsen af ​​Omicron. Der er et presserende behov for oplysninger om transmissionshastigheden og patogeniciteten af ​​Deltacron. Der er megen debat om effektiviteten af ​​de eksisterende vacciner mod Omicron. Næsten al vaccine-induceret immunitet kunne blive invaderet af Omicron-varianten. På grund af deres lavere evne til at inducere antistoffer, menes de inaktiverede vacciner ikke at være så effektive til at give beskyttelse mod infektion. Forskere venter på de seneste oplysninger om sygdomsgraden hos patienter inficeret med Omicron fra det kinesiske fastland, hvor næsten 90 % har modtaget inaktiverede vacciner, og fra Hong Kong, hvor størstedelen af ​​mennesker er immuniseret med RNA-vaccinerne. Det skal bemærkes, at en multinational undersøgelse viste, at modtagere immuniseret først med en inaktiveret vaccine efterfulgt af en RNA-vaccine viste det højeste RBD-specifikke antistof og Omicron-specifikke T-celler sammenlignet med to immuniseringer med en enkelt vaccinetype. Den inaktiverede vaccine inducerer flere T-hjælperceller, fordi den præsenteres af MHC klasse II, Fig. 6. Det er blevet rapporteret, at heterolog immunisering med en inaktiveret vaccine efterfulgt af en mRNA-booster fremkalder stærke humorale og cellulære immunresponser mod SARS-CoV{ {6}} Omicron-variant [169]. Endelig, hvordan vil COVID-19-pandemien ende? Vil Omicron være den sidste variant? Hvis ikke, hvilke egenskaber vil den næste variant have? Det største spørgsmål er, om COVID-19 bliver endemisk. Vi håber bare, at med den immunitet, der er opbygget af vaccination og infektion i befolkningen, er det endemiske ikke så dødeligt. Det er klart, at vi skal lære de nye rutiner for SARS-CoV-2.

REFERENCER

1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. COVID-19-infektion: Kina og Italiens perspektiver. Celledød Dis. 2020;11:438.

2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Patienter med COVID-19: i de mørke NET af neutrofiler. Celledød er forskellig. 2021;28:3125-39.

3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Forlænget SARS-CoV-2 RNA-virusudskillelse og lymfopeni er kendetegn ved COVID-19 hos cancerpatienter med dårlig prognose. Celledød er forskellig. 2021;28:3297-315.

4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. En afvigende STAT-sti er central for COVID-19. Celledød er forskellig. 2020;27:3209-25.

5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Komorbiditetsassocieret glutaminmangel er en disposition for svær COVID-19. Celledød er forskellig. 2021;28:3199-213.

6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Kan COVID-19-pandemien sætte skub i epidemien af ​​neurodegenerative sygdomme? Biol Direct. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. Den potentielle fremtid for COVID-19-pandemien: Vil SARSCoV-2 blive en tilbagevendende sæsonbetinget infektion? JAMA. 2021;325:1249-50.

8. Buonvino S, Melino S. Nyt konsensusmønster i Spike CoV-2: Potentielle implikationer i koagulationsprocessen og celle-cellefusion. Celledødsdiskotek. 2020;6:134.

9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Kultur og identifikation af en "Deltamikron" SARS-CoV-2 i en klynge med tre tilfælde i det sydlige Frankrig. J Med Virol. 2022. Online forud for tryk.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19-vacciner: hvor vi står og udfordrer forude. Celledød er forskellig. 2021;28:626-39.

11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Nye SARS-CoV-2 terapeutiske mål: RNA-korrekturlæsningskompleks og virus-induceret senescens. Celledød er forskellig. 2022;29:263-5.

12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19-infektion: perspektiverne på immunresponser. Celledød er forskellig. 2020;27:1451-4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Tromboemboli efter COVID-19-vaccine hos patienter med allerede eksisterende trombocytopeni. Celledød Dis. 2021;12:762.

14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. Efter pandemien: perspektiver på den fremtidige bane for COVID-19. Natur. 2021;596:495-504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Symptomer på COVID-19 blandt ældre voksne: en systematisk gennemgang af biomedicinsk litteratur. Geriatr. Psykol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. Kønsforskelle i tilfælde af COVID-19 dødsfald: ved vi nok? Lancet. Glob Health. 2021;9:e14–e5.

17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 hos voksne patienter med allerede eksisterende kronisk hjerte-, luftvejs- og metabolisk sygdom: en kritisk litteraturgennemgang med kliniske anbefalinger. Trop Dis Travel Med-vacciner. 2020;6:16.

18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2-variant: et nyt kapitel i COVID-19-pandemien. Lancet. 2021;398:2126-8.

19. Kozlov M. Omicrons svage angreb på lungerne kunne gøre det mindre farligt. Natur. 2022;601:177.

20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Tidlig vurdering af den kliniske sværhedsgrad af SARS-CoV-2 omicron-varianten i Sydafrika: en datakoblingsundersøgelse. Lancet. 2022;399:437-46.

21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lektioner fra flagermusens værtsforsvar, et unikt viralt reservoir. Natur. 2021;589:363-70.

