Glomerulær C4d-aflejring og nyresygdomsprogression i IgA-nefropati

For flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Glomerulær C4d-aflejring og nyresygdomsprogression i IgA-nefropati: En systematisk gennemgang og meta-analyse

Yuanyuan Jiang, J et al

Baggrund:

Glomerulær aflejring af C4d er en udbredt biomarkør til aktivering af lectinpathwayen i komplementsystemet og rapporteres at være forbundet mednyreprogression af inimmunoglobulin A nefropati (IgAN). Formålet med denne undersøgelse var at evaluere, om glomerulær C4-aflejring, som en ny biomarkør, forbedrer forudsigelsen afnyreprognose i IgAN.

Studere design:

Systematisk gennemgang og metaanalyse

Indstilling og befolkning:

Patienter med biopsi-påvist primær IgAN uden aldersbegrænsninger. Udvælgelseskriterier for undersøgelser: Tværsnits- eller kohorteundersøgelser, der rapporterer forekomsten af ​​glomerulær C4d-aflejring eller evaluerer dets sammenhæng med IgAN-progression.

Forudsigelse:

Glomerulær C4d-aflejring.

Resultat:

Composite progression event of a >30 procent fald i estimeret glomerulær filtrationshastighed eller slutstadietnyresygdom.

Resultater:

12 undersøgelser med 1.251 patienter blev inkluderet. Prævalensen af ​​glomerulær C4d-aflejring var 34 procent (95 procent CI, 27 procent -41 procent ), med stor heterogenitet (I2=86 procent; P < 0.0="" 01).="" patienter="" med="" c4-aflejring="" havde="" lavere="" estimerede="" glomerulære="" filtrationshastigheder="" (gennemsnitlig="" forskel="" [md],="" -11,48;="" 95="" procent="" ci,="" -18,27="" til="" -4,70;="" p="">< 0.0{{34="" }}1)="" såvel="" som="" højere="" urinprotein-kreatinin-forhold="" (md,="" 0.87;="" 95="" procent="" ci,0.53-1.21;="" p="">< 0,001)="" eller="" {{30}="" }times="" urinproteinudskillelse="" (md,="" 0,99;="" 95="" procent="" ci,="" 0,50-1,47;="" p="">< 0,001)="" og="" højere="" risiko="" for="" hypertension="" (relativ="" risiko="" [rr],1,45;="" 95="" procent="" ci,="" 1.{{43="" }}.99;="" p="0.02)" end="" patienter="" uden="" c4d-aflejring.="" glomerulær="" c4d-aflejring="" var="" forbundet="" med="" en="" høj="" oxford-klassifikationsscore,="" inklusive="" m1,="" e1,="" s1="" og="" t1/2="" læsioner="" (alle="" p="" mindre="" end="" eller="" lig="" med="" 0,006).="" patienter="" med="" c4d-aflejring="" havde="" højere="" frekvenser="" af="" brug="" af="" renin-angiotensin-systemblokkere="" og="" immunsuppressiva.="" glomerulær="" c4d="" blev="" fundet="" at="" være="" en="" risikofaktor="" for="">nyrehændelse (RR, 3,17; 95 procent CI, 2.29-4.40; P < 0.001;justeret HR, 2.05; 95 procent CI, 1.{{12} },76; P < 0,001) og slutstadietnyresygdom(RR, 4,37; 95 procent CI,3.15-6.07; P <0,001) uden tegn på heterogenitet.

Begrænsninger:

Definitionen af ​​positiv C4d var ikke ensartet, og ikke alle undersøgelser gav data omnyreresultater.

Konklusioner:

Glomerulær C4d-aflejring er forbundet med en ugunstig prognose og måske en nyttig biomarkør for sygdomsforudsigelse i IgAN.

Klik for at udtrække fordele og produkter fra Cistanche til nyresygdom

Immunoglobulin A (IgA) nefropati (IgAN) er den mest almindelige primære glomerulære sygdom på verdensplan og har dominerende aflejring af IgA1 og C3 i temasangium.1,2 Den kliniske manifestation og prognose for IgAN varierer, lige fra mild hæmaturi og proteinuriatonyrefiasko.2 Omtrent 20 procent til 40 procent af tilfældene vil udvikle sig til slutstadietnyre sygdom(ESKD) inden for 10 til 20 år.3,4 Derfor er det af stor betydning at undersøge indikatorer for sygdomsprogression og tidlig identifikation af ESKD hos højrisikoindivider.

