GLP-1-receptoragonister ved diabetisk nyresygdom: aktuelle beviser og fremtidige retninger

Abstrakt

Med fremkomsten af ​​forskellige klasser af blodsukkersænkende midler, er valget af det passende lægemiddel til hver patient understreget i diabetesbehandlingen. Blandt inkretinbaserede lægemidler er glucagon-lignende peptid 1 (GLP-1) receptoragonister en lovende terapeutisk mulighed for patienter med diabetisk nyresygdom (DKD). Adskillige kardiovaskulære udfaldsforsøg har vist, at GLP-1-receptoragonister har gavnlige effekter på kardiorenale udfald ud over deres blodsukkersænkende effekt hos patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM). De nyrebeskyttende virkninger af GLP-1-receptoragonister skyldes sandsynligvis deres direkte virkninger på nyren, ud over deres indirekte virkninger, der forbedrer konventionelle risikofaktorer for DKD, såsom reduktion af blodsukkerniveauer, blodtryk og kropsvægt . Hæmning af oxidativt stress og inflammation og induktion af natriurese er vigtige genbeskyttende mekanismer for GLP{10}}-analoger. Tidlige beviser fra udviklingen af ​​dobbelt- og tredobbelte kombinationsmidler tyder på, at GLP-1-receptoragonister sandsynligvis vil blive populære behandlingsmuligheder for patienter med T2DM.

Nøgleord

Diabetiske nefropatier, Glukagon-lignende peptid 1, Type 2 diabetes mellitus

Klik her for at købe Cistanche-ekstraktet

Introduktion

Antallet af patienter med diabetes mellitus (DM) fortsætter med at stige på verdensplan, og DM er hovedårsagen til kronisk nyresygdom (CKD) og slutstadie nyresygdom (ESRD) [1]. I Korea var prævalensen af ​​diabetes 13,8 procent hos voksne over 30 år i 2018 [2], og den blev forudsagt at være 29,2 procent hos mænd og 19,7 procent hos kvinder i 2030 [3]. Det samlede antal nye patienter, der startede nyreudskiftningsterapi (RRT) for ESRD steg fra 10,000 i 2011 til 18.642 i 2019 [4], og andelen af ​​patienter med DM som den underliggende årsag til ESRD steg fra 19,5 procent i 1992 til 50,6 procent i 2012 [5], hvilket gør DM til den mest almindelige årsag til ESRD i Korea [4]. På trods af fremskridt inden for medicinsk teknologi og behandlinger er behovet for RRT stigende på verdensplan og forventes at være mere end fordoblet i 2030 sammenlignet med 2010 [6].

Diabetisk nyresygdom (DKD) er hovedårsagen til sygelighed og dødelighed ved diabetes [7,8]. Derfor er det afgørende at hæmme opståen og progressionen af ​​DKD, delvist ved at udvikle terapeutiske tilgange til at forhindre eller forsinke det. Kontrol af blodsukker og blodtryk ved hjælp af angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensinreceptorblokkere er det nuværende mål i DKD-behandling [9], og ingen specielle lægemidler eller andre terapeutiske muligheder er almindeligt anvendt til at forsinke DKD-progression. Imidlertid har adskillige kardiovaskulære udfaldsforsøg (CVOT'er) vist, at natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere og glucagon-lignende peptid 1 (GLP-1) receptoragonister har gavnlige virkninger på kardiorenale resultater, især hos patienter med type 2 DM (T2DM), som har høj risiko for hjerte-kar-sygdom (CVD) [10-12]. Baseret på resultaterne af kliniske forsøg anbefaler de nuværende retningslinjer fra American Diabetes Association og Korean Diabetes Association, at klinikere overvejer at ordinere SGLT2-hæmmere eller GLP-1-receptoragonister efter metformin som en del af det glukosesænkende regime til patienter med T2DM og CKD [13,14]. I denne gennemgangsartikel fokuserer vi på GLP-1-agonister og diskuterer den kliniske og prækliniske evidens for deres nefroprotektive virkninger og de potentielle mekanismer, der ligger til grund for disse virkninger.

Fysiologi og metaboliske virkninger af glukagon-lignende peptid 1

Oral indtagelse af glukose forårsager udskillelse af mere insulin end en injektion af glukose på grund af tilstedeværelsen af ​​tarmhormoner kaldet inkretiner [15]. Gastrointestinalt peptid (GIP) og GLP'erne (GLP-1, GLP-2) er inkretinhormoner, der produceres af enteroendokrine L-celler i den distale tyndtarm og tyktarm [16]. Hos mennesker varierer den fastende koncentration af total GLP-1 fra 5 til 10 pmol/L og kan stige til 40-50 pmol/L som svar på måltider [17]. Plasmakoncentrationen af ​​biologisk aktivt, intakt GLP-1 er meget lavere end det (fastende,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

GLP-1 frigivelse efter et måltid sker på en bifasisk måde. En indledende hurtig stigning i cirkulerende GLP-1-niveau forekommer 15 til 30 minutter efter et måltid, efterfulgt af et andet mindre toppunkt ved 90 til 120 minutter [19,20]. Den hurtige stigning i GLP-1-sekretion efter måltider er relateret til den proksimale-distale sløjfe, der reguleres af neurotransmittere såsom acetylcholin og gastrin-frigivende peptider [21]. Den anden senere top af GLP-1 menes at forekomme, når indtaget næringsstoffer bevæger sig ned i lumen og interagerer direkte med distale L-celler [22,23].

Native GLP-1 har en ekstremt kort halveringstid, mindre end 2 minutter, på grund af spaltning af dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) enzymer og renal elimination [24].

DPP IV-enzymer spalter de aktive former af GLP-17-36 og GLP-17-37 for at producere henholdsvis inaktivt GLP-19-36 eller GLP-19-37, som har lav affinitet til GLP{{4 }} receptor [25,26]. Kun 10 procent til 15 procent af udskilt GLP-1 når bugspytkirtlen via systemisk cirkulation [25], og både de aktive og inaktive former af GLP-1 fjernes hurtigt fra kredsløbet via nyrerne. Selvom den initiale DPP IV-medierede nedbrydning af GLP-1 er upåvirket af nedsat nyrefunktion, er GLP-1-clearance forsinket hos patienter med nyreinsufficiens [24]. Hos mennesker udtrykkes GLP-1-receptoren i bugspytkirtlen, lungerne, hjernen, nyrerne, maven og hjertet, men ikke i leveren, skeletmuskulaturen eller fedtvævet [27]. Binding mellem GLP-1 og dets receptor aktiverer adenylatcyclase, som efterfølges af en stigning i cyklisk AMP-niveau og cytoplasmatisk Ca plus 2, der inducerer insulinsekretion [28]. Ud over GLP-1's kortsigtede effekt med at øge den glukoseafhængige stimulering af insulinsekretion, øger kontinuerlig GLP-1-aktivering også insulinsyntese [29], modulerer -celleproliferation [30], og hæmmer -celle-apoptose [31] og glukagonfrigivelse [32]. Inkretinhormoner mindsker også gastrisk tømning [33], hæmmer fødeindtagelse [34] og øger natriurese og diurese [35,36].

