Immunkompromitteret værtslungebetændelse: definitioner og diagnostiske kriterier

Abstrakt

Lungebetændelse pålægger mennesker med immunkompromitterende tilstande en betydelig klinisk byrde. Millioner af individer lever med kompromitteret immunitet på grund af cytotoksiske kræftbehandlinger, biologiske terapier, organtransplantationer, arvelige og erhvervede immundefekter og andre immunforstyrrelser. På trods af bred bevidsthed blandt klinikere om, at disse patienter har øget risiko for at udvikle infektiøs lungebetændelse, er immunkompromitterede mennesker ofte udelukket fra kliniske retningslinjer for lungebetændelse og behandlingsforsøg. Fraværet af en bredt accepteret definition for immunkompromitteret værtslungebetændelse er et betydeligt videnskløft, som hæmmer konsekvent klinisk pleje og forskning for infektiøs lungebetændelse i disse sårbare populationer. For at løse dette hul indkaldte American Thoracic Society til en workshop, hvis deltagere havde ekspertise i lungesygdomme, infektionssygdomme, immunologi, genetik og laboratoriemedicin for at definere enheden af ​​immunkompromitteret værtslungebetændelse og dens diagnostiske kriterier.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nøgleord: lungebetændelse; immunkompromitteret vært; immunsuppression; diagnose

Oversigt

Lungebetændelse pålægger mennesker med immunkompromitterende tilstande en betydelig klinisk byrde på grund af cytotoksiske behandlinger, biologiske terapier, organtransplantationer, arvelige og erhvervede immundefekter og andre immunsygdomme. Fraværet af en bredt accepteret definition for immunkompromitteret værtslungebetændelse (ICHP) er et betydeligt videnskløft, som hæmmer konsekvent klinisk pleje og forskning for infektiøs lungebetændelse i disse sårbare populationer. For at løse dette hul indkaldte ATS (American Thoracic Society) til en workshop, hvis deltagere havde ekspertise i lungesygdomme, infektionssygdomme, immunologi, genetik og laboratoriemedicin for at definere enheden af ​​ICHP og dets diagnostiske kriterier. Vores konklusioner omfatter følgende:

ICHP er defineret som infektiøs lungebetændelse, der opstår hos et individ med en kvantitativ eller funktionel værtsimmunforsvarsforstyrrelse.

De diagnostiske kriterier for ICHP omfatter klinisk mistanke om en lungeinfektion, med eller uden kompatible kliniske tegn og symptomer, og røntgenologiske tegn på et nyt eller forværret lungeinfiltrat.

Introduktion

Lungebetændelse er en vigtig årsag til morbiditet og dødelighed for alle populationer, men den påvirker uforholdsmæssigt personer med nedsat immunitet over for forskellige ætiologier. Ud over patienter, der gennemgår knoglemarvssuppressive terapier til behandling af maligniteter, tager millioner af individer immunsuppressiva og målrettede biologiske lægemidler for at kontrollere autoimmune og inflammatoriske sygdomme (1). Næsten alle solid organtransplantations (SOT) modtagere kræver livslang immunsuppression for at forhindre allotransplantatafstødning (2). I 2020 levede mere end 37 millioner mennesker på verdensplan med human immundefektvirus (HIV), med 1,5 millioner nye HIV-infektioner diagnosticeret årligt (3). Arvelige immundefekter, selv om de er mindre almindelige end behandlingsrelaterede immunsvækkelser, giver også patienter risiko for infektioner. Immunkompromitterede værter (ICH'er) kan udvikle lungebetændelse på grund af usædvanlige patogener, der er svære at behandle, såvel som almindelige patogener såsom Streptococcus pneumoniae eller alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), der kan føre til mere alvorlige resultater (4-7). På trods af generel anerkendelse af byrden af ​​lungebetændelse i ICH'er er enheden ICHP stadig dårligt defineret. Retningslinjer for behandling af samfundserhvervet lungebetændelse (CAP) udelukker eksplicit immunkompromitterede patienter på grund af heterogeniteten af ​​de underliggende immunkompromitterende tilstande, udfordringer i diagnosticering på grund af atypiske præsentationer, såvel som den brede vifte af opportunistiske patogener, der forvirrer empiriske behandlingsmetoder (8). Først for nylig er en behandlingstilgang til CAP i ICH blevet overvejet, idet man anerkender, at der ikke er enighed om, hvem der skal betragtes som immunkompromitteret (9). Ofte betragtes ICH'er i brede vendinger uden anerkendelse af heterogenitet og grad af immunsvækkelse. Til dato findes der ingen formelt godkendt definition af ICHP til at vejlede klinisk pleje eller til at informere udformningen af ​​interventionelle forsøg. Manglen på en ensartet definition er en væsentlig begrænsning for konsekvent klinisk pleje og standardiseret identifikation af patienter til målrettede interventionelle forsøg. For at løse disse udfordringer blev der indkaldt til en ATS-workshop med det formål at definere ICHP og udvikle diagnostiske kriterier for denne enhed.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Workshops format og metoder

Workshopdeltagere blev inviteret på baggrund af ekspertise i lungeinfektioner og immunkompromitterede populationer, der repræsenterede områder inden for lungemedicin, laboratoriemedicin, infektionssygdomme, immunologi, genetik og forskningsmetodologi. Alle deltagere blev undersøgt for interessekonflikter i henhold til ATS-politikker. For at fokusere workshopdiskussioner blev to runder af en Delphi-undersøgelse oprettet af co-chairs (SEE, G.-SC og KC) administreret elektronisk til alle deltagere flere uger før live workshoppen (se datatillæg). Disse gjorde det muligt for formændene at karakterisere, hvilke emner der fremkaldte konsensus versus uenighed. Første runde bestod af 34 spørgsmål vedrørende definitionen af ​​ICHP, herunder patientpopulationer og risikokategorier, diagnostiske kriterier, der involverede mikrobiologi og radiologi, og overvejelser om kliniske forsøg. Deltagerne svarede på hvert Delphi-udsagn på en Likert-skala (meget enig/enig/neutral/uenig/meget uenig), med konsensus defineret som mindst 70% enighed af deltagernes svar. Et andet sæt Delphi-udsagn blev genereret på grundlag af svar på det første sæt, hvilket muliggjorde forfining af områder med konsensus. Områder med stærk konsensus blev bibeholdt som indledende elementer i definitionserklæringerne, og områder med mindre klar enighed blev inkluderet i dagsordenen for live-workshoppen til diskussion af hele panelet.

Liveworkshoppen blev gennemført 6.-7. maj 2021 via en todelt videokonference. Den første dag bestod af korte præsentationer, der overvejede specifikke ICH-populationer for at begrebsmæssigt ramme ICHP-definitionen. Den anden dag fokuserede på metoder til patogendetektion for at udlede en diagnostisk algoritme for ICHP. Efter live-workshoppen blev der afholdt to opfølgende videokonferencer for at opnå konsensus om foreslåede definitionsudsagn. Disse udsagn udgør ikke en evidensbaseret retningslinje, men snarere en ekspertkonsensus. Sammendraget af workshopoplæggene og konsensuserklæringer er rapporteret her.