Nylige undersøgelser tyder på, at komplementkaskaden er involveret i patogenesen og progressionen af ​​IgAN.5,6 Adskillige undersøgelser har bevist, at aktivering af lektinvejen er forbundet med alvorlige kliniske og patologiske præsentationer og dårlig langsigtet nyreoverlevelse hos både børn og voksne.7-16 C4d er spaltningsproduktet af C4, som kovalent binder til celleoverfladen gennem thioesterbindinger,17,18 og en fælles nedstrømsmarkør for thelectin og klassiske veje. Fordi den klassiske pathway ikke er involveret i patogenesen af ​​IgAN, menes C4d-aflejring at være forbundet med aktivering af lectinpathway. Det spekuleres i, at C4d-aflejring kan være en indikator for at forudsige sværhedsgraden af ​​IgAN og en risikofaktor fornyreresultater. Imidlertid har prævalensen af ​​glomerulære C4d-aflejringer været inkonsekvent i forskellige undersøgelser eller populationer. De fleste undersøgelser har små stikprøvestørrelser eller endepunktshændelser, hvilket begrænser undersøgelseskraften.

Derfor sigtede vi i denne systematiske gennemgang og metaanalyse på at undersøge forekomsten af ​​glomerulære C4d-aflejringer i IgAN, såvel som den forudsigelige værdi af C4d fornyreresultater i forskellige etniske befolkningsgrupper, stadier afnyresygdomeller niveauer af proteinuri.

METODER

Søgestrategi

Vi søgte efter artikler i PubMed- og EMBASE-databaserne indekseret før 29. marts 2020 uden sproglige begrænsninger. Vi kombinerede emneordene og freewords for at få alle relaterede artikler, for eksempel 'IGAnephropathy' og 'complement component 4d' (detaljeret søgestrategi findes i tabel S1). Alle dokumenter blev importeret til Endnote X9 for at fjerne kopierede dokumenter. To forfattere (YJ og JZ) læser artiklens titel, abstrakt og fuld tekst i rækkefølge i henhold til inklusions- og eksklusionskriterier og filtrerer de artikler, der opfyldte inklusionskriterier. Inklusionskriterierne og analysen var specificeret på forhånd og dokumenteret i en protokol. Studiets registreringsnummer er CRD42020185862 (registreret på PROSPERO).

Inklusions- og eksklusionskriterier

Vi inkluderede tværsnits- eller kohorteundersøgelser, der rapporterede forekomsten af ​​glomerulær C4d-aflejring, og evaluerede dens sammenhæng med IgAN-progression. Vi udelukkede undersøgelser, der kun målte C4d i urin eller serum. Eksklusionskriterierne omfattede også ikke-original forskning, case-rapporter, undersøgelser af sekundær IgAN og manglende sammenligning mellem grupper.

Studiekvalitetsvurdering og dataudtræk

The Newcastle-Ottawa quality assessment scale was used to evaluate the quality of cohort studies, and the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) checklist was applied for cross-sectional studies. The results of the AHRQ checklist and Newcastle-Ottawa scale for relevant studies are shown in Tables S2 and S3, respectively. The following data were extracted: author, year, country, type of study, the definition of C4d positivity, baseline age, sex, number of patients with hypertension and microscopic hematuria, proteinuria, serum creatinine level, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Oxford classification, use of angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blocker medication, immunosuppression, and follow-up time in years. The primary outcome was a composite of a >30 procent fald i eGFR fra basislinjeværdien eller begyndelsen af ​​ESKD under opfølgningsperioden. For dikotome variable blev antallet af hændelser og den samlede stikprøvestørrelse indsamlet. For kontinuerte variable blev middelværdi og standardafvigelse eller median og kvartil indsamlet. Hypertension hos børn blev defineret som mere end 95. percentilværdien for gruppen med samme alder, køn og højde, og hos voksne blev defineret som blodtryk større end eller lig med 140/90 mm Hg på tidspunktet fornyrebiopsi. MeaneGFR og middel albuminuri på tidspunktet fornyrebiopsi blev brugt til undergruppeanalyse.

For at sikre nøjagtighed blev litteratursøgning og udvælgelse, dataudtræk og kvalitetsvurdering af al kvalificeret litteratur udført uafhængigt af 2 forfattere (YJ og JZ). En tredje anmelder (JL) løste eventuelle uoverensstemmelser med hensyn til berettigelsen eller kvaliteten af ​​en undersøgelse.