Cistanche tubulosa

Klassificering af glukagon-lignende peptid 1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister har to hovedrygradsstrukturer og er klassificeret som exendin-4- eller humane GLP-1--baserede forbindelser [37]. De er opdelt i kort- og langtidsvirkende midler, og nogle formuleringer er blandet med insulin (tabel 1). Exendin-4 er et protein isoleret i 1992 fra spyttet fra Gila-monsterøglen (Heloderma suspectum) [38]. Dette protein er sammensat af 39 aminosyrer og har 53 procent lighed i basesekvens med naturligt forekommende humant GLP-1. Exenatid og lixisenatid er baseret på strukturen af ​​exendin-4. Exenatid er en rekombinant form af peptidet exendin-4 og var den første GLP-1-receptoragonist, der blev udviklet til T2DM-behandling. Lixisenatid er en exendin-4-analog med yderligere seks lysiner knyttet til C-terminalen, hvilket giver det en længere halveringstid end exenatid. Disse exendin{20}}baserede midler har relativt korte halveringstider (~3 timer) og hæmmer kraftigt mavetømning [39], hvilket kan forårsage gastrointestinale bivirkninger såsom kvalme. Men de har også robuste postprandiale antihyperglykæmiske virkninger og kan potentielt erstatte hurtigtvirkende måltidsinsulin [39]. Disse kortere virkende midler er mindre effektive til at sænke fastende glukoseniveauer på grund af deres korte halveringstid.

Human GLP-1-baserede agenter minder strukturelt mere om native GLP-1 end dem, der er baseret på exendin-4. De har 90 procent til 97 procent aminosyrehomologi med endogent humant GLP-1 og en forlænget halveringstid tildelt af DPP IV-resistens og ikke-kovalent binding til serumalbumin. Disse længere virkende midler fører til en større reduktion af fastende plasmaglukose og hæmoglobin A1c (HbA1c) niveauer end de kortere virkende midler [39,40]. De humane GLP-1-forbindelser er liraglutid, albiglutid, dulaglutid og liraglutid, som alle er injicerbare midler. Albiglutid og dulaglutid er store molekyler konjugeret til store proteiner, hvilket forlænger deres halveringstid og muliggør administration en gang om ugen. Semaglutid er tilgængelig i både injicerbare og orale former. Med tilbagetrækningen af ​​albiglutid fra markedet af kommercielle årsager er liraglutid, dulaglutid og liraglutid (oralt og subkutant) i øjeblikket tilgængelige, godkendte humane GLP-1-receptoragonister.

Tabel 1 viser de anbefalede anvendelser af GLP-1-receptoragonister i henhold til den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR). Human GLP-1-afledt dulaglutid, liraglutid og semaglutid udskilles ikke via nyrerne og kan bruges ned til en eGFR på 15 ml/min/1,73 m2; der er utilstrækkelig erfaring til at anbefale at bruge disse midler til eGFR-værdier lavere end det [41]. Omvendt er exenatid og lixisenatid, som elimineres af nyrerne, kontraindiceret under en eGFR på 30 mL/min/1,73 m2 på grund af risikoen for akkumulering og toksicitet [24]. Exenatid bør anvendes med forsigtighed til patienter med en eGFR på 30-50 ml/min/1,73 m2 (tabel 1).

Nyrevirkninger af glukagon-lignende peptid 1-receptoragonister hos patienter med type 2-diabetes mellitus

Adskillige CVOT'er har undersøgt GLP-1-receptoragonister; dog har ingen fokuseret på det primære endepunkt for nyrehændelser; nyreudfald er blevet rapporteret som sekundære udfald efter primære kardiovaskulære udfald. Dette afsnit fokuserer på de renale resultater af GLP-1-receptoragonistbehandling rapporteret af randomiserede kontrollerede forsøg (tabel 2).

Den første CVOT for en GLP-1-receptoragonist var ELIXA (Evaluation of Lixisenatid in Acute Coronary Syndrome), hvis resultater blev offentliggjort i 2015 [42]. I alt 6.068 deltagere med T2DM, en historie med myokardieinfarkt eller ustabil angina, en gennemsnitlig baseline HbA1c på 7,7 procent og en median opfølgning på 25 måneder blev tilmeldt. Selvom nyrehændelser ikke blev undersøgt i det primære ELIXA-studie, blev der udført en eksplorativ analyse af nyreresultater [43]. Efter en median opfølgning på 108 uger reducerede lixisenatid progressionen af ​​urinalbumin-til-kreatinin-forholdet (UACR) hos makroalbuminuripatienter og var forbundet med en lavere risiko for nyopstået makroalbuminuri efter justering for baseline og HbA1c under forsøg. og andre traditionelle nyrerisikofaktorer. Ingen signifikante forskelle i eGFR-fald blev identificeret mellem behandlingsgrupper. Denne undersøgelse havde en kort opfølgningsperiode på 2 år, en høj procentdel af deltagere i statinbehandling og lav compliance med medicinen sammenlignet med de andre forsøg i tabel 2.

I LEADER-studiet (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) offentliggjort i 2016 [44], var deltagere med T2DM enten 50 år eller ældre med mindst én kardiovaskulær tilstand eller 60 år eller ældre med mindst én kardiovaskulær risikofaktor. I alt 9.340 deltagere med en medianopfølgning på 3,8 år blev tilmeldt, og den gennemsnitlige baseline HbA1c var 8,7 procent. Cirka 23 procent af deltagerne havde moderat til svær CKD, hvilket tyder på en meget højrisikopopulation. Det skal bemærkes, at dette forsøg omfattede 220 personer med en eGFR på 15-30 ml/min/1,73 m2. Liraglutid reducerede risikoen for det sekundære sammensatte nyreendepunkt (nyopstået makroalbuminuri, vedvarende serumkreatinin-duplikation, initiering af RRT eller nyredød) med 22 procent (hazard ratio, 0,78; 95 procent konfidensinterval [CI], 0,67-0,92; p=0.003) [45]. Dette fund var primært drevet af en reduktion i nyopstået vedvarende makroalbuminuri. Denne undersøgelse var den første, der viste, at en GLP-1-agonist havde kardiovaskulære fordele, selvom den muligvis ikke gælder for patienter med lav kardiovaskulær risiko.