Definition af ICHP

For at udlede en definition af ICHP overvejede vi spektret af immunkompromitterede værtspopulationer. Diskussionen centrerede sig omkring de fælles karakteristika for de patientpopulationer, der traditionelt betragtes som immunkompromitterede, hvilke patienter der bør overvejes i denne rubrik, og under hvilke kliniske scenarier skal ICHP mistænkes. Tre centrale spørgsmål indrammede diskussionen: Hvad er defekten i værtens immunforsvar? For hvilke patogener er den immunkompromitterede befolkning i øget risiko? Er der en kvantificerbar biomarkør, der korrelerer med graden af ​​risiko?

ICH Populationer

Modtagere af kræft og hæmatopoietisk celletransplantation (HCT).

I undersøgelser af vaccineeffektivitet og akut respirationssvigt (9-11) er patienter med cancer kategoriseret bredt sammen, uanset malignitetstype eller sygdomsstadium. Men hvor morbiditeten og dødeligheden af ​​CAP er forhøjet for cancerpatienter generelt, varierer forekomsten mellem typer af maligniteter og behandlingsfaser: Patienter med lungekræft har en 21-fold stigning i lungebetændelse sammenlignet med en 1.{{ 4}} gange stigning hos dem med brystkræft sammenlignet med den generelle befolkning (12). Patienter med myelodysplastiske syndromer har større risiko for at udvikle lungebetændelse efter induktionskemoterapi end patienter med akut leukæmi, hovedsagelig på grund af dybe og vedvarende cytopenier (13). Den mest let kvantificerbare immundefekt i klinisk praksis for patienter med cancer og modtager HCT er neutropeni, som opstår under forskellige faser af cytotoksisk kemoterapi for forskellige cancere. Neutropeni er også iboende for marv-infiltrerende sygdomsprocesser såsom hæmatologiske maligniteter. Dybden og varigheden af ​​neutropeni giver heterogene grader af sårbarhed over for infektioner i disse populationer (14). Perioden med neutropeni for de fleste patienter med solide tumorer, der får kemoterapi, er kort, ofte mindre end 7 dage. Patienter med akut leukæmi og præ-engraftment HCT-recipienter har ofte mere end 10 dages neutropeni, hvilket giver dem en betydelig risiko for ICHP. Dybtgående neutropeni kan forekomme sammen med eller uafhængigt af lymfopeni, monocytopeni og hypogammaglobulinæmi, hvilket yderligere øger risikoen. Disse immundefekter afhænger af virkningsmekanismen for de administrerede cancerbehandlinger. Lymfopeni er også udbredt hos patienter, der gennemgår cytotoksisk cancerbehandling. Selvom brugen af ​​absolut lymfocyttal til at stratificere infektionsrisikoen ikke er veldefineret, kan den bruges til at vejlede behovet for Pneumocystis pneumoni (15) profylakse eller indikere sandsynligheden for viral lungebetændelse (16-19).

Nye cancerterapier, især dem, der udnytter iboende immunaktivitet mod cancerceller, har introduceret nye iatrogene immunsvækkelser. Hos patienter, der modtager kimærisk antigenreceptor T-celleterapi, er den initiale neutropeni af konditionering kort, mens off-tumor hypogammaglobulinæmi kan være kronisk, hvilket øger risikoen for tilbagevendende sinopulmonale infektioner (20). Patienter med lymfoide maligniteter (såvel som autoimmune sygdomme og andre tilstande), der modtager anti-CD20-behandlinger, såsom rituximab, har særligt dårlige B-celle-responser på vaccination selv mere end 12 måneder efter modtagelse af terapi (21). Andre mekanismer for immunkompromittering hos patienter med cancer omfatter eksponering for kortikosteroider og anden immunsuppressiv terapi til behandling af graft-versus-host-sygdom eller checkpoint-hæmmer pneumonitis. Patienter med cancer, som genvinder deres neutrofiltal efter cytotoksisk behandling, anses ikke for at have høj risiko for infektioner (14); der kan stadig være vedvarende leukocytmedierede defekter fra kumulativ myelosuppressiv behandling, og risikoen for lungebetændelse forbliver ofte forhøjet på grund af andre tilstande, såsom epitelbarriereforstyrrelser (dvs. mucositis), dårlig ernæring og strukturel lungesygdom (22).

HIV i æraen af ​​antiretroviral terapi (ART)

I 1997 transformerede fremkomsten af ​​ART HIV til en kronisk sygdom og reducerede dramatisk dødeligheden fra opportunistiske lungeinfektioner såsom Pneumocystis pneumoni (23, 24). Mennesker med HIV (PWH) (især dem, der ikke er på effektiv ART) forbliver sårbare over for en række opportunistiske lungeinfektioner afhængigt af deres CD41 T-celletal (25). CD4-celletallet er den mest let kvantificerbare immundefekt i PWH, hvor risikoen for mange opportunistiske infektioner stiger kraftigt, når CD4-celletallet falder til under 200 celler/mikroliter. Risikoen for bakteriel lungebetændelse stiger også med et faldende CD4-celletal. Men selv patienter på ART med velkontrolleret HIV-sygdom og et normalt CD4-tal har betydelige svækkelser af immunsystemet (26) og en øget risiko for ikke-opportunistisk bakteriel lungebetændelse af organismer som Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus og Klebsiella pneumoniae(27). PWH med CD4-tal over 500 celler/mikroliter har en fem gange øget risiko for S. pneumoniae pneumoni og invasiv pneumokoksygdom sammenlignet med den generelle befolkning (28, 29). Derudover bidrog HIV-epidemien til en betydelig genopblussen af ​​den globale forekomst af Mycobacterium tuberculosis-infektion, og PWH forbliver i høj risiko for tuberkulose selv med passende ART og bevarede CD4-celletal (30). Selvom CD4-celletallet er en anerkendt markør for immunkompromittering, er der således en række andre immundefekter, herunder kvantitative og kvalitative B-celleabnormiteter, der resulterer i svækket patogenspecifik antistofproduktion, abnormiteter i neutrofil funktion eller antal, abnormiteter i alveolære makrofager funktion og ændringer i mucociliær funktion og opløselige forsvarsmolekyler i luftvejssekretioner, giver også risiko for lungeinfektioner i PWH (31).