Statistisk analyse

Den relative risiko (RR) og tilsvarende 95 procent CI blev brugt til at måle effekten af ​​dikotome variable. Adskillige undersøgelser blev kontinuerte variable med en ikke-normalfordeling opsummeret som median og nedre kvartil-øvre kvartil. I disse tilfælde brugte vi metoden foreslået af Hozo et al19 til at estimere middelværdien og standardafvigelsen. Den vægtede middelforskel (MD) blev brugt til at sammenligne gruppeforskelle. Vi anvendte en tilfældig effektmodel til at syntetisere data fra primære undersøgelser. Heterogenitetsvurdering blev udført ved hjælp af χ2-testen og I2-testen. Afskæringsværdierne for lav, moderat og høj heterogenitet var henholdsvis 25 procent, 50 procent og 75 procent. Undergruppeanalyse blev også udført for at udforske potentielle kilder til heterogenitet. Publikationsbias blev vurderet ved at inspicere et tragtplot. Alle statistiske test var bilaterale, og P < 0,05="" blev="" betragtet="" som="" signifikant.="" statistiske="" analyser="" blev="" udført="" med="" revman-software="" (version="" 5.3;cochrane="">

RESULTATER

Characteristics of Included Studies A total of 12 studies8-14,16,20-23 with 1,251 patients were included. Reasons for exclusion are listed in Fig 1. All 12 studies in the present analysis provided clinical and pathologic data; however, the data presentations differed. Characteristics of the included studies are summarized in Tables 1 and 2. The studies involved 7 cohorts and 5 cross-sectional studies. Nine studies9-14,16,21,22 described the definition of glomerular C4d deposition, but the definition was inconsistent: "C4d positive" was defined as C4d deposition in >25% of nonsclerotic glomeruli in 3 studies,12,14,21 >50% in 4 studies,10,11,16,22 >75 procent i 1 undersøgelse,13 eller mere end nogen 1 af ikke-sklerotisk glomeruli i en anden undersøgelse.9 Fire undersøgelser10,11,21,23 (n=484) rekrutterede patienter fra asiatiske befolkninger, inklusive japanske og koreanske patienter, og 8 undersøgelser8,9, 12-14,16,20,22 (n=767) primært rekrutteret fra europæiske og sydamerikanske befolkninger. Fem af de 7 kohorteundersøgelser12,13,16,21,22(n=817) med en gennemsnitlig opfølgning på 5,7 år gav199 sammensatnyrearrangementer og 126 ESKD-arrangementer; disse 5 undersøgelser blev brugt til at analysere den prædiktive værdi af C4deposition tilnyrebegivenheder.

Prævalens af C4d-aflejring hos patienter med IgAN

A total of 12 studies with 1,251 participants reported the prevalence of glomerular C4d deposition in IgAN. Overall, the prevalence of C4d deposits was 34% (95% CI, 27%-41%; Fig 2), with high heterogeneity (I 2 = 86%; P < 0.001). Subgroup analysis was performed based on age, race, and the definition of C4d positivity and showed no heterogeneity (all P > 0.05). The prevalence in studies defining C4d positivity as C4d deposition in >25%,12,14,21 >50%, 10,11,16,22 >75 procent ,13 eller nogen9 af ikke-sklerotisk glomeruli var 33 procent (95 procent CI, 16 procent -49 procent ), 40 procent (95 procent CI, 24 procent -56 procent ), 33 procent (95 procent CI, henholdsvis 17 procent -49 procent) og 20 procent (95 procent CI, 14 procent -26 procent) (Fig S1). Selvom prævalensen af ​​C4-aflejring viste en højere tendens i den asiatiske befolkning (46 procent ; 95 procent CI, 21 procent -71 procent ) end i de ikke-asiatiske befolkninger (30 procent ; 95 procent CI, 23 procent {{ 29}} procent), blev signifikansen ikke nået (P=0.22; Fig. 2).