SUSTAIN{{0}} (forsøg til evaluering af kardiovaskulære og andre langsigtede resultater med Semaglutid hos forsøgspersoner med type 2-diabetes) var den næste CVOT, også offentliggjort i 2016 [46]. I alt 3.297 patienter blev tilfældigt tildelt, og 3.232 patienter gennemførte forsøget over en median opfølgning på 2,1 år. 83 procent af deltagerne havde etableret CVD, CKD eller begge dele, og den gennemsnitlige HbA1c af den samlede undersøgelsespopulation var 8,7 procent. Semaglutid én gang ugentligt påvirkede en reduktion på 36 procent (HR, 0.64; 95 procent CI, 0.46–0.88; p=0.005) i det sekundære kombinerede renale endepunkt (nyopstået makroalbuminuri, fordobling af serum kreatinin, eGFR af<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

Det næste forsøg, der blev offentliggjort i 2017, var EXSCEL (Exenatid Study of Cardiovascular Event Lowering) forsøget for at evaluere effekten af ​​exenatid forlænget frigivelse én gang om ugen (ER) på kardiovaskulære resultater hos deltagere med T2DM [48]. I alt 14.752 patienter, hvoraf 73,1 procent havde tidligere CVD, blev fulgt i en median på 3,2 år. Exenatid ER havde ingen signifikant effekt på nyreresultaterne i en yderligere analyse af data fra EXSCEL-forsøg [49]. Exenatid to gange dagligt påvirkede heller ikke eGFR eller albuminuri sammenlignet med insulin glargin i løbet af 52-ugens undersøgelsesperiode [50].

De kardiovaskulære virkninger af albiglutid blev evalueret hos patienter med T2DM og CVD i HARMONY-studiet (NCT02465515) [51], offentliggjort i 2018. I alt 9.463 deltagere med en median HbA1c på 8,7 procent blev tilmeldt; dette var en relativt højrisikopopulation med høje baseline-glukoseniveauer. Efter en median på 1,6 års opfølgning gav albiglutid ingen signifikant fordel ved at bremse hastigheden af ​​eGFR-fald.

De renale resultater af dulaglutid-behandling blev undersøgt i to repræsentative forsøg. Den første undersøgelse var AWARD{{0}} forsøget (NCT01621178), offentliggjort i 2018 [52]. Fem hundrede 77 deltagere med T2DM og moderat til svær CKD blev inkluderet i dette forsøg. En gang ugentlig injektion af dulaglutid var forbundet med et signifikant mindre fald i eGFR sammenlignet med insulin glargin over 52 uger. Det gennemsnitlige eGFR-fald med 1.5-mg dulaglutid var ca. 10 procent af det, der blev observeret med insulin glargin (–0,5 mL/min/1,73 m2 i 1.{{ 19}}mg dulaglutid-gruppen sammenlignet med –5,5 ml/min/1,73 m2 i insulin glargin-gruppen). Denne sammenhæng mellem dulaglutid og reduceret eGFR-fald var mest tydelig hos deltagere med makroalbuminuri. En anden undersøgelse af virkningerne af injicerbart dulaglutid på kardiovaskulære udfald ved T2DM var REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) forsøg [53,54], offentliggjort i 2019. Denne undersøgelse var designet til at demonstrere overlegenhed, i modsætning til de tidligere forsøg. I alt 9,901 deltagere med T2DM blev fulgt op i en median på 5,4 år, en længere periode end i de tidligere forsøg. Dette forsøg var unikt ved, at deltagerne havde lav risiko med en gennemsnitlig baseline HbA1c på 7,2 procent, median eGFR på 74,9 mL/min/1,73 m2, baseline prævalens af CVD på 31,5 procent og baseline prævalens af albuminuri på 35.{{ 60}} procent. Det sammensatte nyreudfald forekom signifikant sjældnere i dulaglutidgruppen end i placebogruppen (HR, 0,85; 95 procent CI, 0,77-0,93; p=0.0004), og den største effekt var en reduktion i udviklingen af makroalbuminuri i dulaglutidgruppen (HR, 0,77; 95 procent CI, 0,68-0,87; p < 0,0001).

PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) forsøget var designet til at evaluere de kardiovaskulære resultater fra en gang daglig oral semaglutid hos T2DM-patienter med høj kardiovaskulær risiko [55], og dets resultater blev offentliggjort i 2019. Denne undersøgelse rekrutterede 3.183 deltagere, som blev fulgt op i en median på 15,9 måneder, hvilket er den korteste varighed af forsøgene anført i tabel 2. Der var dog ikke foruddefineret noget renalt endepunkt til vurdering i dette forsøg.

Den seneste CVOT for GLP-1-agonister var AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) forsøget hos patienter med T2DM og en historie med enten CVD eller CKD [56]; resultaterne blev offentliggjort i 2021. En gang ugentlig injicerbar efpeglenatid er en ny exendin-4-baseret GLP-1 receptoragonist. I alt 4.076 deltagere blev tilmeldt og fulgt op i en median på 1,81 år. Sammenlignet med placebo førte efpeglenatid til en 32 procent lavere risiko for et sammensat nyreudfald (hændelse af makroalbuminuri, stigning i UACR på større end eller lig med 30 procent fra baseline, vedvarende fald i eGFR på større end eller lig med 40 procent, initiering af RRT eller vedvarende eGFR af<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

Cistanche tillæg

Foreslåede nefroprotektive mekanismer af glukagon-lignende peptid 1-receptoragonister

1 Indirekte effekter ved at forbedre konventionelle risikofaktorer for diabetisk nyresygdom

Hyperglykæmi spiller en kritisk rolle i patogenesen af ​​DKD [57,58], og GLP-1-receptoragonister har potente glukosesænkende virkninger [59-62]. The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020 retningslinjer for klinisk praksis anbefaler GLP-1-receptoragonister som en fremragende mulighed for patienter med DKD, som ikke har nået deres glykæmiske mål, eller som et alternativ for patienter, der ikke er i stand til at tolerere metformin eller en SGLT2-hæmmer [63]. Selvom glucose-uafhængige mekanismer også fremhæves, menes de antihyperglykæmiske virkninger af GLP-1-receptoragonister at bidrage til deres nefroprotektive virkninger hos patienter med DKD. Ydermere inducerer GLP-1-receptoragonister en reduktion i kropsvægt, blodtryk og dyslipidæmi, hvilket også kunne bidrage til deres antialbuminure virkninger [64,65].