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Kronisk immunsuppression og nye biologiske stoffer

Kronisk brug af kortikosteroider er måske den mest almindelige årsag til iatrogen immunsuppression. Kortikosteroider forbliver førstelinjebehandlingen for en række autoimmune sygdomme, inflammatoriske tilstande, cancer, SOT-afstødning og graft-versus-host-sygdom. Mekanismer for immunsuppression omfatter nedregulering af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner og dæmpning af funktionen af ​​flere immuncelletyper, især makrofager og T-celler (32). Dette giver patienter øget risiko for en række infektioner, herunder Pneumocystis pneumoni, invasiv aspergillose samt typiske årsager til CAP (33-35), selvom denne risiko er dosisafhængig. Øget risiko opstår generelt, når det udsættes for mindst 20 mg ækvivalent prednison dagligt i mere end 2-4 uger (36); lavere doser (dvs. 10 mg/d) taget i længere perioder kan også give en øget risiko (5). Personer, der tager nye biologiske lægemidler til autoimmune og inflammatoriske sygdomme, er modtagelige for lungebetændelse på en forudsigelig måde på grund af svækkelsen af ​​immunresponset i både myeloid- og T- og B-cellearme (37). Blokering af TNFa (tumornekrosefaktor-a), som regulerer makrofag- og T-cellerespons på mykobakterier og granulomdannelse, øger modtageligheden for tuberkulose (TB) (38, 39) og mindre almindeligt andre granulomatøse infektioner, herunder endemiske svampeinfektioner ( 40). Brugen af ​​TNFa-blokkere, herunder etanercept og infliximab, er stigende (41); følgelig kan TB-tilfælde rapporteret med deres brug være stigende i endemiske områder, selv med latent TB-infektionsscreening (42, 43). IL-6 (interleukin 6) hæmmere og målrettede små molekyle hæmmere som JAK kinase hæmmere er blevet forbundet med højere TB risiko (44-48). B-celle-depletionsmidler og T-celle-costimulerende terapi (abatacept) har lavere risiko. Andre cytokinblokkere (anti-IL-12/IL-23, anti-IL-23 og anti-IL-17) bærer også TB-advarsler, men en forhøjet TB-risiko er ikke blevet påvist til dato (49, 50 ). Der kan dog forventes en øget forekomst af TB, da erfaring med nye midler akkumuleres over tid. Yderligere risiko opstår ved brug af biologiske lægemidler i forbindelse med andre risikofaktorer, herunder diabetes, cigaretrygning, høj alder og samtidig brug af andre immunsuppressiva (51).

SOT

Med det stigende antal SOT-procedurer, der udføres rundt om i verden, fortsætter transplantationspopulationen med risiko for lungebetændelse med at vokse. Risikoen for lungebetændelse er dynamisk og afhænger af den tid, der er gået fra transplantationen og nettotilstanden af ​​immunsuppression, som afhænger af arten af ​​det induktions- og vedligeholdelsesimmunsuppressive regime, underliggende komorbiditeter og epidemiologisk eksponering (52). Da SOT-modtagere typisk er på flere immunsuppressive midler samtidigt, har de øget risiko for lungebetændelse på grund af opportunistiske patogener, såvel som dem, der typisk identificeres i immunkompetente værter. SOT-modtagere udviser uforholdsmæssige defekter i cellulær immunitet, hvilket prædisponerer dem for virale, svampe og mykobakterielle lungeinfektioner. Lungetransplantationsmodtagere har den højeste risiko for lungebetændelse blandt SOT-modtagere med høj tilskrivelig dødelighed, især i det første år efter transplantationen (53). Visse respiratoriske patogener, nemlig samfundserhvervede respiratoriske vira, er forbundet med en øget risiko for lunge-allograft-dysfunktion og kronisk afstødning (54).

Medfødte immunitetsfejl

Primære immundefekter (PID'er) omfatter en heterogen gruppe af sygdomme forårsaget af medfødte immunitetsfejl (IEI) eller specifikke genetiske mutationer, der giver modtagelighed for infektioner, autoimmune sygdomme, allergier, knoglemarvssvigt og malignitet (55). Svampelungebetændelse, der viser sig hos ellers tilsyneladende raske individer, har ført til opdagelsen af ​​enkelt-gen IEI og indsigt i mekanismer for værtsforsvar (56). Kimlinjevarianter af gener involveret i det oxidative udbrud i cytoskelet/actin-polymerisering, i cytokinsignalering, i C-type lectinreceptorsignalering eller andre transkriptionsfaktorer ligger til grund for mange PID-syndromer, såsom kronisk granulomatøs sygdom (f.eks. CYBB/gp91phox) [X-linked] og NCF1/p47phox [autosomal recessiv, AR]), Wiskott-Aldrich syndrom (WAS/WASP [Xlinked]), hyper-IgE syndrom (f.eks. IL6ST/gp130 [autosomal recessiv (AR) eller autosomal dominant ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), for at nævne nogle få (57). Disse genvarianter med tab eller opnåelse af funktion fører til nedsat immuncellefunktion og/eller lungeepitelcellefunktion, der disponerer individer for alvorlige virale, bakterielle, spredte mycobakterielle og svampeinfektioner. Derudover er erhvervede anti-cytokin-autoantistoffer et vigtigt og ekspanderende sæt af PID-mimikere, der er rettet mod sådanne mål som IFNg (interferon g) (mykobakteriel modtagelighed), IFNa (alvorlig coronavirussygdom [COVID-19] modtagelighed), og GM-CSF (granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor) (kryptokok- og Nocardia-følsomhed) (58, 59).

Resumé

Der var bred enighed om, at en ICH er et individ med en kvantitativ eller funktionel immunforstyrrelse, og derfor bør ICHP-definitionen forankres på værten med en identificerbar immundefekt. Panelet anerkendte, at den kliniske karakterisering af værtsresponsen og dens funktionelle svækkelse er begrænset til upræcise indekser (f.eks. leukocyttal og eksponering for immunsuppressiv medicin). En kvantificerbar immundefekt kan være mulig for nogle tilstande, såsom HIV, hvor immunstatus i det mindste delvist afspejles af CD4-celletallet. Ekstrapolering af disse markører til andre sygdomstilstande er dog ikke nødvendigvis berettiget, nøjagtig eller forudsigelig. Nogle individer kan mangle en kvantificerbar immundefekt ved aktuelt tilgængelige laboratorieanalyser og alligevel have funktionelle immunkompromitteringer, såsom dem på kroniske kortikosteroider eller dem med kronisk granulomatøs sygdom. Andre individer, såsom modtagere af SOT og HCT, udsættes for forskellige immunsuppressive og immunmodulerende midler, der forårsager varierende og overlappende virkninger på immunsystemets medfødte, cellulære og humorale arme, som ændrer sig over tid (60). En metode til at måle nettotilstanden af ​​immunsuppression, som foreslået for SOT (61), bør undersøges og valideres for andre ICH-populationer. Tilgængelige indirekte markører for immuntilstanden kan omfatte serumlægemiddelkoncentrationer, cirkulerende antal af immunceller (CD3, CD4, CD8 og naturlig dræber), opløselige markører (Ig, C3, MLB og sCD30) og markører for T-cellefunktion . I mangel af unikke biomarkører måles risikoen for lungebetændelse i ICH bedst ved hjælp af en multifaktoriel tilgang, der overvejer forskellige immune og kliniske faktorer på en dynamisk måde (62). I betragtning af alle disse elementer godkendte panelet følgende udtalelser.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Konsensus definition

ICHP er infektiøs lungebetændelse, der forekommer hos et individ med en kvantitativ eller funktionel værtsimmunforsvarsforstyrrelse.

