Flavonoider: En myte eller en realitet for kræftterapi?

For flere detaljer, kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Nutraceuticals er biologisk aktive molekyler til stede i fødevarer; de kan have gavnlige virkninger på sundheden, men de er ikke tilgængelige i store nok mængder til at udføre denne funktion. Plantemetabolitter, såsom polyphenoler, er vidt spredt i planteriget, hvor de spiller grundlæggende roller i planteudvikling og interaktioner med miljøet. Blandt disse er flavonoider af særlig interesse, da de har betydelige virkninger på menneskers sundhed. In vitro og/eller in vivo undersøgelser beskrev flavonoider som essentielle næringsstoffer til forebyggelse af flere sygdomme. De viser brede og lovende bioaktiviteter for at bekæmpe kræft,betændelse, bakterielle infektioner, samt at reducere sværhedsgraden af ​​neurodegenerative og kardiovaskulære sygdomme eller diabetes. Derfor er det ikke overraskende, at interessen for flavonoider er steget markant de seneste år. Mere end 23,000 videnskabelige publikationer om flavonoider har beskrevet den potentielle anticanceraktivitet af disse naturlige molekyler i det sidste årti. Undersøgelser, in vitro og in vivo, viser, at flavonoider udviser anticancer egenskaber, og mange epidemiologiske undersøgelser bekræfter, at kostens indtagelse af flavonoider fører til en reduceret risiko for kræft. Denne gennemgang giver et glimt af virkningsmekanismerne af flavonoider på kræftceller.

Nøgleord: flavonoider; Kræft; oxidativt stress; betændelse; apoptose/autofagi; metastase; angiogenese

1. Introduktion

DetKræftdødeligheden er faldet gennem årene på grund af forskning og forebyggelse, men dens forekomst er steget. Adskillige undersøgelser har fremhævet betydningen af ​​en plantebaseret kost i forebyggelsen af ​​sygdomme relateret til opståen af ​​tumorer [1]. Fordelene ved en plantebaseret kost kan stamme fra tilstedeværelsen af ​​forskellige bioaktive komponenter - såsom phenolforbindelser, carotenoider og især flavonoider - i grøntsager. Sidstnævnte anses for at være uundværlige og findes i forskellige nutraceutiske, kosmetiske, farmaceutiske, medicinske og kosmetiske anvendelser. På grund af disse anvendelser er forskningen i flavonoider steget betydeligt i de senere år.

Flavonoider er en undergruppe af sekundære metabolitter, der tilhører en stor samling af phenoliske forbindelser syntetiseret af planter. De er vidt udbredt blandt fotosyntetiske organismer og er rigelige i fødevarer og drikkevarer af vegetabilsk oprindelse (tabel 1), hvor kvalitative og kvantitative sammensætninger kan variere betydeligt. Den kemiske struktur er sammensat af et skelet med 15 carbonatomer, der indeholder to benzenringe (A og B) forbundet til den heterocykliske pyraniske ring (C)[2]. Flavonoider kan opdeles i flere undergrupper: flavoner, flavonoler, flavanoner, flavanonoler, flavanoler eller catechiner, anthocyaniner og chalconer [3]. Denne skelnen er afledt af den grundlæggende struktur af flavonoidet (figur 1), flavonringen, som repræsenterer hoveddelen af ​​flavonoidet, og graden af ​​umættethed og oxidation af den kulholdige ring. Desuden er aglyconen i planter den grundlæggende flavonoidstruktur; methylethere og acetylestere af alkoholgruppen kan imidlertid være til stede, såvel som glycosider dannet gennem binding med et kulhydrat, såsom L-rhamnose, D-glucose, glucose-rhamnose, galactose eller arabinose [4].

Langt over 10,000 molekyler tilhører den store gruppe af flavonoider [12,13]. Dette tal stiger betydeligt, hvis vi ikke kun betragter de produkter, der stammer fra flavonoiderne og dannes under forarbejdning og opbevaring af fødevarer, men også de metabolitter og konjugater, der produceres i kroppen efter deres indtagelse. Derfor varierer koncentrationerne af flavonoider og den strukturelle kompleksitet og fysisk-kemiske egenskaber meget afhængigt af kilden og matrixen [14].