I LEADER-studiet [44] viste liraglutid-gruppen en 0,4 procent reduktion i HbA1c sammenlignet med placebogruppen. Vægttab var 2,3 kg højere, og det systoliske blodtryk var 1,2 mmHg lavere i liraglutidgruppen end i placebogruppen. I REWIND-forsøget [54] havde deltagere i 1.5-mg dulaglutid-gruppen en gang om ugen et 0,61 procent lavere HbA1c, 1,46 kg lavere kropsvægt og 1,7 mmHg lavere systolisk blodtryk end deltagere i placebogruppen. I SUSTAIN-6-forsøget [46] var det gennemsnitlige HbA1c-niveau 1,0 procentpoint lavere, den gennemsnitlige kropsvægt blev reduceret med 4,3 kg mere, og det gennemsnitlige systoliske blodtryk var 2,6 mmHg lavere i gruppen, der fik 1.0 mg semaglutid én gang om ugen end i placebogruppen. I PIONEER 5-studiet [55] var semaglutid en gang dagligt oralt semaglutid (14 mg) overlegen end placebo til at reducere HbA1c og kropsvægt hos patienter med T2DM. Statistisk korrektion for HbA1c-niveau under forsøg, blodtryksændring og fald i kropsvægt ændrede imidlertid ikke signifikant de observerede fald i albuminuri induceret af GLP-1-receptoragonister i flere CVOT'er [66], hvilket tyder på, at de nyrebeskyttende virkninger af GLP-1-receptoragonister skyldes ikke udelukkende forbedringer i risikofaktorer.

Ud over dets virkninger på kropsvægt, blodtryk og glukose, regulerer GLP-1 også lipidmetabolismen. Dyslipidæmi er en stærk risikofaktor for både CKD og DKD. Eksperimentelle undersøgelser har tilvejebragt data til støtte for opfattelsen af, at lipidabnormiteter bidrager til initiering og progression af glomerulær sygdom [67]. En systematisk gennemgang og meta-analyse af 35 forsøg viste, at GLP-1-receptoragonister er forbundet med reduktioner i total- og low-density lipoprotein-kolesterol- og triglyceridniveauer [68]. GLP-1 hæmmer gastrisk lipasesekretion [69] og intestinal lipoprotein- og chylomikronproduktion hos mennesker [70]. GLP-1-receptorsignalering reducerer hepatisk triglyceridindhold og forringer lipogenesen i leveren ved at stimulere den AMP-aktiverede proteinkinase-vej [71,72]. Det øger også den perifere brug af triglyceridrige lipoproteiner gennem øget forbrænding af fedt og aktivering af brun fedtvævsfunktion [73,74]. Det er dog usikkert, om disse handlinger direkte bidrager til de nefroprotektive virkninger af GLP-1-receptoragonister.

2 Potentielle direkte mekanismer, der tegner sig for de nyrebeskyttende virkninger af glukagon-lignende peptid 1-receptoragonister

GLP-1-receptoren udtrykkes i nyrebarken og vaskulaturen samt proksimale tubulære celler [75,76], selvom der fortsat er usikkerhed om receptorlokalisering i nyren på grund af mangel på antistoffer med høj sensitivitet og specificitet. Hæmning af oxidativt stress og inflammation, induktion af natriurese og reduktion af intraglomerulært tryk er potentielle direkte mekanismer, der ligger til grund for de nyrebeskyttende virkninger af GLP-1-analoger (fig. 1). Systemisk oxidativ stress øger stadiet af begyndende DKD [77]. En undersøgelse i diabetiske rotter afslørede, at rekombinant human GLP-1 svækkede oxidativt stress i glomeruli og glomerulære mikrovaskulære endotelceller ved at hæmme proteinkinase C og aktivere proteinkinase A (PKA) [78]. Liraglutid reducerede også oxidativt stress og albuminuri hos streptozotocin-inducerede type 1 DM-rotter via PKA-medieret hæmning af renale nikotinamid-adenindinukleotid-phosphatoxidaser [79]. Exendin-4 blev vist at aktivere Nrf2-signalvejen, som spiller en nøglerolle i forebyggelse af oxidativt stress og opretholdelse af redox-homeostase i vaskulære glatte muskelceller [80,81].

Inflammation spiller en central rolle i udviklingen af ​​DKD. Akkumulerende eksperimentelle data tyder på, at antiinflammatorisk aktivitet ligger til grund for de nefroprotektive virkninger af GLP-1. GLP-1-receptoragonister reducerer produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner, adhæsionsmolekyler og profibrotisk signalering [82-84]. Liraglutid hæmmede nyretumornekrosefaktor (TNF) - -medieret nuklear faktor kappa B (NF-KB) aktivering og mitogenaktiveret proteinkinasevejsaktivering i de glomerulære podocytter af en fedme-relateret glomerulopati musemodel [82]. Exendin{10}} svækkede albuminuri, glomerulær hyperfiltration, glomerulær hypertrofi og mesangial matrixudvidelse uden at sænke blodsukkerniveauet hos diabetiske rotter ved at hæmme oxidativt stress og NF-κB-aktivering [83]. Hos mennesker reducerede exenatid generering af reaktive oxygenarter og ekspression af NF-KB, TNF-, interleukin-1, c-Jun N-terminal kinase-1, toll-lignende receptor-4 og suppressor af cytokinsignalering 3 hos overvægtige patienter med T2DM, uafhængigt af vægttab [84]. Exenatid reducerede også højfølsomt C-reaktivt protein med 61 procent [85] og reducerede urintransformerende vækstfaktor- 1 og type IV kollagenudskillelse hos patienter med T2DM [86]. Liraglutid-behandling var forbundet med nedsatte niveauer af inflammatoriske cytokiner og en stigning i serum-adiponectin-niveauer hos overvægtige patienter med T2DM [87]. Liraglutid forbedrede også oxidativt stress ved at øge glutathionkoncentrationen og reducere serumlipidhydroperoxider og hæmoxygenase-1-niveauer hos personer med T2DM, uafhængigt af dets glukosesænkende virkninger [88].