Afklarende erklæring 1: Værts immunforsvarsforstyrrelse er en systemisk proces, der resulterer i svækkelse af patogendetektion, drab og/eller clearance. Definitionen af ​​ICHP er således baseret på værten snarere end identifikationen af ​​et patogen. Værts immunforsvarsforstyrrelser omfatter medfødte, cellulære og humorale immunmekanismer (tabel 1).

Afklarende udsagn 2: Værtens immunforsvarsforstyrrelse er til stede på infektionstidspunktet. Forbigående svækkelse af immunfunktionen, som kan forekomme i forbindelse med svær sepsis, er ikke tilstrækkelig til, at patienten kan betragtes som iboende immunkompromitteret. Patienter, der tidligere har haft immunkompromitterende tilstande, der er løst, bør ikke betragtes som ICH'er. For eksempel er patienter med cancer uden igangværende leukopeni, lymfopeni, immunglobulindefekter eller nylig brug af immunsuppressiv medicin ikke længere immunkompromitteret. Dette omfatter patienter med solide maligniteter, som kun har modtaget lokal terapi, såsom kirurgisk resektion eller organspecifik strålebehandling.

Afklarende udsagn 3: Systemiske tilstande med kendte metaboliske virkninger på immunfunktionen bør betragtes som følgesygdomme, men ikke immunkompromitterende tilstande. Disse tilstande omfatter diabetes og kronisk leverdysfunktion. Personer i fremskreden alder, selvom de har øget risiko for lungebetændelse, vil ikke blive betragtet som ICH under den foreslåede definition, da øget modtagelighed for lungebetændelse ikke er synonymt med immunkompromittering.

Afklarende udsagn 4: Mekaniske og strukturelle lungesygdomme, der øger risikoen for lungebetændelse, er ikke inkluderet i denne definition af ICHP. Disse omfatter tilstande, der fører til tilbagevendende aspiration, stor luftvejsobstruktion, ikke-systemiske årsager til bronkiektasi, kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre kroniske lungesygdomme. Selvom disse tilstande tilføjer yderligere risiko for lungebetændelse, er de ikke systemiske immundefekter.

Afklarende udsagn 5: Værts immunforsvarsforstyrrelse øger individets risiko for hyppigere eller alvorligere sygdom forårsaget af almindelige samfundspatogener. Denne erklæring anerkender, at CAP i ICH'er med typiske organismer, såsom S. pneumoniae, kan vise sig med hyppigere, alvorlige, langvarige eller tilbagevendende manifestationer sammenlignet med immunkompetente personer.

Afklarende udsagn 6: Værts immunforsvarsforstyrrelse øger risikoen for lungebetændelse på grund af ualmindelige eller opportunistiske patogener. ICH'er er modtagelige for en bredere vifte af lungeinfektioner end den generelle befolkning.

Afklarende udsagn 7: En ICH med lungebetændelse berettiger til overvejelse af yderligere diagnostiske og/eller alternative terapeutiske strategier ud over dem, der anbefales i retningslinjer for lungebetændelse rettet mod den generelle patientpopulation. Opportunistiske og multiorganisme infektioner kan forekomme med en værts immunforsvarsforstyrrelse; derfor er det vigtigt at forfølge identifikationen af ​​en specifik ætiologi, mens man overvejer empirisk dækning for patienter, der er ICH'er på basis af den underliggende immunsvækkelse.

Tabel 1. Typer af systemiske værtsforsvarsdefekter og foreslået evaluering

Definition af diagnostiske kriterier for ICHP

Definitionen af ​​ICHP er baseret på en klinisk diagnose af lungebetændelse og værtsfaktorer snarere end på infektiøs ætiologi. Imidlertid er patogenidentifikation central for den passende håndtering af ICHP. Ligesom vi anerkender, at definitionen af ​​ICHP er begrænset af mangel på universelt rapporterbare markører for værtens immundysfunktion, kompliceres diagnostiske kriterier for ICHP af begrænsninger i diagnostiske værktøjer. Anden del af workshoppen fokuserede på diagnostiske kriterier for ICHP. En diskussion af nyere retningslinjer, den kliniske diagnose og aktuelt tilgængelige diagnostiske teknologier til patogenidentifikation efterfølges af en foreslået diagnostisk algoritme og afklarende udsagn.

Nuværende diagnostiske tilgange

Klinisk diagnose af lungebetændelse: erfaringer fra hospitalserhvervet lungebetændelse (HAP)/ventilator-associeret lungebetændelse (VAP) ogCAP retningslinjer

Panelet, der skrev retningslinjerne for 2016 HAP/VAP (63, 64) og 2019 CAP (8), stødte tidligere på udfordringer, der informerede vores nuværende tilgang til at formulere anbefalinger til diagnosticering af ICHP. Alle tre kliniske enheder deler ligheder: et omfattende emne, en heterogen patientpopulation og en relativ mangel på evidens af høj kvalitet. HAP/VAP- og CAP-retningslinjepaneldeltagerne mente, at den tidligere accepterede kliniske definition af lungebetændelse, som kræver kompatible kliniske tegn og symptomer med røntgenologiske tegn på et nyt eller forværret lungeinfiltrat, selv om det tydeligvis ikke var 100 % følsomt eller specifikt, var klinisk nyttig ved sengekanten og generelt accepteret. Med andre ord vil alle diagnostiske kriterier eller definitioner, der er afhængige af testresultater, der ikke er tilgængelige på tidspunktet for den indledende kliniske beslutningstagning, have begrænset anvendelse til klinisk behandling. Vi brugte derfor denne ramme som grundlag for at definere den kliniske diagnose af lungebetændelse hos ICH-patienter, som beskrevet nedenfor, i erkendelse af, at denne population kan mangle typiske kliniske tegn såsom feber eller leukocytose.

Tabel 2. Tilgængelige diagnostiske tests fra bronkoalveolære skylleprøver til evaluering af immunkompromitteret værtspneumoni

Kulturafhængig patogenidentifikation i ICHP

Mikrobielle vækstbaserede metoder er specifikke til påvisning af de fleste klinisk stødte patogener, selvom følsomheden varierer afhængigt af det kliniske scenarie. Identifikation af et bakterielt patogen med et antimikrobielt modtagelighedsmønster kan etableres, når der er mikrobiel vækst. Ikke desto mindre er der stadig flere væsentlige problemer med kulturbaserede tilgange. Rapportering er langsom, hvilket nødvendiggør hyppig brug af empiriske antimikrobielle stoffer i ICHP. Skimmelsvampeinfektioner udgør en særlig udfordring hos patienter, der er ICH'er, når diagnostisk bekræftelse er nødvendig for at optimere behandlingen og undgå toksicitet af empiriske antimykotika. Desværre er skimmelsvampens væksthastigheder langsom, og vores evne til at genvinde skimmelsvampe, såsom Aspergillus spp., Scedosporium spp., og forskellige mucormycetes, er mindre end 10% (65-67). Efterspørgslen efter bronkoalveolær lavage (BAL)-prøver er stigende, delvist på grund af introduktionen af ​​nye diagnostiske assays (tabel 2), som medfører en ekstra byrde, risiko for patienten og yderligere tid til at indhente data.