Det er meget vanskeligt at estimere kostens indtag af flavonoider på grund af deres kvantitative og kvalitative variation i grøntsager og frugter, hvilket kan hindre etableringen af ​​epidemiologiske relationer med hensyn til deres indvirkning på menneskers sundhed og sygdom. i litteraturen er blevet gennemgået af forskellige forfattere [15-17]. Adskillige faktorer kan påvirke flavonoiders biotilgængelighed, såsom molekylvægte, glycosylering og esterificering, hvilket forårsager en grad af usikkerhed om de reelle niveauer af deres biotilgængelighed og absorption i den menneskelige krop [17].

En detaljeret beskrivelse af den metaboliske omdannelse af flavonoider efter diætindtagelse er givet af Crozier og kolleger [16] og Landete [18]. Kort fortalt kan den metaboliske omdannelse af flavonoider finde sted i tyndtarmen med frigivelse af aglyconer som følge af hydrolaseaktiviteter. Dette trin efterfølges af omdannelsen i leveren, hvor konjugerede former, dvs. O-glucuronider, sulfatestere og O-methylestere af flavonoider produceres. Kroppen kan behandle disse metabolitter som xenobiotika; dermed fjerne dem fra blodbanen [16,18]. Glukuroniderne og sulfatderivaterne kan lettere udskilles via urin og galde [18]. Som følge heraf giver analysen af ​​plasma muligvis ikke værdifuld information om disse metabolitters profiler, mens urinudskillelse præsenterer stor individuel variabilitet afhængigt af klasserne af flavonoider og muligheden for metabolitters absorption i kropsvævene. Desuden vil forbindelserne, der ikke absorberes af tarmen, fortsætte til tyktarmen, hvor de vil blive strukturelt modificeret af tyktarmsmikroflora. De afledte katabolitter kan absorberes i blodbanen og til sidst udskilles i urinen. Desuden kan flavonoiderne modulere tarmmikrobiotasammensætningen ved at øge populationen af ​​gavnlige bakterier, f.eks. Bifidobacterium og Lactobacillus, og hæmme væksten af ​​forskellige patogener[19]. En sådan evne af flavonoider giver en vigtig antipolitisk mekanisme.

1.1.Biosyntetisk pathzoay af flavonoider i planter

Stofskiftet afflavonoiderinvolverer gener, der allerede er til stede i de første landplanter, leverurter og mosser [20]. Den biokemiske vej blev karakteriseret gennem studiet af mutanter med en ændret syntese af flavonoider til stede i forskellige plantearter [21]. De vigtigste forløbere for flavonoidsyntese er phenylalanin og malonyl-CoA produceret af shikimat-vejen og TCA-cyklussen (tricarboxylsyrecyklus). Gennem shikimate-vejen produceres aromatiske aminosyrer i planter, bakterier og svampe. Denne pathway består af syv enzymatiske reaktioner, startende fra reaktionen mellem phosphoenolpyruvat og erythrose-4-phosphat, op til syntesen af ​​chorismat, det endelige produkt af pathwayen, katalyseret af chorismatsyntase. Chorismat-mutasen omarrangerer chorismaten til præphenat; sidstnævnte er substratet, der bruges til at syntetisere phenylalanin [22]. I planter er phenylalanin forløberen for 4-coumaroyl-CoA, efterfølgende phenylalanin ammoniak-lyase-aktivitet (PAL) og 4-coumarat-CoA-ligase. For at starte syntesen af ​​flavonoider reagerer 4-coumaroyl-CoA med malonyl-CoA [23] (Figur 2). Disse enzymer lokaliseres på den cytosoliske side af det endoplasmatiske reticulum (ER), som foreslået af immunlokaliseringseksperimenter, og genvindes i den opløselige fraktion af celleekstrakter. Ydermere er enzymer forbundet med hinanden ved protein-protein-interaktioner på overfladen af ​​det endoplasmatiske reticulum (ER); danner således et kompleks [21,24,25]. Data om co-lokalisering af nogle enzymer ved tonoplasten og kernen har antydet en dynamisk opførsel af det biosyntetiske kompleks. Dette ville favorisere både kanaliseringen og forskydningen af ​​de endelige produkter for at imødekomme cellens fysiologiske behov [24]. Forbindelserne er målrettet til vakuoler som lagerorganel (dvs. anthocyaniner, flavonol og flavonglycosider) eller til cellevægge [21. Det er dog væsentligt at påpege, at under visse fysiologiske forhold er planteceller i stand til at remobilisere flavonoider fra vakuoleaflejringer, så transporten over tonoplasten er ikke ensrettet [25]. Ud over vakuoler og cellevægge findes flavonoider i cytosolen, ER, chloroplaster (dvs. quercetin og kaempferolglycosider), nucleus (dvs. isoflavonoider coumestrol og 4',7-dihydroxyflavon i Medicago truncatula) og små vesikler, såvel som apoplastisk rum (dvs. flavon, flavonolaglykoner og isoflavoner)[25]. Et effektivt transportsystem af flavonoider i celler synes at være grundlaget for deres brede fordeling til forskellige celle-rum. To hovedsystemer ser ud til at være involveret i transporten af ​​flavonoider, det ene baseret på membranvesikler og det andet på en membrantransportør, som ikke ser ud til at være gensidigt udelukkende [25].