Sammenhæng mellem C4d og klinisk patologiske karakteristika

Forbindelser mellem C4d-aflejring og kliniske karakteristika er illustreret i fig. 3A. Sammenlignet med patienter uden glomerulær C4d-aflejring havde de med en sådan aflejring (8 undersøgelser med 1,051 patienter) lavere eGFR'er (MD, -11,48; 95 procent CI, -18,27 til -4,70; P < 0.001),="" med="" heterogenitet="" (i2="80" procent="" ;p="">< 0.001)="" .9,10,{{20}},16,21,23="" glomerulære="" c4d-positive="" patienter="" udviste="" også="" højere="" proteinkreatininforhold="" i="" urinen="" (md,="" 0.87;="" 95="" procent="" ci,="" 0.53-1.21;p="">< 0.001)="" eller="" 24-times="" urinproteinudskillelse="" (md,0.99;="" 95="" procent="" ci,="" 0.50-1.47;="" p="">< 0.001)9="" ,10,12-14,16,21,23end="" glomerulære="" c4d-negative="" patienter.="" otte="" studier8,9,12-14,16,21,23="" rapporterede,="" at="" c4d-positive="" patienter="" havde="" en="" høj="" risiko="" for="" hypertension="" (rr,="" 1,45;="" 95="" procent="" ci,="" 1.06-1.99;="" p="" {{65="" }}.02).="" der="" var="" ingen="" signifikant="" forskel="" mellem="" c4d-positive="" og="" -negative="" grupper="" med="" hensyn="" til="" hæmaturi9,10,12,14,20,23="" (rr,="" 0,83;="" 95="" procent="" ci,="" 0.63-1.09;="" p="0" .18).="" ni="" undersøgelser8-10,12-14,16,21,23="" med="" 1.094="" patienter="" fandt="" sammenhænge="" mellem="" c4-aflejring="" og="" patologiske="" læsioner="" baseret="" på="" oxford-klassificeringen="" (fig.="" 3b).="" patienter="" med="" c4d-aflejring="" viste="" hyppigere="" m1="" (rr,="" 1,50;="" 95="" procent="" ci,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)," e1="" (rr,="" 1,65;="" 95="" procent="" ci,="" 1.{{="" 108}}.22;p="">< 0,001),="" s1="" (rr,="" 1,50;="" 95="" procent="" ci,="" 1.12-1.99;p="0.006)" og="" t1/t2="" (rr,="" 2,53;="" 95="" procent="" ci,=""><0.001) lesions="" than="" those="" without="" c4d="" deposition.="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" (rr,="" 1.13;="" 95%="" ci,="" 1.00-1.28;="" p="0.05)" and="" immunosuppressants="" (rr,="" 1.83;="" 95%="" ci,="" 1.13="" -2.97;="" p="0.01)" than="" those="" without="" c4d="">

C4d-aflejring forbundet med sygdomsprogression

Fem undersøgelser14,15,18,21,22 med 817 patienter beskrev 199sammensattenyrearrangementer og 126 ESKD arrangementer. I samlet analyse (5 undersøgelser med 817 deltagere) viste patienter med glomerulær C4d-aflejring en høj risiko for sammensatte nyrehændelser (RR, 3,17; 95 procent CI, 2.29-4.4{{10} };P < {{40}},001;="" i2="32" procent="" ;="" p="0.21)" eller="" eskd="" (rr,="" 4,37;="" 95="" procent="" ci,3.{{19="" }}.07;="" p="">< 0.001;="" i2="0" procent;="" p="0.80)," uden="" heterogenitet="" (fig.="" 4).="" efter="" justering="" for="" potentielle="" konfoundere="" (undersøgelser="" 9,12,16,21,22="" med="" 974="" patienter),="" var="" glomerulær="" c4-aflejring="" en="" uafhængig="" risikofaktor="" for="" igan-progression="" (hazard="" ratio="" [hr],="" 2,05;="" 95="" procent="" ci,="" 1.{{38}="" }.76;p="">< 0.001;="" i2="0" procent;="" p="0.42;" fig.="" 4).="" vi="" udførte="" yderligere="" følsomhedsanalyse="" ved="" hjælp="" af="" et="" hårdt="" slutpunkt="" på="" 50="" procent="" egfr-fald="" eller="" eskd.="" vi="" fandt,="" at="" c4d="" stadig="" var="" en="" uafhængig="" risikofaktor="" for="" igan="" (rr,="" 4,06;="" 95="" procent="" ci,="" 3.06-5.41;p="">< 0.001;="" i2="0" procent;="" p="0.">

Vi udførte også undergruppeanalyse i henhold til kronisk stadiumnyre sygdomeller proteinuri, med lignende resultater for glomerulære C4d-aflejringer på tværs af kroniskenyre sygdomniveauer. Det er vigtigt, at glomerulær C4d-aflejring var en uafhængig risikofaktor for nyreprogression i det tidlige stadie af IgAN med en gennemsnitlig eGFR større end eller lig med 90 ml/min/1,73 m2 (HR, 2,52; 95 procent CI, 1.12-5. 70; P=0.03; Fig. S2).