Kulturuafhængig patogenidentifikation i ICHP

Det seneste årti har set en hurtig vækst i kulturuafhængig diagnostik for respiratoriske patogener. Disse omfatter den allestedsnærværende revers transkription-kvantitative polymerasekædereaktion (qPCR)-testning for SARS-CoV-2, brede multiplekspaneler for prøver i øvre og nedre luftveje og plasmacellefrit DNA for prøver af nedre luftveje. Selvom det ikke er teknisk molekylære tests, er enzymimmunoassay-antigentest for Legionella pneumophilia og endemiske svampe kulturuafhængige assays, der kan udføres på urin- eller BAL-prøver. Disse tests giver hurtigere ekspeditionstid og større følsomhed end respiratoriske kulturer. Deres brug har vist den brede vifte af patogener, der forårsager ICHP, herunder Pneumocystis, såvel som manglen på respiratorisk virus sæsonbestemt (68) og langsigtet udskillelse af virale nukleinsyrer, der ofte ses i ICH'er (69). Før COVID-19-pandemien tilbød nye multiplekspaneler i nedre luftveje en bred test af over 24 mål med mindre end en 90-minuts turnaround sammen med kvantificering af de påviste patogener (70); COVID-19 har yderligere fremskyndet tilgængeligheden af ​​high-throughput molekylær diagnostik. Disse paneler opdager ikke overraskende ofte flere patogener end typiske kulturbaserede tilgange (71). Disse værktøjer mangler dog dækning for svampe, cytomegalovirus og flere vigtige bakterielle patogener i ICH, såsom Nocardia, Actinomyces og Stenotrophomonas (72).

Metagenomics og fremtidige tilgange til ICHP

Den eksisterende kliniske definition af lungebetændelse er syndromisk og mangler specificitet. En lovende diagnostisk strategi til at identificere patogener i ICHP er inkorporeringen af ​​metagenomiske og metatranskriptomiske teknikker, hvor DNA eller RNA fra respiratoriske prøver ekstraheres, sekventeres (med eller uden PCR-amplifikation), klassificeres og fortolkes. Denne tilgang har den fordel at være taksonomisk agnostisk: i stand til at identificere patogener uafhængigt af deres fylogeni (bakteriel, svampe, viral og protozo). Hurtig påvisning af resistensgener kunne informere om valg af antimikrobielt middel hurtigere end kulturbaseret resistenstestning. Nylige fremskridt inden for nanopore-sekventering har gjort real-time, on-demand-sekventering mulig, og tidlige proof-of-principle undersøgelser har vist dets potentiale til at identificere respiratoriske patogener inden for timer efter prøvetagning (73, 74). Desuden kunne real-time metatranscriptomics give klinikere en rig, højdimensionel karakterisering af værtsresponsen og dens funktionsnedsættelser. Den kliniske implementering kan dog være udfordrende på grund af detektionskarakteristika, bioinformatikkrav og refusionsproblemer (75). Desuden har den øgede følsomhed af sekventeringsbaserede teknikker sløret skellene mellem patogener, kolonisatorer, kommensaler og kontaminanter, da påvisning af typiske patogener i luftvejsprøver ikke nødvendigvis indebærer akut infektion. Kulturbaserede tilgange til mikrobiel identifikation er ofte for langsomme og ufølsomme til at informere rettidig målrettet antimikrobiel terapi, hvilket nødvendiggør brugen af ​​empiriske behandlingsregimer. PCR-baserede metoder er hurtigere, men disse kræver et foruddefineret mål til identifikation; selv et bredt multiplekspanel kan ikke omfatte den brede bredde af patogener i ICHP. Metagenomics kan repræsentere den næste grænse for forståelse af patogen-vært-interaktioner, men den kliniske anvendelse kræver yderligere forskning. Med disse begrænsninger i tankerne udviklede panelet en klinisk praktisk diagnostisk algoritme for ICHP, som tager højde for mangfoldigheden af ​​kliniske præsentationer og en bred forskel af patogener på grund af underliggende mekanismer for svækket værtsrespons og aktuelt tilgængelige diagnostiske modaliteter.

Tabel 3. Opportunistiske patogener i lungen, der bør anspore til overvejelse af en værtsimmundefekt (hvis det ikke allerede vides at være en immunkompromitteret vært)

Tabel 3. (Fortsat)

Konsensuserklæring

Diagnosen ICHP kræver klinisk mistanke om en lungeinfektion med eller uden forenelige kliniske tegn og symptomer og med røntgenologiske tegn på et nyt eller forværret lungeinfiltrat. På grund af de mange potentielle værtsdefekter og patogener, der kan præsenteres som ICHP, fastslog panelet, at de formelle diagnostiske kriterier for ICHP bedst kunne præsenteres som en algoritme. Som vist i figur 1, i en vært med en kendt immundefekt, bestemmes diagnosen af ​​ICHP yderligere af kompatibel klinisk præsentation, mulig patogenidentifikation og udelukkelse af konkurrerende årsager til de kliniske, mikrobiologiske og radiografiske manifestationer. Figur 2 viser en alternativ diagnostisk algoritme til ICHP, der adresserer patienter uden tidligere kendte immundefekter, som viser tegn på lungebetændelse forårsaget af et usædvanligt eller opportunistisk patogen, hvilket øger muligheden for ICHP.

Afklarende udsagn 1: Kliniske præsentationer af lungebetændelse er ofte atypiske i ICH'er; derfor er tegn og symptomer på lungebetændelse ikke nødvendige. Der bør dog være radiografisk bevis for en nedre luftvejsinfektion for at få diagnosen ICHP. Klassiske tegn og symptomer, der er kompatible med lungeinfektion, omfatter nyopstået hoste, feber, leukocytose, hypoxæmi, åndenød, pleuritiske brystsmerter og bronkiale åndelyde. Disse tegn og symptomer er ikke altid til stede i ICH'er, selv når der er røntgenopacitet, der tyder på lungebetændelse. For eksempel kan invasiv pulmonal aspergillose hos en HCT-recipient på kortikosteroider for graft-versus-host-sygdom forekomme asymptomatisk, med lungesygdom detekteret tilfældigt på thorax computertomografi. Omvendt kan der være høj klinisk mistanke om lungebetændelse hos et ICH-individ med kompatible symptomer, men med få fund på rutinemæssige røntgenbilleder af thorax. Dette bør bede om yderligere evaluering med en thorax-computertomografiscanning. I betragtning af flere ikke-pulmonale årsager til infektion og inflammation i ICH, skal resultater, der stemmer overens med en infektion på billeddiagnostik, være til stede for ICHP-diagnose.