1.2. Flavonoiders rolle i planter

Bevarelsen af ​​gener involveret i metabolismen af ​​flavonoider under udviklingen af ​​landplanter er en klar indikation af deres grundlæggende rolle i plantens fysiologi [15]. Flavonoider er ansvarlige for blomsternes farve og aroma, er involveret i reproduktionsstrategier, beskytter celler mod skadelig UV-stråling (essentiel for livet af landplanter) og spiller en rolle i sygdomsresistens såvel som i symbiotisk association (dvs. som signalmolekyler i plante-mikroorganismesymbiose). Ved at være involveret i stressreaktioner beskytter de planten mod barske miljøforhold [26-28]. Den udbredte spredning af flavonoider tyder på, at deres antioxidantaktivitet er en robust egenskab for landplanters overlevelse og fitness. Faktisk forbedres deres syntese efter udsættelse af planten for alvorlig stress, da deres kraftige antioxidantaktivitet kan modvirke de skadelige virkninger af reaktive oxygenarter (ROS) [29,30].

1.3. Flavonoider og bioteknologi

Flavonoider er blevet forbundet med mange gunstige agronomiske egenskaber og sundhedsmæssige fordele for mennesker, så deres metaboliske konstruktion er et vigtigt mål for plantebioteknologi [25]. Mængderne af flavonoider i planter varierer afhængigt af arten, vækstbetingelserne og udviklingsstadiet. Faktisk, selvom medicinske og aromatiske planter er ret effektive til at producere disse molekyler, kan de markdyrkede planter ikke altid repræsentere en god kilde til disse metabolitter. Dette skyldes vanskelighederne ved plantedyrkning, sæsonbestemte variationer i produktivitet, væv/organ-specifik produktion og problemer i forbindelse med oprensning. Af disse grunde ville den industrielle produktion af polyfenoler være vanskelig at opretholde, hvis de planter, der dyrkes i marken, var den eneste kilde til råmateriale. På den anden side gør de meget komplekse strukturer og stereospecificitet af flavonoider ofte kemisk syntese ikke økonomisk gennemførlig [31]. In vitro-teknikker kan repræsentere et værktøj til at forbedre flavonoidbiosyntese og tilgængelighed i løbet af året for at overvinde disse problemer. Forskellige plante-in vitro-kulturer (dvs. callus, cellesuspensionskulturer, organ- og hårrodskulturer) og transformationsteknikker er blevet brugt til at undersøge og forbedre syntesen af ​​disse vigtige molekyler [31-35]. Flere tilgange er blevet taget i betragtning, såsom udvælgelse af højtydende linjer, precursorfodring og brugen af ​​elicitorer [36]. Sidstnævnte involverer tilsætning til dyrkningsmediet af molekyler af enten biologisk eller kemisk syntese, der er i stand til at stimulere akkumuleringen af ​​sekundære metabolitter i planten som et forsvarsrespons på stresstilstande [28], udløst og aktiveret af fremkaldere[{{8} },36]. Der er opnået positive resultater i forskellige arter [37], og i dette perspektiv kan brugen af ​​elicitorer overvejes til fremtidig udvikling i industriel skala.