DISKUSSION

Glomerulær aflejring af C4d er en meget anvendt biomarkør til komplement lectin pathway aktivering i IgAN. I denne meta-analyse af undersøgelser omfattende 1.251 patienter og 199nyrebegivenheder evaluerede vi sammenhængen mellem glomerulær C4d-aflejring og IgAN-sygdoms sværhedsgrad. Resultaterne understøtter, at glomerulær C4d-aflejring er stærkt forbundet med høj proteinuri, hypertension og nedsat GFR. Patienter med C4d-aflejring udviste mere alvorligenyrelæsioner på biopsi, herunder M1, E1, S1 og T1/2 læsioner, ifølge

Oxford klassifikationsscore. I poolet multivariat analyse var glomerulær C4d en stærk uafhængig risikofaktor for udvikling afnyresvigt, selv hos patienter med et tidligt stadium af IgAN. Disse resultater tyder på, at glomerulær C4d-aflejring kan tjene som en stabil biomarkør fornyreprogression.

Komplementaktivering har en rolle i udviklingen og progressionen af ​​IgAN. IgA1 kan aktivere både lectin og alternative veje in vitro og pathway-komponenter er til stede i mesangiale aflejringer, herunder properdin og faktor H i den alternative vej og mannan-bindinglectin, mannan-bindende lectin-associerede serinproteaser1 og 2, og C4d i lectin-vejen. Nylige undersøgelser tyder på, at komplementfaktorer og deres fragmenter inserum, urin ellernyrevæv kan tjene som biomarkører for IgAN; de fleste er dog endnu ikke blevet valideret.

I denne meta-analyse, herunder 8 undersøgelser af ikke-asiatiske befolkninger og 4 undersøgelser af asiatiske befolkninger, fandt vi, at cirka en tredjedel af patienterne havde glomerulær C4d-aflejring. Desuden viste den samlede analyse, at glomerulær C4d konsekvent var forbundet med en ugunstig prognose i IgAN. Interessant nok er andelen af ​​C4d-aflejringer i de asiatiske populationer højere end i de ikke-asiatiske populationer, hvilket tyder på, at flere patienter i den asiatiske befolkning oplever lektin-pathway-komplementaktivering. Dette er i overensstemmelse med fundet af øgede andele af inflammatoriske læsioner (endocapillær hypercellularitet og/eller tilstedeværelsen af ​​halvmåner) og højere risiko for ESKD-progression i asiatiske populationer med IgAN end i ikke-asiatiske populationer med IgAN.24

However, the definitions of C4d positivity in different studies were inconsistent. In Asian cohort studies, the definition of C4d positivity was reported as C4d deposition > 50%10,11 or >25% of nonsclerotic glomeruli.21 In non-Asian cohorts, the definition reported as C4d deposition was >75%,12,13 >50%,16,22 or >25 procent af nonscleroticglomeruli.14 Hvorvidt forskellen i C4d-aflejring mellem asiatiske og ikke-asiatiske populationer var resultatet af en anden race eller definitionen skal derfor undersøges nærmere. C4d-aflejringer var også mere almindelige, alvorlige tilfælde af IgAN, inklusive tungere proteinuri eller nedsatte GFR'er; således kan patientudvælgelsesbias også have påvirket den rapporterede prævalens.14

Ved transplantationnyrebiopsiprøver, farvning af C4dis en langvarig markør, der identificerer steder, hvor antistoffer er bundet til transplantatendotelet og aktiveret komplementet. Derudover er det et potentielt diagnostisk værktøj til C3-glomerulonefritis eller trombotisk mikroangiopati.25,26 I den nuværende undersøgelse med mere end 1,000 patienter, bekræftede vi, at glomerulær C4d-farvning også kan bruges som en stabil biomarkør for sygdomsprogression i IgAN .