Den natriuretiske virkning af GLP-1-receptoragonister er blevet foreslået at ligge til grund for den GLP-1-inducerede reduktion i blodtrykket, der er rapporteret i store CVOT'er. GLP-1-medieret natriurese og diurese synes at involvere omfordeling og reduktion af Na plus/H plus exchanger 3 (NHE3) aktivitet, som er placeret ved børstekanten af ​​renale proksimale tubuli [89]. GLP-1-receptoragonister phosphorylerede NHE3 på PKA-konsensusstederne Ser552 og Ser605, hvilket reducerede dets aktivitet [36]. GLP-1-receptoragonister øgede også natriurese og diurese ved at øge renal blodgennemstrømning hos rotter [90]. Humane undersøgelser har vist, at GLP-1-infusion reducerer proksimal tubulær natriumreabsorption og reducerer plasmaangiotensin II-koncentrationen [91]. Derudover øgede en enkelt subkutan injektion af liraglutid natriumudskillelsen hos personer med T2DM [92]. Hæmning af NHE3 med GLP-1 kan også påvirke glomerulær hæmodynamik ved at aktivere tubuloglomerulær feedback. Stigningen i natriumtilførsel til macula densa på grund af lav NHE3-aktivitet resulterer i afferent arteriolær vasokonstriktion og lavere glomerulær hyperfiltration og tryk. Liraglutid er forbundet med en akut reduktion i eGFR og efterfølgende stabilisering over tid, hvilket tyder på, at GLP-1 har nyrehæmodynamiske effekter [93].

Herba Cistanche

Igangværende undersøgelser og lægemiddelkandidater under udvikling

FLOW-forsøget (NCT03819153) for at evaluere effekten af ​​semaglutid én gang om ugen på udviklingen af ​​nedsat nyrefunktion er i gang. Det primære nyreudfald omfatter en vedvarende større end eller lig med 50 procent reduktion i eGFR eller en vedvarende eGFR på<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

Derudover er SOUL-studiet (NCT03914326) et igangværende CVOT for at evaluere hypotesen om, at oral semaglutid sænker risikoen for kardiovaskulære hændelser hos T2DM-patienter med høj risiko for CVD. I dette forsøg er det sammensatte nyreendepunkt et sekundært resultat bestående af en vedvarende større end eller lig med 50 procent reduktion i eGFR eller en vedvarende eGFR på<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

Polyfarmakologi refererer til kombinationen af ​​flere strukturelt relaterede hormoner i en enkelt enhed. Behandling med GLP-1/glucagon dobbeltagonister gav vægttab og antihyperglykæmisk effekt, der var bedre end GLP-1 selektive agonister alene hos mus med diætinduceret fedme [94]. GLP-1 og glucagon er strukturelt ens, og glucagon virker også på GLP-1-receptoren [95], hvilket rejser forventninger om, at en kombination af de to lægemidler kan være mere effektiv end brugen af ​​begge lægemidler på dets egen. Adskillige fase 2 kliniske forsøg med GLP-1/glucagon dobbeltagonister er i øjeblikket i gang. Derudover har dobbelte GLP-1/GIP-agonister forlængede halveringstider på grund af fedtacylering eller PEGylering. En én gang ugentlig GLP-1/GIP co-agonist, kaldet tripeptid (LY3298176), var overlegen i forhold til dulaglutid med hensyn til vægttab og forbedret HbA1c-niveau i et fase 2-studie af patienter med T2DM [96]. Fase 1 kliniske forsøg med GLP-1/glucagon/GIP triple kombinationsmidler er blevet udført af Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) og Novo Nordisk (NNC9204-1706).

GLP-1-baserede kombinationsterapier har vist sig at tilbyde metaboliske fordele, der er større end dem, der opnås ved behandling med begge forbindelser alene. Baseret på den forbedrede effektivitet af GLP-1/glucagon og GLP-1/GIP co-agonister er det rimeligt at bestemme, om dobbelte eller tredobbelte agonister kan give større effektivitet end de respektive mono-agonister. Forskellige mulige kombinationer er GLP-1 med GLP-2 [97], leptin [98], gastrin [99], amylin [100], peptid YY [101], cholecystokinin [102], insulin [103] ], adrenomedullin [104], fibroblast vækstfaktor 21 [105], østrogen [106], dexamethason [107], et proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antistof [108], melanocortin-4 agonist [109], farnesoid -x [110], eller en SGLT2-hæmmer [111]. Fremtidige undersøgelser er påkrævet for at evaluere, om nogen af ​​disse kombinationer af midler har nyrebeskyttende virkninger, der er bedre end GLP-1 mono-agonister hos DKD-patienter.

Standardiseret Cistanche

Konklusioner og fremtidsperspektiver

GLP-1-receptoragonister er lovende terapeutiske muligheder for patienter med DKD, med fordele ud over deres blodsukkersænkende aktivitet. Disse midler synes overvejende at påvirke makroalbuminuri, hvorimod deres virkninger på hårde renale endepunkter er mindre tydelige. Selvom disse midler kan bruges til CKD-patienter med en eGFR ned til 15 mL/min/1,73 m2, skal sikkerheden af ​​GLP-1-receptoragonister hos DKD-patienter med stadium 5 CKD undersøges. Med hensyn til fremtidig forskningsretning bør flere undersøgelser, der ligner det igangværende FLOW-forsøg, udføres for at evaluere de primære nyreresultater af GLP-1-receptoragonistbehandling. Derudover er det nødvendigt at undersøge, om kombinationsbehandling med GLP-1-receptoragonister og andre klasser af midler med gavnlig effekt på nyrerne vil have synergistiske genbeskyttende virkninger hos patienter med DKD.

Referencer

1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetisk nyresygdom: udfordringer, fremskridt og muligheder. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.

2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Diabetes faktaark i Korea, 2020: en vurdering af den nuværende status. Diabetes Metab J 2021;45:1–10.

3. Baik I. Fremskrivning af diabetesprævalens hos voksne koreanske for år 2030 ved hjælp af risikofaktorer identificeret fra nationale data. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.

4. Hong YA, Ban TH, Kang CY, et al. Tendenser i epidemiologiske karakteristika for nyresygdom i slutstadiet fra 2019 Korean Renal Data System (KORDS). Kidney Res Clin Practice 2021;40:52–61.