Ydermere vil den forbedrede viden om miRNAs rolle i reguleringen af ​​flavonoidernes biosyntetiske vej tillade forbedringer i disse molekylers metabolisme. Modulation af miRNA-niveauer kunne være et kraftfuldt værktøj både til at opnå bedre udbytte og til syntese af ønskede kombinationer af metabolitter [38].

2. Kræftforebyggende aktiviteter af flavonoider

Det brede spektrum af biologiske virkninger udført af flavonoider afhænger i vid udstrækning af deres egenskaber ved at være kraftige antiinflammatoriske og antioxidanter, der modvirker frie radikaler, forbundet på en vigtig måde for mange kroniske degenerative sygdomme (Figur 3). Under patologiske forhold beskadiger stigningen af ​​frie radikaler forskellige typer molekyler, såsom nukleinsyrer, proteiner og lipider, og resulterer i celleældning og død, men også i fremme af carcinogenese [39].

2.1. Flavonoider og kronisk inflammation

Kræftbetragtes som en sygdom relateret til kroniskbetændelse[41]. Ved forskellige inflammatoriske sygdomme fører resultatet til carcinogenese. I galdevejene producerer cholangiocarcinom et kronisk inflammatorisk infiltrat på grund af infektionen med Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori repræsenterer en af ​​hovedårsagerne til adenocarcinom og lymfom i lymfevævet forbundet med maveslimhinden [43]. Kronisk hepatitis B- og C-virusinfektion kan føre til hepatocellulært karcinom, den tredje hyppigste årsag til kræftdød [44]. Endelig er papillomavirusinfektion en førende årsag til penis- og anogenital cancer hos mennesker. Derudover kan risikoen for at udvikle blærekræft øge den følgende schistosomiasis, ligesom risikoen for at pådrage sig Kaposis sarkom efter human herpesvirus type 8-infektion. Yderligere former for kronisk inflammation, udover dem, der genereres af mikrobielle infektioner, kan bidrage til carcinogenese. Øget risiko for bugspytkirtel-, spiserørs- og galdeblærekræft er blevet beskrevet som en konsekvens af inflammatoriske sygdomme som Barretts metaplasi, esophagitis og kronisk pancreatitis [45, A46]. Der er også fundet mulige sammenhænge mellem Marjolin-sår og hudkræft [47], asbest og lungehindekræft [48], cigaretrøg og bronkialkræft [48], kronisk astma og lungekræft [49], ulcerativ lichen planus og planocellulært karcinom [48] 50], forhudsinflammation/phimosis og peniscancer [51 og mellem bækken-/ovariebetændelse og ovariecancer [52]. Prostatacancer er blevet forbundet med kronisk prostatitis forårsaget af en vedvarende bakteriel infektion eller af ikke-infektiøse mekanismer [53]. Derfor synes sammenhængen mellem kronisk inflammation og udvikling af kræft at være understøttet af en stigende mængde af beviser.

I denne henseende har flavonoider demonstreret den dobbelte evne til at reducere inflammation og spredning af tumorceller. Taxifolin, en flavanonol, der findes i nåletræer, har enten antiinflammatoriske eller antiproliferative virkninger. Hos schweiziske albinomus udfordres de med benzopyren, et mutagen, der ofte er til stede i cigaretrøg og biludstødninger. det udøvede undertrykt inflammation via stimulering af Nrf2 (nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2) signalvejen, som spiller en central rolle i at give modstand mod oxidativt stress og inflammation ved at hæmme NF-kB [54,55]. Chrysin er en aglycone flavonoid med anti-inflammatoriske funktioner. Administrationen af ​​chrysin i mus udfordret med LPS (lipopolysaccharid) reducerede udviklingen af ​​lungeskader ved at undertrykke det inositol-krævende enzym l/thioredoxin interaktionsprotein/nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne-lignende receptorprotein 3-vej [56]. Hos rotter forhindrede det myokardiekomplikationer af hyperkolesterolæmi-udløst oxidativt stress gennem aktivering af endothelial nitrogenoxidsyntase og Nrf2-målgener såsom SOD (superoxiddismutase) og katalase [57]. Ydermere inhiberede chrysin signifikant proliferation og inducerede apoptose på humane livmoderhalskræftceller [58] og kolorektale cancerceller [59] ved at modulere forskellige apoptotiske gener og AKT/MAPK pathway-gener. Disse resultater fremhæver to forskellige mekanismer, hvorigennem flavonoider bestemmer virkningerne på inflammation og celleproliferation: på den ene side aktiverer de Nrf2-vejen for at hæmme NF-kB og udløse den antiinflammatoriske effekt; på den anden side virker de på celleproliferation ved at modulere generne involveret i apoptose og AKT/MAPK-vejen (proteinkinase B/mitogen-aktiveret proteinkinase).