Afklarende udsagn 2: Selvom radiografiske abnormiteter er nødvendige for en diagnose af infektiøs lungebetændelse, repræsenterer ikke alle radiografiske fund infektion. ICH-populationer er også i risiko for en række ikke-infektiøse lungetilstande, som skal skelnes fra infektiøs lungebetændelse. For eksempel inkluderer differentialdiagnosen af ​​lungeknuder hos en patient med leddegigt på etanercept reumatoide knuder og malignitet samt TB og endemisk svampesygdom.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Afklarende erklæring 3: Diagnose af ICHP kræver ikke påvisning af en forårsagende mikroorganisme, især hvis der ikke er en kompatibel alternativ ikke-infektiøs diagnose til stede. Rettidig identifikation af en ætiologi i ICHP er ikke altid mulig, men bør ikke forsinke empirisk terapi, hvis hurtig behandling er dikteret af den kliniske situation. Selvom der var bred enighed om, at diagnosen af ​​ICHP ikke kræver påvisning af en forårsagende mikroorganisme, bør der gøres en fælles indsats for at identificere et specifikt patogen gennem tilgængelige kulturafhængige og -uafhængige metoder givet den brede forskel i ICHP og implikationer for behandling. Dette vil ofte involvere bronkoskopi med BAL og/eller transbronchiale biopsier for at evaluere for typiske og opportunistiske patogener, samt alternative ikke-infektiøse diagnoser (tabel 2). Afklarende udsagn 4: Identifikation af en opportunistisk organisme i lungerne bør anspore til evaluering for en underliggende værtsimmundefekt (figur 2 og tabel 3). Påvisning af et usædvanligt patogen i en tilsyneladende normal vært kan være tegn på en underliggende immundefekt. Eksempler omfatter tilfælde af invasiv aspergillose uden tilsyneladende risikofaktorer, som kan foranledige undersøgelse af PID på grund af medfødte fejl i immunitet. Pneumocystis-lungebetændelse hos et individ uden iatrogen immunsuppression bør foranledige undersøgelse af HIV-infektion eller PID. Hvis der findes en immundefekt i forbindelse med en sådan lungebetændelse, diagnosticeres ICHP.

Figur 1. Diagnostiske kriterier og algoritme for lungebetændelse i en vært med en kendt immundefekt. Kliniske tegn og symptomer omfatter feber, hoste, opspytproduktion samt hypoxæmi, som bør anspore til evaluering med billeddiagnostik af brystet. Hos den immunkompromitterede vært er lungeinfiltrater muligvis ikke tydelige ved røntgen af ​​thorax og kan kræve en computertomografiscanning til påvisning. Det skal bemærkes, at immunkompromitterede værter kan have samtidige og flere infektiøse og ikke-infektiøse ætiologier af lungeinfiltrater (f.eks. viral lungebetændelse, invasiv aspergillose og kongestiv hjertesvigt). ICH=immunkompromitterede værter.

Figur 2. Diagnostiske kriterier og algoritme for lungebetændelse i en vært uden kendt immundefekt. I dette scenarie påvises et opportunistisk patogen i en patient med radiografiske infiltrater. Underliggende immunkompromittering kan også mistænkes med en usædvanlig røntgenpræsentation, der tyder på en opportunistisk infektion (f.eks. cystiske læsioner som en præsentation af Pneumocystis pneumoni). ICH=immunkompromitterede værter.

Konklusioner

Brugen af ​​den foreslåede definition af ICHP og diagnostiske algoritmer er todelt: for det første at tilvejebringe en begrebsramme for klinikere til at genkende og diagnosticere lungebetændelse i ICH'er; for det andet at give konsistente kriterier for inklusion af ICH i kliniske undersøgelser og interventionelle forsøg. Ved konsensus forankrer vi definitionen af ​​ICHP på tilstedeværelsen af ​​en værtsimmunforsvarsforstyrrelse, der går forud for infektiøs lungebetændelse. Definitionerne af ICH og ICHP vil udvikle sig med en yderligere forståelse af immunitet. Vi har fremhævet behovet for at identificere yderligere kvantificerbare biomarkører og sammensatte indekser for immunsvækkelse, der mere præcist afspejler et individs tilstand af immunkompromitteret. Immunfænotypning af ICH-populationer og korrelation med sygdomspræsentationer og patogenbyrde ville give mulighed for ICHP-risikostratificering, der kunne oversættes til klinikken. Udviklingen af ​​mere følsomme teknikker i patogendetektion, såsom metagenomics, sammen med klinisk immunfænotyping, vil forbedre diagnostiske og terapeutiske tilgange og hjælpe med at forbedre vores forståelse af ICHP. ICH'er er en sårbar og underbetjent befolkning, hvis pleje vil drage fordel af klarere definitioner og yderligere undersøgelser.

Referencer

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Forekomst af immunsuppression blandt amerikanske voksne, 2013. JAMA 2016;316:2547-2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Immunsuppressionstendenser i solid organtransplantation: fremtiden for individualisering, overvågning og styring. Farmakoterapi 2021;41:119–131.

3 UNAIDS. Global HIV & AIDS statistik-faktaark. 2022 [tilganget 2022 29. september]. Tilgængelig fra: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P, et al. Kliniske og virologiske karakteristika og resultater af coronavirus sygdom 2019 på et kræftcenter. Åbn Forum Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Effekten af ​​immunsuppressiva på prognosen for SARS CoV-2-infektion. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L, et al. Samfundserhvervet lungebetændelse hos immunkompromitterede ældre patienter: forekomst, forårsagende organismer og udfald. Clin Microbiol Infect 2013;19:187-192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanovic D, Terraneo S, Reyes LF, et al.; GLIMP efterforskere. Prævalens og ætiologi af samfundserhvervet lungebetændelse hos immunkompromitterede patienter. Clin Infect Dis 2019;68:1482-1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Diagnose og behandling af voksne med samfundserhvervet lungebetændelse. En officiel retningslinjer for klinisk praksis fra American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Behandling af samfundserhvervet lungebetændelse hos immunkompromitterede voksne: en konsensuserklæring om indledende strategier. Chest 2020;158:1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M, et al.; HAIVEN Undersøgelser. Effektivitet af influenzavaccine til forebyggelse af laboratoriebekræftede influenzaindlæggelser hos immunkompromitterede voksne. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, et al.; Ni-i efterforskere. Diagnose af alvorlige luftvejsinfektioner hos immunkompromitterede patienter. Intensive Care Med 2020;46:298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. Byrden af ​​samfundserhvervet pneumoni, prædisponerende faktorer og sundhedsrelaterede omkostninger hos patienter med cancer. BMC Health Serv Res 2019;19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE, et al. Lungebetændelse under remission induktion kemoterapi hos patienter med akut leukæmi. Ann Am Thorac Soc 2013;10:432–440.