5. Jin DC, Han JS. Nyreudskiftningsterapi i Korea, 2012. Kidney Res Clin Practice 2014;33:9-18.

6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Verdensomspændende adgang til behandling for nyresygdom i slutstadiet: en systematisk gennemgang. Lancet 2015;385:1975–1982.

7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Diabetes mellitus og årsagsspecifik dødelighed: en befolkningsbaseret undersøgelse. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.

8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Nyresygdom og øget dødelighedsrisiko ved type 2-diabetes. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.

9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Behandling af diabetisk nyresygdom: nuværende og fremtidige. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.

10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Kardiovaskulære, dødeligheds- og nyreudfald med GLP-1-receptoragonister hos patienter med type 2-diabetes: en systematisk gennemgang og meta-analyse af kardiovaskulære udfaldsforsøg. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776-785.

11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. SGLT2-hæmmere til forebyggelse af nyresvigt hos patienter med type 2-diabetes: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845-854.

12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Natrium-glucose cotransporter-2-hæmmer til nyrefunktionsbevarelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus: en konsensuserklæring fra Korean Diabetes Association og Korean Society of Nephrology. Kidney Res Clin Practice 2020;39:269–283.

13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021 Retningslinjer for klinisk praksis for diabetes mellitus fra Korean Diabetes Association. Diabetes Metab J 2021;45:461-481.

14. American Diabetes Association. 9. Farmakologiske tilgange til glykæmisk behandling: standarder for medicinsk behandling ved diabetes-2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl 1): S111–S124.

15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Plasmainsulinrespons på oral og intravenøs glucoseadministration. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076-1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Glukagon-lignende peptid-1 celler i mave-tarmkanalen og bugspytkirtlen hos rotter, grise og mænd. Eur J Clin Invest 1992;22:283-291.

17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Sekretion af inkretinhormonerne glucagon-lignende peptid-1 og gastrisk hæmmende polypeptid korrelerer med insulinsekretion hos normale mænd i løbet af dagen. Scand J Gastroenterol 1996;31:665-670.

18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Diakon CF, Holst JJ. Måling af inkretinhormonerne: glukagonlignende peptid-1 og glucoseafhængigt insulinotropt peptid. J Diabetes Komplikationer 2015;29:445–450.

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Nedsat inkretinrespons efter et blandet måltid er forbundet med insulinresistens hos ikke-diabetiske mænd. Diabetes Care 2001;24:1640–1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glucagon-lignende peptid-1 (7-36)amid- og glucoseafhængig insulinotropisk polypeptidsekretion som reaktion på næringsstofindtagelse i mand: akutte post-prandiale og 24-h sekretionsmønstre. J Endocrinol 1993;138:159-166.

21.Roberge JN, Brubaker PL. Regulering af intestinal proglucagon-afledt peptidsekretion af glucoseafhængigt insulinotropt peptid i en ny enteroendokrin loop. Endocrinology 1993;133:233-240.

22. Lim GE, Brubaker PL. Glukagon-lignende peptid 1-sekretion af L-cellen: udsigten indefra. Diabetes 2006;55(Suppl_2):S70– S77.

23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Regulering af glukagonlignende peptid-1-(7-36)-amidsekretion af intestinale neurotransmittere og hormoner i den isolerede vaskulært perfunderede rottekolon. Endocrinology 1994;135:2398-2403.

24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Sekretion, nedbrydning og eliminering af glucagon-lignende peptid 1 og gastrisk hæmmende polypeptid hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og raske kontrolpersoner. Diabetes 2004;53:654–662.

25. Diakon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Nedbrydning af glucagon-lignende peptid-1 af humant plasma in vitro giver et N-terminalt trunkeret peptid, som er en væsentlig endogen metabolit in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952-957.

26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Nedbrydning af glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid og trunkeret glucagon-lignende peptid 1 in vitro og in vivo af dipeptidylpeptidase IV. Endocrinology 1995;136:3585-3596.

27. Wei Y, Mojsov S. Vævsspecifik ekspression af den humane receptor for glucagon-lignende peptid-I: hjerne-, hjerte- og pancreasformer har de samme udledte aminosyresekvenser. FEBS Lett 1995;358:219–224.

28. Doyle ME, Egan JM. Virkningsmekanismer af glukagon-lignende peptid 1 i bugspytkirtlen. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Glukagon-lignende peptid-1 påvirker gentranskription og messenger-ribonukleinsyrestabilitet af komponenter i insulinsekretorisk system i RIN {{ 4}} celler. Endocrinology 1995;136:4910-4917.

30. Buteau J. GLP-1-receptorsignalering: virkninger på pancreas beta-celleproliferation og overlevelse. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.

31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Glukagon-lignende peptid-1-receptorsignalering modulerer beta-celle-apoptose. J Biol Chem 2003;278:471-478.

32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Bevaret inhiberende styrke af GLP-1 på glukagonsekretion ved type 2-diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679-4687.

33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Virkninger af intravenøst ​​glukagon-lignende peptid -1 på gastrisk tømning og intragastrisk fordeling hos raske forsøgspersoner: forhold med postprandiale glykæmiske og insulindæmiske responser. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916-1923.

34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Kontinuerlig subkutan infusion af glukagon-lignende peptid 1 sænker plasmaglucose og reducerer appetitten hos type 2-diabetespatienter. Diabetes Care 1999;22:1137-1143.

35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Ekstracellulær væskevolumenudvidelse afslører en natriuretisk virkning af GLP-1: en funktionel GLP-1-nyreakse hos mennesker. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509-2519.

36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Mekanismer, der medierer de diuretiske og natriuretiske virkninger af inkretinhormonet glukagon-lignende peptid-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.

37. Trujillo JM, Nuffer W. GLP-1-receptoragonister til type 2-diabetes mellitus: seneste udvikling og nye midler. Farmakoterapi 2014;34:1174–1186.

38. Drucker DJ, Nauck MA. Inkretinsystemet: glukagonlignende peptid-1-receptoragonister og dipeptidylpeptidase-4-hæmmere ved type 2-diabetes. Lancet 2006;368:1696-1705.

39. Meier JJ. GLP-1-receptoragonister til individualiseret behandling af type 2-diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728-742.

40. Neumiller JJ. Inkretinfarmakologi: en gennemgang af inkretineffekten og nuværende inkretinbaserede terapier. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276-288.