2.2. Flavonoider og oxidativ stress

Det intracellulære miljø i kræftceller har et højt niveau af ROS end den normale celle, primært hydrogenperoxid, på grund af et antioxidantsystem, der ikke længere er effektivt. I normale celler omdanner tilstrækkeligt glutathion(GSH/GSSG)-forhold hydrogenperoxidet til vand. Når glutathionforholdet falder, omdannes hydrogenperoxidet til hydroxylradikal (OH'), som er et meget reaktivt radikal, der fører til DNA-skader og mutationer i tumorsuppressorgenerne, en indledende kritisk begivenhed, der udløser carcinogenese [60]. Mindst tre stadier karakteriserer udviklingen af ​​kræft: initiering, forfremmelse og progression.Oxidativt stresser involveret i alle faser af denne proces (figur 4). Under initieringsfasen kan ROS beskadige DNA ved at indføre genmutationer og strukturelle ændringer i DNA'et. I promoveringsfasen har ROS en fundamental rolle i at øge celleproliferation eller reducere celleapoptose som en konsekvens af modifikation af genekspression, kommunikation mellem celler og intracellulære signalveje [61]. Endelig bidrager oxidativt stress til progressionen af ​​tumorprocessen gennem yderligere mutagenese i den initierede cellepopulation [62]. Det terapeutiske mål med mange anticancerlægemidler er at skubbe det allerede høje niveau af ROS op i tumorceller for at udløse apoptosekaskaden [63]. Selv flavonoider, selvom de er anerkendt for deres antioxidantaktivitet, kan have pro-oxidant aktivitet og dermed udløse apoptose i cancerceller.

Naringenin er en flavanon, der er mest udbredt i grapefrugt, mandarin, appelsin, rå citronskal og rå limeskal. Det stoppede cellecyklussen og inducerede apoptose i flere humane tumorceller [64,65] og undertrykte også invasiviteten og metastaserende potentiale af gastriske cancerceller og hepatocellulære carcinomceller [66,67]. Naringenin havde en pro-oxidant effekt som reducerede glutathionreduktase-, glutathion-S-transferase- og glyoxalase-aktiviteterne i tumorceller, hvilket igen reducerede mekanismerne for afgiftning af hydrogenperoxid, hvilket gav samtykke til akkumulering og forøgelse af lipidperoxidation med deraf følgende cellemembranskade. [68]. Interessant nok har et nyligt afsluttet fase 1 klinisk forsøg fremhævet sikkerheden og farmakokinetikken af ​​naringenin [69]. Naringenin, 4 timer efter indgivelsen af ​​en enkelt dosis Citrus sinensis-ekstrakt (sød orange), kunne påvises i plasma ved en koncentration på 43 μuM.

2.3. Flavonoider og apoptose/autofagi

Søgningen efter anticancer-terapier er i øjeblikket fokuseret på induktion af apoptose af cancerceller [70]. Desværre er kræftceller i stand til at undgå aktiveringen af ​​den apoptotiske kaskade og forsvare sig mod celledød. Desuden er tumorudvikling begunstiget af induktion af lægemiddelresistens [71]. Modulationen af ​​Bcl-2 og andre proteiner gør det muligt for flavonoider, såsom støbning, isoleret fra Vitex agnus-castus-arten, der er almindeligt anvendt i traditionel kinesisk medicin som et antiinflammatorisk middel, at udløse apoptose ved at modulere Bcl{{ 5}} og andre pro-overlevelse. Dette molekyle udløser den iboende vej af apoptose ved at nedregulere Bcl-2, Bcl-xL, survivin og opregulere Bax, som det fremgår af adskillige tumorlinjer af galdeblærecancer, esophageal cancer, coloncancer, leukæmi og glioblastom [72] . Tilsvarende er vitexin en naturligt afledt flavonoidforbindelse ekstraheret fra den kinesiske urt Crataegus pinnatifida, der har vist sig at reducere Bcl-2/Bax-forholdet, frigivelsen af ​​cytokrom c fra mitokondrier og i human ikke-småcellet lungekræft A549 celler, caspase-3 spaltning [73].