14 National Comprehensive Cancer Network. National Comprehensive Cancer Network retningslinjer v2.0.2020. 2020 [tilganget 2022 29. september]. Tilgængelig fra: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR, et al. Forekomsten, dødeligheden og timingen af ​​Pneumocystis jiroveci-lungebetændelse efter hæmatopoietisk celletransplantation: en CIBMTR-analyse. Knoglemarvstransplantation 2016;51:573–580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK, et al. Immundefektscoringsindeks til at forudsige dårlige resultater hos hæmatopoietiske celletransplantationsmodtagere med RSV-infektioner. Blood 2014;123:3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A, et al. Karakteristika og resultater af parainfluenzavirusinfektioner hos 200 patienter med leukæmi eller modtagere af hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Blood 2012;119:2738–2745. [Quiz, s. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Prospektiv undersøgelse af forekomsten, kliniske træk og resultatet af symptomatiske øvre og nedre luftvejsinfektioner af luftvejsvirus hos voksne modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantationer for hæmatologiske maligniteter. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:781-796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, et al. Humane metapneumovirusinfektioner efter hæmatopoietisk celletransplantation: faktorer forbundet med sygdomsprogression. Clin Infect Dis 2016;63:178–185.

20 Kampouri E, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Håndtering af hypogammaglobulinæmi hos patienter behandlet med CAR-T-celleterapi: nøglepunkter for klinikere. Expert Rev Hematol 2022;15:305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID-19 mRNA-vaccine hos patienter med lymfoid malignitet eller anti-CD20-antistofterapi: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Clin lymfom myelom Leuk 2022;22:e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Bakteriel lungebetændelse hos patienter med cancer: nye risikofaktorer og håndtering. Clin Chest Med 2017;38:263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Lungekomplikationer af HIV-infektion: obduktionsfund. Chest 1998;113:1225-1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Det skiftende spektrum af lungesygdomme hos patienter med HIV-infektion på antiretroviral terapi. AIDS 2006;20:1095-1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Patogenese af HIV-relateret lungesygdom: immunitet, infektion og inflammation. Physiol Rev 2020;100:603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Pulmonal medfødt immundysfunktion i human immundefektvirus. Am J Respir Cell Mol Biol 2017;56:563-567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Behandling af bakteriel lungebetændelse hos mennesker, der lever med HIV. Expert Rev Respir Med 2019;13:771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R, et al. Indlæggelsesrater og karakteristika for patienter indlagt med laboratoriebekræftet coronavirussygdom 2019-COVID-19, 14 stater, marts 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A, et al. Forekomst og risikofaktorer for invasiv pneumokoksygdom og samfundserhvervet lungebetændelse hos mennesker, der er inficeret med humant immundefektvirus, i højindkomstmiljøer. Clin Infect Dis 2020;71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. HIV og tuberkulosens "setpunkt": hvordan HIV svækker alveolære makrofagresponser på tuberkulose og sætter scenen for progressiv sygdom. Retrovirology 2020;17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Human immundefekt virusinfektion og værtsforsvar i lungerne. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Immunregulering af glukokortikoider. Nat Rev Immunol 2017;17:233-247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Invasiv pulmonal aspergillose. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA, et al. Risikofaktorer forbundet med COVID-19-associeret pulmonal aspergillose hos ICU-patienter: en fransk multicentrisk retrospektiv kohorte. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Risikofaktorer for samfundserhvervet lungebetændelse hos voksne: en systematisk gennemgang af observationsstudier. Respiration 2017;94:299–311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Infektionsrisiko og sikkerhed ved brug af kortikosteroider. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Tuberkulose-reaktivering under immunsuppressiv terapi ved reumatiske sygdomme: diagnostiske og terapeutiske strategier. Curr Opin Rheumatol 2008;20:443-449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. Antitumornekrosefaktormidler og tuberkuloserisiko: virkningsmekanismer og klinisk håndtering. Lancet Infect Dis 2003;3:148-155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberkulose er forbundet med infliximab, et tumornekrosefaktor alfa-neutraliserende middel. N Engl J Med 2001; 345:1098-1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R, et al. ESCMID-studiegruppe for infektioner i kompromitterede værter (ESGICH) konsensusdokument om sikkerheden ved målrettede og biologiske terapier: et infektionssygdomsperspektiv (opløselige immuneffektormolekyler [I]: antitumornekrosefaktor-a-midler). Clin Microbiol Infect 2018;24:S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Brug af sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler, biologiske lægemidler og kortikosteroider hos ældre patienter med leddegigt over 20 år. J Rheumatol 2021;48:977-984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Risiko for infektioner ved hjælp af anti-TNF-midler i leddegigt, psoriasisgigt og ankyloserende spondylitis: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Expert Opin Drug Saf 2016;15: 11-34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G, et al.; SAFEBIO (italiensk multidisciplinær taskforce til screening af tuberkulose før og under biologisk behandling). Vejledning til behandling af patienter med latent tuberkuloseinfektion, der kræver biologisk behandling i reumatologi og dermatologisk klinisk praksis. Autoimmun Rev 2015;14:503-509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. ESCMID-studiegruppe for infektioner i kompromitterede værter (ESGICH) konsensusdokument om sikkerheden ved målrettede og biologiske terapier: et infektionssygdomsperspektiv (opløselige immuneffektormolekyler [II]: midler rettet mod interleukiner, immunglobuliner og komplementfaktorer). Clin Microbiol Infect 2018;24:S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Infektioner i baricitinib kliniske forsøg for patienter med aktiv reumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2020;79:1290-1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y, et al. Tuberkulose og andre opportunistiske infektioner hos tofacitinib-behandlede patienter med reumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016;75:1133-1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T, et al. Effektivitet og sikkerhed af tocilizumab: overvågning efter markedsføring af 7901 patienter med leddegigt i Japan. J Rheumatol 2014;41: 15-23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integreret sikkerhed i kliniske forsøg med tocilizumab. Arthritis Res Ther 2011;13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Tuberkulose og målrettede syntetiske eller biologiske DMARD'er, ud over tumornekrosefaktorhæmmere. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Risiko for tuberkulose-reaktivering med interleukin (IL)-17- og IL-23-hæmmere i psoriasis-tid for en paradigmeændring. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35:824-834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Pneumocystis lungebetændelse under Anti-tumor Necrosis Factor Therapy (PAT) undersøgelsesgruppe. Pneumocystis lungebetændelse forbundet med infliximab i Japan. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Immunsuppressive midler og infektiøs risiko ved transplantation: håndtering af "nettotilstanden af ​​immunsuppression". Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; Praksisfællesskab for AST-infektionssygdomme. Lungebetændelse ved solid organtransplantation: retningslinjer fra American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019;33:e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Symptomatisk respiratorisk virusinfektion og kronisk lunge allograft dysfunktion. Clin Infect Dis 2016;62:313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Menneskelige medfødte immunitetsfejl: 2022-opdatering om klassifikationen fra ekspertkomitéen for International Union of Immunological Societies. J Clin Immunol 2022;42:1473-1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Medfødte fejl i immunitet, der ligger til grund for svampesygdomme hos ellers raske individer. Curr Opin Microbiol 2017;40:46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Den stadigt stigende række af nye medfødte immunitetsfejl: en midlertidig opdatering af IUIS-udvalget. J Clin Immunol 2021;41:666-679.