22. Burki TK. Omicron variant og booster COVID-19 vacciner. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. FcgammaR-medieret SARS-CoV-2-infektion af monocytter aktiverer inflammation. Natur. 2022. Online forud for tryk.

24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. SARSCoV-2 seroprevalens og antistofkinetik blandt sundhedspersonale på et spansk hospital efter 3 måneders opfølgning. J Infect Dis. 2021;223:62-71.

25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. ACE2/ADAM17/TMPRSS2-samspil kan være den vigtigste risikofaktor for COVID-19. Front Immunol. 2020;11:576745.

26. Callaway E. Forskere gav bevidst folk COVID - her er, hvad de lærte. Natur. 2022;602:191-2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Alvorlig COVID-19 er markeret med et dysreguleret myeloidcellekammer. Celle. 2020;182:1419-40 e23.

28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Medfødte fejl af type I IFN-immunitet hos patienter med livstruende COVID-19. Videnskab. 2020;370:eabd4570.

29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Helomspændende associationsundersøgelse af svær COVID-19 med respirationssvigt. N Engl J Med. 2020;383:1522-34.

30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. COVID-19-vævsatlas afslører SARS-CoV-2-patologi og cellulære mål. Natur. 2021;595:107-13.

31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 og det menneskelige medfødte immunsystem. Celle. 2021;184:1671-92.

32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. SARSCoV-2-associerede ssRNA'er aktiverer inflammation og immunitet via TLR7/8. JCI Indsigt. 2021;6:e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Tilstedeværelse af genetiske varianter blandt unge mænd med svær COVID-19. JAMA. 2020;324:663-73.

34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 forværrer proinflammatoriske responser i myeloidceller gennem C-type lectinreceptorer og Tweety-familiemedlem 2. Immunitet. 2021;54:1304-19 e9.

35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Lektiner forstærker SARS-CoV-2-infektion og påvirker neutraliserende antistoffer. Natur. 2021;598:342-7.

36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Genkendelse og hæmning af SARS-CoV-2 af humorale medfødte immunitetsmønstergenkendelsesmolekyler. Nat Immunol. 2022;23:275–86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Nyt ACE2-uafhængig kulhydratbinding af SARS-CoV-2 spikeprotein til værtslektiner og lungemikrobiota. Fortryk på https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Enkeltcellet metaanalyse af SARS-CoV-2-indgangsgener på tværs af væv og demografi. Nat Med. 2021;27:546-59.

39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, et al. Kredsløb mellem inficerede makrofager og T-celler i SARS-CoV-2-lungebetændelse. Natur. 2021;590:635-41.

40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Metaboliske ændringer i aldrende makrofager: ingredienser til betændelse? Trends Immunol. 2019;40:113–27.

41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Diversitet, mekanismer og betydning af makrofagplasticitet. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Transkriptom-baseret netværksanalyse afslører en spektrummodel for aktivering af human makrofag. Immunitet. 2014;40:274–88.

43. Mantovani A, Netea MG. Trænet medfødt immunitet, epigenetik og Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078-80.

44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. COVID-19-infektion blandt kvinder i Iran eksponeret kontra ueksponeret for børn, der modtog svækket poliovirus brugt i oral poliovaccine. JAMA Netw åben. 2021;4:e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. SARS-CoV-2-infektion udløser profibrotiske makrofagresponser og lungefibrose. Celle. 2021;184:6243-61 e27.

46. ​​Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Ataburuaga-Garcia R, et al. Tidlige IFN-alfa-signaturer og vedvarende dysfunktion er kendetegn ved NK-celler i svær COVID-19. Immunitet. 2021;54:2650–69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Utidige TGFbeta-responser i COVID-19 begrænser NK-cellernes antivirale funktioner. Natur. 2021;600:295-301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Longitudinelle multi-omics-analyser identificerer responser fra megakaryocytter, erythroide celler og plasmablaster som kendetegn for alvorlig COVID-19. Immunitet. 2020;53:1296-314 e9.

49. Georg P, Ataburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Komplementaktivering inducerer overdreven T-celle-cytotoksicitet ved svær COVID-19. Celle. 2022;185:493-512 e25.

50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Et integreret syn på humoral medfødt immunitet: pentraxiner som et paradigme. Annu Rev Immunol. 2010;28:157-83.

51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, et humoralt mønstergenkendelsesmolekyle i medfødt immunitet, vævsreparation og cancer. Physiol Rev. 2018;98:623–39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Makrofageekspression og prognostisk betydning af det lange pentraxin PTX3 i COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.

53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab nedregulerer interleukin-8 og pentraxin-3 for at forbedre respiratorstatus og overlevelse ved svær COVID-19. Leukæmi. 2021;35:2710-4.

54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. SARS-CoV-2 RNAæmi og proteomiske baner informerer om prognosen hos COVID-19-patienter, der er indlagt på intensiv. Nat Commun. 2021;12:3406.

55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Differentiel internalisering af thrombin-afledte værtsforsvarspeptider til monocytter og makrofager. J Medfødt Immun. 2021:1–15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxin 3: Potentiel prognostisk rolle hos SARS-CoV-2 patienter indlagt på skadestuen. J Infect. 2021;82:84-123.