Nedreguleringsekspression af antiapoptotiske molekyler såsom Bcl-2 og Bcl-xL og opregulering af ekspressionen af ​​pro-apoptotiske molekyler, såsom caspase-3 og caspase-9, blev observeret i inhibering af proliferation af en linje af human metastatisk ovariecancer (PA-1) udøvet af quercetin [74], en af ​​de mest udbredte flavonoider i løg og broccoli.

Autofagi er en meget konserveret stress-induceret katabolisk proces, der positivt regulerer celledødsprocessen. Adskillige anticancer-lægemidler udløste autofagi, og derfor repræsenterer dets induktion en potentiel strategi for cancerterapi J751. Det vandige ekstrakt af Allehånde er rig på forskellige typer flavonoider. I brystkræftceller aktiverede det autofagi, in vitro og in vivo, og inducerede celledød ved at undertrykke Akt/pattedyr-målet for rapamycin (mTOR)-vejen [76]. Tilsvarende inducerede kaempferol i SK-HEP-1 humane leverkræftceller autofagi gennem Akt-signalering og adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase (AMPK), og gennem nedreguleringen af ​​CDK1/cyclin B førte til G2/M-stop [77 ]. Desuden ser det ud til, at genistein-induktion af autofagi i flere typer kræft, såsom bryst-, prostata- og livmoderkræft, ligger til grund for dens antitumoreffekt [78].

2.4. Flavonoider rettet mod kræftstamceller

Kræftstamceller (CSC'er) er en lille underpopulation af celler i en tumor, som er selvfornyende og i stand til at starte og opretholde tumorvækst. Ydermere spiller CSC'er i cancer en kritisk rolle i debut, vedligeholdelse, progression, lægemiddelresistens og tilbagefald eller metastasering [79]. Akkumulerende beviser tyder på, at diætfytokemikalier, herunder flavonoider, er lovende midler til at modvirke CSC'er [80]. For eksempel er det blevet påvist, at naringenin hæmmer brystkræftstamceller gennem stigningen af ​​p53 og østrogenreceptor på samme måde som for hesperidin [81].

Apigenin er en almindelig flavon, der hovedsageligt findes i kamille, selleri og persille. Apigenins anticanceraktivitet er blevet observeret ved glioblastom (den mest almindelige primære og aggressive hjernetumor). Faktisk demonstrerede Kim og kolleger [82], at apigenin (og quercetin) er i stand til at interferere med selvfornyelseskapaciteten og invasiviteten af ​​glioblastom-stamlignende celler gennem nedreguleringen af ​​c-Met-signalvejen. Apigenin øger den antineoplastiske aktivitet af cisplatin i CD44 plus prostatacancer stamcellepopulationer [83] og undertrykker de stamcelle-lignende egenskaber og tumorigene potentiale af triple-negative brystkræftceller [84]. Hæmningen af ​​selvfornyelsesevnen og genoprettelse af radiosensitivitet er blevet påvist i orale cancerstamceller for luteolin [85], en flavon, der findes i en lang række forskellige kostkilder, herunder selleri, gulerødder, peberfrugt, olivenolie, rosmarin, og oregano. Flavonolquercetinet er et molekyle af medicinsk interesse, da det har anticancerpotentiale [86]. Faktisk er quercetin rettet mod flere typer CSC'er, herunder pancreas [87], bryst [88] og gastriske [89] stamceller.