However, before it is used in clinical practice, a number of issues need to be resolved. First, there is still no uniform definition of glomerular C4d positivity. We observed that the definition of C4d staining positivity varied among studies, including C4d deposition in >25%, >50%, >75 procent, eller enhver ikke-sklerotisk glomeruli. For det andet blev forskellige metoder til glomerulær C4d-farvning brugt i forskellige undersøgelser. For det tredje var de fleste undersøgelser retrospektive, og prospektive kohorteundersøgelser er stadig nødvendige for at informere den kliniske brug af denne biomarkør. Oprindelsen af ​​C4d-aflejring i IgAN er uklar; det spekuleres i, at C4d er resultatet af lektin-pathway-aktivering, fordi C1q altid er negativ inIgAN. Imidlertid kan IgG findes i det mesangiale område af glomerulus i IgAN ved hjælp af immunfluorescens eller meget højere i spektrometrianalyse. Årsagen til C4d-aflejring kræver yderligere undersøgelser i fremtidige undersøgelser.

Vores undersøgelse giver omfattende beviser for glomerulær C4d-aflejring som en potentielt nyttig biomarkør IgAN. Denne undersøgelse drager fordel af en mængde data fra forskellige populationer og den strenge anvendte metode.

Vores undersøgelse har dog flere begrænsninger. Studiets største begrænsning er, at det hovedsageligt var baseret på små undersøgelser med begrænsede stikprøvestørrelser og endepunktshændelser uden en lignende metode eller definition af C4d-farvning. For det andet involverede de fleste undersøgelser ikke-asiatiske populationer. Flere data fra asiatiske populationer var stadig nødvendige, fordi dette sygdom er mest almindelig hos asiatiske patienter. Til sidst vurderede vi kun rollen af ​​glomerulære C4-aflejringer uden analyse af C4d-aflejring på andre steder. En nylig undersøgelse viste, at glomerulær C4d og arteriolarC4d begge er forbundet mednyreresultater, men at sidstnævnte har en stærkere sammenhæng med progressiv nyresygdom end førstnævnte.27 Vi kunne heller ikke evaluere, om C4d-aflejringerne kunne forudsige patientens respons på immunsuppressiv terapi. Der er således behov for flere undersøgelser for at undersøge C4d-aflejringer i arterioler og sammenhænge med progression i IgAN.

Som konklusion giver vores undersøgelse stærke beviser for, at glomerulære C4d-aflejringer er forbundet med uønskede kliniske og patologiske karakteristika og er en uafhængig risikofaktor fornyrefejl i IgAN. Disse resultater tyder på, at glomerulær C4d kan være en potentielt nyttig biomarkør til at forudsige prognose i IgAN. Fremtidige undersøgelser bør evaluere, om tilføjelsen af ​​C4d-aflejring forbedrer forudsigelseskraften i International IgAN PredictionTool.

SUPPLERENDE MATERIALE

Supplerende fil (PDF)

Figur S1: Undergruppeanalyse af prævalensen af ​​C4d-aflejring inIgAN (undergruppeanalyse blev udført efter alder og C4d positiv definition).

Figur S2: Undergruppeanalyse af C4d-aflejringer pånyreprogressionshændelser i henhold til stadiet af CKD eller proteinuri.

Tabel S1: Søgestrategi.Tabel S2: AHRQ-tjeklisten.

Tabel S3: NOS.

Fra: 'Glomerular C4d Deposition ogNyre sygdomProgression in IgA Nephropathy: A Systematic Review and Meta-analyse ' af Yuanyuan Jiang, J et al.