58 Cheng A, Holland SM. Anticytokine autoantistoffer: autoimmunitet, der overtræder antimikrobiel immunitet. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Humane autoantistoffer, der ligger til grund for infektionssygdomme. J Exp Med 2022;219:e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT, et al. Langtidsopfølgning af humoral immunstatus hos voksne lungetransplanterede modtagere. Transplantation 2017;101:2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W, et al. Kan immuncellefunktionsanalyse identificere patienter med risiko for infektion eller afstødning? En metaanalyse. Transplantation 2012;93:737–743.

62 Fishman JA. Infektion hos fastorgantransplanterede modtagere. N Engl J Med 2007;357:2601-2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Håndtering af voksne med hospitalserhvervet og respirator-associeret lungebetændelse: 2016 retningslinjer for klinisk praksis af Infectious Diseases Society of America og American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Resumé: håndtering af voksne med hospitalserhvervet og respirator-associeret lungebetændelse: 2016 retningslinjer for klinisk praksis af Infectious Diseases Society of America og American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Diagnose af invasive septerede skimmelsvampeinfektioner. En sammenhæng mellem mikrobiologisk kultur og histologisk eller cytologisk undersøgelse. Am J Clin Pathol 2003;119:854-858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Aspergillus hyphae i inficeret væv: bevis på fysiologisk tilpasning og effekt på kulturgendannelse. J Clin Microbiol 2005;43:382-386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Øget kulturgenvinding af zygomyceter under fysiologiske temperaturforhold. Am J Clin Pathol 2007;127:208-212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L, et al. Human rhinovirus og coronavirus påvisning blandt allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationsmodtagere. Blood 2010;115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et al. Langvarig respiratorisk viral udskillelse hos transplanterede patienter. Transpl Infect Dis 2014;16:165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Molekylær diagnose af lungebetændelse (herunder multiplekse paneler). Clin Chem 2021;68:59-68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Praktisk sammenligning af BioFire FilmArray-lungebetændelsespanelet med rutinediagnostiske metoder og potentiel indvirkning på antimikrobiel forvaltning hos voksne hospitalsindlagte patienter med infektioner i de nedre luftveje. J Clin Microbiol 2020;58:e00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O, et al. Multicenter-evaluering af BioFire FilmArray pneumonia/pneumonia plus panel til påvisning og kvantificering af midler til nedre luftvejsinfektion. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW, et al. Hurtig patogenidentifikation ved bakteriel lungebetændelse ved hjælp af metagenomik i realtid. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Nanopore metagenomics muliggør hurtig klinisk diagnose af bakterielle nedre luftvejsinfektioner. Nat Biotechnol 2019;37:783-792.

75 Greninger AL. Udfordringen med diagnostisk metagenomi. Ekspert Rev Mol Diagn 2018;18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Rollen af ​​medfødt immunitet ved lungeinfektioner. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Anbefalede vaccinationer til aspleniske og hypospleniske voksne patienter. Hum Vaccin Immunother 2017;13:359-368.

78 Nonas S. Pulmonale manifestationer af primære immundefektlidelser. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:753-766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Det brede spektrum af lungesygdomme i primære antistofmangler. Eur Respir Rev 2018;27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Komplementmangeltilstande og associerede infektioner. Mol Immunol 2011;48: 1643-1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. T-celleudmattelse i Mycobacterium tuberculosis og nontuberculous mycobacteria-infektion: patofysiologi og terapeutiske perspektiver. Microorganisms 2021;9:2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Nye koncepter inden for tuberkuloseværtsforsvar. Clin Chest Med 2019;40:703–719.

83 Wu UI, Holland SM. Værts modtagelighed for ikke-tuberkuløse mykobakterielle infektioner. Lancet Infect Dis 2015;15:968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: en sjælden årsag til lungebetændelse globalt. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella og immunsuppression. Semin Respir Infect 1998;13:128-131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Herpes simplex virus type 1 lungebetændelse - en anmeldelse. J Intensive Care Med 2021;36:1398-1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Cytomegalovirus (CMV) pneumonitis: celletropisme, inflammation og immunitet. Int J Mol Sci 2019;20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S, et al. Human herpesvirus 6b og sygdom i nedre luftveje efter hæmatopoietisk celletransplantation. J Clin Oncol 2019;37:2670-2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Idiopatisk lungebetændelsessyndrom efter hæmatopoietisk celletransplantation: bevis på okkulte infektiøse ætiologier. Blod 2015; 125:3789-3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Alvorlig skoldkopper hos personer, der er vaccineret med skoldkoppervaccine (gennembrudsskovle): en systematisk litteraturgennemgang. Expert Rev Vaccines 2017;16:391–400.

91 Pi~nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Effekten af ​​timing på samfundserhvervet respiratorisk virusinfektionsdødelighed i løbet af det første år efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation: en prospektiv epidemiologisk undersøgelse. Knoglemarvstransplantation 2020;55:431-440.

92 Pochon C, Voigt S. Respiratoriske virusinfektioner hos hæmatopoietiske celletransplantationsmodtagere. Front Microbiol 2019;9:3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Håndtering af respiratoriske virale infektioner hos hæmatopoietiske celletransplantationsmodtagere og patienter med hæmatologiske maligniteter. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al.; COVID-STORM klinikere; COVID-klinikere; Forestil dig COVID-gruppen; Fransk COVID-kohortestudiegruppe; CoV-kontakt kohorte; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID menneskelig genetisk indsats; NIAID-USUHS/TAGC COVID-immunitetsgruppe. Medfødte fejl af type I IFN-immunitet hos patienter med livstruende COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Virale infektioner ved lungetransplantation. J Thorac Dis 2021;13:6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Antistofrespons på 2-dosis SARS-CoV-2 mRNA-vaccineserier hos solide organtransplanterede modtagere. JAMA 2021;325: 2204-2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Lungesvampeinfektioner. Respirologi 2012; 17:913-926.

98 Pergam SA. Svampepneumoni hos patienter med hæmatologiske maligniteter og hæmatopoietisk celletransplantation. Clin Chest Med 2017;38:279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Aspergillus infektioner. N Engl J Med 2021;385:1496-1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Immunrespons ved Pneumocystis-infektioner i henhold til værtens immunsystemstatus. J Fungi (Basel) 2021;7:625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141-157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Parasitære infektioner i lungen: en vejledning til luftvejslægen. Thorax 2011;66:528–536.