2.5. Flavonoiders anti-angiogene og anti-metastatiske egenskaber

Flavonoider spiller en interessant rolle som hæmmere af angiogenese. Angiogenese består i udviklingen af ​​nye blodkar, som er en proces, der er fundamental for vævsvækst, sårheling og embryonal udvikling, men det repræsenterer et negativt træk ved tilstedeværelsen af ​​en tumor, da flere blodkar transporterer flere næringsstoffer til kræftcellerne, hvilket tillader dem til bedre at leve og sprede sig. Det er en proces, der er tæt styret af en lang række inducere, såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og adhæsionsmolekyler, såvel som af forskellige hæmmere, herunder angiostatin og trombospondin, og stimuleret af mange faktorer, der bidrager til inflammation og cancer, hvilket indikerer at angiogenese, inflammation og cancer er nært beslægtede processer [90]. I de senere år har udviklingen af ​​angiogenese-hæmmere været et hot spot inden for kræftforskning, da denne ukontrollerede proces er et grundlæggende trin i kræftvækst, invasion og metastasering. Efter denne indsats godkendte FDA brugen af ​​adskillige anti-angiogenese-lægemidler til kræftbehandling [91]. Nye molekyler, der er i stand til at hæmme tumorangiogenese, bliver testet. Wogonin, en O-methyleret flavon, en flavonoidlignende kemisk forbindelse syntetiseret af Scutellaria baicalensis, hæmmer LPS-induceret angiogenese både in vitro og in vivo [92]. Genistein hæmmer angiogenese ved at modulere ekspressionen af ​​VEGF, metalloproteaser (MMP) og epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) [93]. I endotelcellerne i den humane navle-vene, stimuleret af VEGF(HUVEC'er), hæmmer Kaempferol angiogenese ved at virke på VEGF-receptoren 2. Denne proces udføres også takket være nedreguleringen af ​​P13kt/Akt sammen med den mitogenaktiverede proteinkinase (MEK) og ERK-vejene [94].

Luteolin (8-C- -D-glucopyranosid), et glycosyl-diæt-flavonoid, reducerer tumorinvasion i 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA)-behandlet MCF{{ 7}} brystkræftceller, der blokerer ekspression af MMP-9 metalloproteinase og interleukin-8(IL-8)[95]. I mavekræftceller viste quercetin antimetastatiske virkninger via nedbrydning af urokinaseplasminogenaktivator (uPA)/uPA-receptor(uPAR) funktion ved at modulere NF-kB, PKC-6, ERK1/2 og AMPK [96]. For nylig har Yao et al. rapporterede, at luteolin i humane melanomceller A375 hæmmer proliferation, migration og invasion ved at inducere dosisafhængig apoptose. I den samme cellemodel blev hæmning af Akt og PI3K-phosphorylering også observeret. De samme forfattere har indsamlet eksperimentelle beviser for, at luteolin tillader overekspression af vævshæmmere af metalloproteinase (TIMP)-1 og TIMP-2 og reducerer ekspressionen af ​​MMP-2 og MMP{{23} }]. Yderligere eksperimentelle resultater fremhævede, at luteolin signifikant reducerede tumorvækst af A375-celler i en muse xenograft-model, hvilket bekræfter, at antitumoraktiviteten er afledt af nedregulering af MMP-2 og MMP-9-ekspression gennem PI3K/Akt vej [97].

2.6. Flavonoider og kræftcelledifferentiering

Differentieringsterapi har til formål at inducere differentiering af cancerceller; dermed reducere deres spredning [68]. Differentieringsterapi sammenlignet med konventionel kemoterapi har den fordel, at den er mindre giftig og derfor forårsager færre bivirkninger for patienten [98]. Quercetin og pelargonidin inducerer differentiering på meget metastatiske B16-F10 melanom murine celler ved en mekanisme, der involverer transglutaminase type 2 [99]. All-trans retinsyre (ATRA) har bred klinisk anvendelse i differentieringsterapi hos patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL). Men langvarig behandling resulterer i lægemiddelresistens og kræver en stadig højere dosis [100]. Fremkomsten af ​​lægemiddelresistensfænomener kræver udvikling af nye midler med større differentieringsinduktionsaktivitet. Flavonoider har interessante egenskaber i denne forstand. Faktisk er de i stand til at inducere cellulær differentiering af APL-celler. Flavonstruktur kan imidlertid være afgørende for induktionen af ​​celledifferentiering. Faktisk inducerer quercetin i APL-celler deres differentiering til monocytter, og apigenin og luteolin inducerer deres differentiering til granulocytter. Tværtimod inducerede galangin, kaempferol og naringenin ingen differentiering i APL-celler [100].