--NyreMed bind 3|Udg. 6|november/december 2021

REFERENCER

1. Cattran DC, Feehally J, Cook HT, et al. KDIGO klinisk praksis retningslinjer for glomerulonefritis.NyreInt Suppl. 2012;2(2): 139-274.
2. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropati. N Engl J Med. 2013;368(25):2402-2414.
3. Le W, Liang S, Hu Y, et al. Langsigtet nyreoverlevelse og relaterede risikofaktorer hos patienter med IgA nefropati: resultater fra en kohorte på 1155 tilfælde i en kinesisk voksen befolkning. Nephrol skivetransplantation. 2012;27(4):1479-1485.
4. Tam FWK, Pusey CD. Test af kortikosteroider i IgA nefropati: en fortsat udfordring. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(1):158-160.
5. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, et al. Nuværende forståelse af komplementets rolle i IgA nefropati. J Am Soc Nephrol. 2015;26(7):1503-1512.
6. Daha MR, van Kooten C. Rolle af komplement i IgA nefropati. J Nephrol. 2016;29(1):1-4.
7. Espinosa M, Ortega R, Gomez-Carrasco JM, et al. Mesangial C4d-aflejring: en ny prognostisk faktor i IgA nefropati. Nephrol skivetransplantation. 2009;24(3):886-891.
8. Wągrowska-Danilewicz M, Danilewicz M. Nytten af ​​glomerulær C4d-immunfarvning i nyrebiopsier hos patienter med immunglobulin A nefropati. En klinisk patologisk undersøgelse. Pol J Pathol. 2017;68(2):148-152.
9. Segarra A, Romero K, Agraz I, et al. Mesangiale C4d aflejringer i tidlig IgA nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(2): 258-264.
10. Sato Y, Sasaki S, Okamoto T, et al. Mesangial C4d-aflejring ved diagnose i barndoms immunoglobulin A nefropati. Pediatr Int. 2019;61(11):1133-1139.
11. Maeng YI, Kim MK, Park JB, et al. Glomerulære og tubulære C4d-aflejringer i IgA nefropati: relationer med histopatologi og med albuminuri. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(5): 904-910.
12. Espinosa M, Ortega R, Sanchez M, et al. Sammenhæng mellem C4d-aflejring med kliniske resultater i IgA nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(5):897-904.
13. Sahin OZ, Yavas H, Tasli F, et al. Prognostisk værdi af glomerulær C4d-farvning hos patienter med IgA nefritis. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(6):3299-3304.
14. Heybeli C, Unlu M, Yildiz S, Çavdar C, Sarioglu S, Camsari T. IgA nefropati: association af C4d med kliniske og histopatologiske fund og den mulige rolle af IgM. Nyresvigt. 2015;37(9):1464-1469.
15. Rath A, Tewari R, Mendonca S, Badwal S, Nijhawan VS. Oxford klassificering af IgA nefropati og C4d aflejring; sammenhæng og dens betydning. J Nephropharmacol. 2016;5(2): 75-79.
16. Fabiano RCG, de Almeida Araujo S, Bambirra EA, Oliveira EA, Simoes ESAC, Pinheiro SVB. Mesangial C4d-aflejring kan forudsige progressionen afnyre sygdomhos pædiatriske patienter med IgA nefropati. Børnelæge Nephrol. 2017;32(7):1211-1220.
17. Coppo R. C4d aflejringer i IgA nefropati: hvor kommer komplementaktivering fra? Børnelæge Nephrol. 2017;32(7):1097-1101.
18. Chandra P. C4d i native glomerulære sygdomme. Am J Nephrol. 2019;49(1):81-92.
19. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimering af middelværdi og varians fra medianen, rækkevidden og størrelsen af ​​en prøve. BMC Med Res Metode. 2005;5:13.
20. Roos A, Rastaldi MP, Calvaresi N, et al. Glomerulær aktivering af lectin-komplementet i IgA nefropati er forbundet med mere alvorlig nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 2006;17(6):1724-1734.
21. Nam KH, Joo YS, LeeC, et al. Prædiktiv værdi af mesangial C3 og C4d aflejring i IgA nefropati. Clin Immunol. 2020; 211: 108331.
22. Faria B, Henriques C, Matos AC, Daha MR, Pestana M, Seelen M. Kombineret C4d og CD3 immunfarvning forudsiger immunglobulin (Ig)A nefropati progression. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):354-361.
23. Baek HS, Hoon Han M, Jin Kim Y, Hyun Cho M. Klinisk relevans af C4d-aflejring i pædiatrisk immunglobulin A nefropati. Fetal Pediatr Pathol. 2018;37(5):326-336.
24. Lv J, Shi S, Xu D, et al. Evaluering af Oxford-klassificeringen af ​​IgA nefropati: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Am JNyreDis. 2013;62(5):891-899.
25. Chua JS, Baelde HJ, Zandbergen M, et al. Komplementfaktor C4d er en fællesnævner ved trombotisk mikroangiopati. J Am Soc Nephrol. 2015;26(9):2239-2247.
26. Kog HT. C4d-farvning i diagnosen C3 glomerulopati. J Am Soc Nephrol. 2015;26(11):2609-2611.
27. Faria B, Can~ ao P, Cai Q, et al. Arteriolær C4d i IgA nefropati: en kohorteundersøgelse. Am JNyreDis. 2020;76(5):669-678.