41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP-1-agonister til type 2-diabetes: farmakokinetiske og toksikologiske overvejelser. Ekspertudtalelse Drug Metab Toxicol 2013;9:17-29.

42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatid til patienter med type 2-diabetes og akut koronarsyndrom. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.

43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatid og nyreresultater hos patienter med type 2-diabetes og akut koronarsyndrom: en eksplorativ analyse af det randomiserede, placebokontrollerede ELIXA-studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859– 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid og kardiovaskulære udfald ved type 2-diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.

45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid og nyreudfald ved type 2-diabetes. N Engl J Med 2017;377:839– 848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid og kardiovaskulære udfald hos patienter med type 2-diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.

47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Virkninger af subkutan semaglutid én gang om ugen på nyrefunktion og sikkerhed hos patienter med type 2-diabetes: en posthoc-analyse af de randomiserede kontrollerede SUSTAIN 1-7-undersøgelser. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:880-893.

48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effekter af exenatid en gang om ugen på kardiovaskulære resultater ved type 2-diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.

49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Mikrovaskulære og kardiovaskulære udfald i henhold til nyrefunktion hos patienter behandlet med exenatid én gang om ugen: indsigt fra EXSCEL-studiet. Diabetespleje 2020;43:446–452.

50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Exenatid to gange dagligt påvirker ikke nyrefunktionen eller albuminuri sammenlignet med titreret insulin glargin hos patienter med type 2-diabetes mellitus: en posthoc-analyse af en 52-uges randomiseret undersøgelse. Diabetes Res Clin Practice 2019;153:14–22.

51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid og kardiovaskulære udfald hos patienter med type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom (Harmony Outcomes): et dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet 2018;392:1519– 1529.

52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutid versus insulin glargin hos patienter med type 2-diabetes og moderat til svær kronisk nyresygdom (AWARD-7): et multicenter, åbent, randomiseret forsøg. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605-617.

53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid og nyreresultater i type 2-diabetes: en eksplorativ analyse af det REWIND randomiserede, placebokontrollerede forsøg. Lancet 2019;394:131-138.

54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid og kardiovaskulære udfald ved type 2-diabetes (REWIND): et dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet 2019;394:121-130.

55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutid og kardiovaskulære udfald hos patienter med type 2-diabetes. N Engl J Med 2019;381:841–851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Kardiovaskulære og renale udfald med efpeglenatid ved type 2-diabetes. N Engl J Med 2021;385:896-907.

57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Rolle af intensiv glukosekontrol i udviklingen af ​​renale endepunkter i type 2 diabetes mellitus: en systematisk gennemgang og meta-analyse intensiv glukosekontrol i type 2 diabetes. Arch Intern Med 2012;172:761–769.

58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Effekt af streng glykæmisk kontrol på nyrernes hæmodynamiske respons på aminosyrer og nyreforstørrelse ved insulinafhængig diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:1626-1632.

59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutid én gang om ugen versus sengetidsinsulin glargin, begge i kombination med prandial insulin lispro, hos patienter med type 2-diabetes (AWARD-4): et randomiseret, åbent, fase 3, non-inferioritetsstudie. Lancet 2015;385:2057–2066.

60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Effekt og sikkerhed af oral semaglutid hos patienter med type 2-diabetes og moderat nedsat nyrefunktion (PIONEER 5): et placebokontrolleret, randomiseret fase 3a-studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515-527.

61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Effekt og sikkerhed af semaglutid én gang om ugen versus dagligt canagliflozin som et supplement til metformin hos patienter med type 2-diabetes (SUSTAIN 8): et dobbeltblindt, fase 3b, randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834-844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. En gang dagligt liraglutid versus lixisenatid som en tilføjelse til metformin ved type 2-diabetes: en 26-uge randomiseret kontrolleret klinisk forsøg. Diabetespleje 2016;39:1501–1509.

63. Nyresygdom: Forbedring af globale resultater (KDIGO) diabetesarbejdsgruppe. KDIGO 2020 klinisk praksis retningslinje for diabetesbehandling ved kronisk nyresygdom. Nyre Int 2020;98(4S): S1–S115.

64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Nyrebeskyttelse med glukagon-lignende peptid-1-receptoragonister. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91-101.

65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Effekter af glukagon-lignende peptid-1-receptoragonister på kardiovaskulære risikofaktorer: en narrativ gennemgang af head-to-head sammenligninger. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.

66. Mosterd CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Nephroprotektive virkninger af GLP-1-receptoragonister: hvor står vi? J Nephrol 2020;33:965-975.

67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hyperlipidæmi og nyresygdom: begreber afledt af histopatologi og cellebiologi af glomerulus. Histol Histopathol 1998;13:169-179.

68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Effekt af glucagon-lignende peptid-1-receptoragonister på lipidprofiler blandt type 2-diabetes: en systematisk gennemgang og netværksmetaanalyse. Clin Ther 2015;37:225–241.

69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Hæmning af human gastrisk lipasesekretion af glucagon-lignende peptid -1. Dig Dis Sci 1998;43:799-805.

70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatid, en glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist, hæmmer akut intestinal lipoproteinproduktion hos raske mennesker. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513-1519.

71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Glukagon-lignende peptid-1 reducerer leverlipogenese via aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase. J Hepatol 2011;54:1214-1223.

72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, en glukagon-lignende protein-1 (GLP-1) receptoragonist, reverserer hepatisk steatose i ob/ob mus. Hepatology 2006;43:173-181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Central GLP-1-receptorsignalering accelererer plasmaclearance af triacylglycerol og glucose ved at aktivere brunt fedtvæv i mus. Diabetologia 2015;58:2637–2646.

74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1-agonisme stimulerer brunt fedtvævs termogenese og brunfarvning gennem hypothalamus AMPK. Diabetes 2014;63:3346–3358.

75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. GLP-1-receptorlokalisering i abe- og menneskevæv: ny fordeling afsløret med omfattende valideret monoklonalt antistof. Endokrinologi 2014;155:1280–1290.

76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Glucagon-lignende peptid 1-receptorekspression i primære porcine proksimale tubulære celler. Regul Pept 2007;141:120-128.

77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Reduktion af cirkulerende superoxiddismutaseaktivitet hos type 2-diabetespatienter med mikroalbuminuri og dets modulering ved telmisartanbehandling. Hypertens Res 2011;34:1302-1308.

78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Proteinkinase C og proteinkinase A er involveret i beskyttelsen af ​​rekombinant humant glucagon-lignende peptid -1 på glomeruli og tubuli hos diabetiske rotter. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.

79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1 analog liraglutid beskytter mod oxidativt stress og albuminuri hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter via proteinkinase A-medieret hæmning af renale NAD(P)H-oxidaser. Metabolisme 2012;61:1422–1434.

80. Wang C, Li C, Peng H, et al. Aktivering af Nrf2-ARE-vejen dæmper hyperglykæmi-medierede skader i musepodocytter. Cell Physiol Biochem 2014;34:891-902.

81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Aktivering af Nrf2 bidrager til den beskyttende virkning af Exendin-4 mod angiotensin II-induceret vaskulær glatmuskelcelleældning. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572-C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Beskyttende virkninger af liraglutid på glomerulære podocytter hos overvægtige mus ved at hæmme den inflammatoriske faktor TNF- -medierede NF-KB- og MAPK-vej. Obes Res Clin Practice 2019;13:385–390.

83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist forbedrer nyreskade gennem sin antiinflammatoriske virkning uden at sænke blodsukkerniveauet i en rottemodel med type 1-diabetes. Diabetologia 2011;54:965–978.

84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatid udøver en kraftig antiinflammatorisk virkning. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198-207.

85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Exenatid påvirker cirkulerende biomarkører for kardiovaskulær risiko uafhængigt af ændringer i kropssammensætning. Diabetespleje 2010;33:1734–1737.

86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatid reducerer urintransformerende vækstfaktor- 1 og type IV kollagenudskillelse hos patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri. Kidney Blood Press Res 2012;35:483–488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Glukagon-lignende peptid 1 analog terapi modulerer direkte medfødt immunmedieret inflammation hos personer med type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2014;57:781–784.

88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutid reducerer oxidativt stress og genopretter hæmoxygenase-1- og ghrelinniveauer hos patienter med type 2-diabetes: et prospektivt pilotstudie. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603-606.

89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, Marsh DJ. Omfordeling af Na plus /H plus udveksler isoform NHE3 i proksimale tubuli induceret af akut og kronisk hypertension. Am J Physiol 1998;275:F565– F575?

90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sørensen CM. Glukagon-lignende peptid-1 påvirker akut renal blodgennemstrømning og urinflowhastighed hos spontant hypertensive rotter på trods af signifikant reduceret renal ekspression af GLP-1-receptorer. Physiol Rep 2017;5:e13503.

91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1): effekt på nyrernes hæmodynamik og renin-angiotensin-aldosteron-systemet hos raske mænd. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.

92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Kortsigtede virkninger af liraglutid på nyrefunktion og vasoaktive hormoner i type 2-diabetes: et randomiseret klinisk forsøg. Diabetes Obes Metab 2016;18:581-589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glukagon-lignende peptid 1-receptoragonist (GLP-1 RA): langtidsvirkning på nyrefunktionen hos patienter med type 2-diabetes. J Diabetes komplikationer 2015;29:670–674.

94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Glukagon-lignende peptid 1/glucagon receptor dobbelt agonisme reverserer fedme hos mus. Diabetes 2009;58:2258–2266.

95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Celletone er defineret af proglucagon-peptider gennem cAMP-signalering. JCI Insight 2019;4:e126742.

96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Effekt og sikkerhed af LY3298176, en ny dobbelt GIP- og GLP-1-receptoragonist, hos patienter med type 2-diabetes: et randomiseret, placebo-kontrolleret og aktivt komparator-kontrolleret fase 2-forsøg. Lancet 2018;392:2180–2193.

97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Akutte virkninger af kontinuerlige infusioner af glukagon-lignende peptid (GLP)-1, GLP-2 og kombinationen (GLP-1 plus GLP-2) på intestinal absorption ved korttarmssyndrom (SBS) patienter: en placebokontrolleret undersøgelse. Regul Pept 2013;184:30–39.

98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Genoprettelse af leptinrespons hos diæt-inducerede overvægtige mus ved hjælp af en optimeret leptinanalog i kombination med exendin-4 eller FGF21. J Pept Sci 2012;18:383-393.

99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Kombinationsterapi med glukagonlignende peptid-1 og gastrin genopretter normoglykæmi hos diabetiske NOD-mus. Diabetes 2008;57:3281-3288.

100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Forbedret glukosekontrol og reduceret kropsvægt hos gnavere med en dobbelt virkningsmekanisme peptidhybrider. PLoS One 2013;8:e78154.

101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptid YY3-36 og glukagon-lignende peptid-17-36 hæmmer fødeindtagelse additivt. Endokrinologi 2005;146:5120–5127.

102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interaktion mellem GLP-1 og CCK-33 ved hæmning af fødeindtagelse og appetit hos mænd. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.

103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Kombinationsterapi med GLP-1-receptoragonister og basal insulin: en systematisk gennemgang af litteraturen. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullin og glukagon-lignende peptid-1 har additive virkninger på fødeindtagelse hos mus. Biomed Pharmacother 2019;109:167-173.

105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. En ny GLP-1 og FGF21 dobbelt agonist har terapeutisk potentiale for diabetes og ikke-alkoholisk steatohepatitis. EBioMedicine 2021;63:103202.

106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Målrettet østrogenlevering reverserer metabolisk syndrom. Nat Med 2012;18:1847–1856.

107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Molekylær integration af inkretin og glukokortikoid virkning reverserer immunmetabolisk dysfunktion og fedme. Cell Metab 2017;26:620–632.

108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Konstruktion af en GLP- 1-analog peptid/anti-PCSK9-antistoffusion til type 2-diabetesbehandling. Sci Rep 2018;8:17545.

109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Dobbelt melanocortin-4-receptor og GLP-1-receptoragonisme forstærker metaboliske fordele hos diæt-inducerede overvægtige mus. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Overlegen reduktion af hepatisk steatose og fibrose med samtidig administration af en glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist og obeticholsyre i mus. Mol Metab 2017;6:1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatid én gang om ugen plus dapagliflozin én gang dagligt versus exenatid eller dapagliflozin alene hos patienter med type 2-diabetes, der er utilstrækkeligt kontrolleret med metformin-monoterapi (VARIGHED-8): en 28-uge, multicenter, dobbeltblindet, fase 3, randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004-1016.

Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo

Afdeling for Endokrinologi og Metabolisme, Institut for Intern Medicin, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan, Republikken Korea