For nylig har Moradzadeh et al. [101] rapporterede, at epigallocatechin gallat (EGCG), en grøn te polyphenol, i granulocytdifferentiering af APL HL-60- og NB4-celler, har en lignende effekt som ATRA. I begge disse cellelinjer reducerede EGCG ekspressionen af ​​histondeacetylase 1. Ydermere reducerede EGCG i NB4-celler også ekspressionen af ​​en relevant klinisk markør PML-RARo. Celledifferentiering blev induceret af wogonin i K562-cellelinjen, en primær kronisk myeloid leukæmi (CML) cellemodel. Det samme resultat blev observeret i patientafledt primær CML, som var følsom og resistent over for imatinib. Opregulering af transkriptionsfaktoren GATA-1 og øget binding mellem GATA-1 og den transkriptionelle coactivator FOG-1 blev også observeret i disse celler [102]. Adskillige observationer giver bevis for at understøtte den potentielle anvendelse af flavonoider i behandlingen af ​​patienter med forskellige typer kræft. I tumorceller isoleret fra forskellige solide tumorer, såsom malignt melanom, brystkræft, gliom og hepatom, er flavonoidbehandling-induceret differentiering blevet påvist [103]. Specifikt i brystkræftstamceller er celledifferentiering induceret af genistein [78,93] og et flavonoid isoleret fra lakrids (Glycyrrhiza sp.), isoliquiritigenin, blevet observeret [104].

I behandlingen af ​​APL NB4-celler med dihydromyricetin (DMY), en dihydroflavonol ekstraheret fra Ampelopsis sp., blev det observeret, at dette synergiserede med ATRA for at fremme celledifferentiering [105]. ATRA-induceret phosphorylering af p38 MAPK'er aktiverer STAT1, og STAT1 spiller en nøglerolle i den terminale differentiering af myeloidceller gennem regulering af cellecyklusproteiner og specifikke myeloide transkriptionsfaktorer. DMY-forstærket differentiering, når det kombineres med ATRA, var afhængig af den øgede aktivering af p38MAPK/STAT1-signalvejen. Interessant nok var DMY alene ude af stand til at aktivere differentiering og reducerede phosphoryleringen af ​​p38 MAPK med en deraf følgende reduktion i STAT1-aktivitet [105]. Denne uventede anderledes adfærd, i aktiveringen af ​​pathwayen, tyder på, at det ikke er muligt at forudsige den biologiske effekt afledt af kombinationen af ​​et generisk flavonoid med et konventionelt lægemiddel, blot baseret på viden om deres virkningsmekanisme studeret i enkeltbehandlinger, da det måske ikke er det samme. Derfor kunne alle flavonoider være mulige differentieringsforstærkere i kombination med konventionelle lægemidler.

2.7. Flavonoider for at forbedre følsomheden over for kemoterapi

Kombinerede behandlinger med flere molekyler kan forbedre den overordnede kliniske effekt af nuværende kræftlægemidler [68,106]. På grund af multi-lægemiddelresistens og tumortilbagefald er udviklingen af ​​nye strategier til at forbedre følsomheden over for kemoterapi og minimere bivirkninger stadig presserende. I denne henseende er flavonoider blevet betragtet som lovende kandidater i kraft af deres anticanceraktivitet (figur 5). Yuan et al.[107] fremlagt bevis for den antiproliferative effektivitet af kombinationen af ​​arsenit og delphinidin (sidstnævnte er en af ​​anthocyaninforbindelserne) på humane NB4- og HL-60 APL-celler. Delphinidin sensibiliserede arsenit-resistente leukæmiceller til apoptose, der modulerede mængden af ​​glutathion og reducerede aktiviteten af ​​NF-kB. De viste også, at den kombinerede behandling var selektiv, da den øgede cytotoksiciteten af ​​arsenit mod cancerceller, men ikke på humane perifere mononukleære blodceller [107].

Desuden udviste kombineret behandling med flavonoider gavnlige virkninger i forskellige celletyper stabiliseret fra solide tumorer. Quercetin har vist sig at sensibilisere humane glioblastom U87- og U251-celler over for temozolomid, et oralt alkylerende kemoterapeutisk middel, in vitro via hæmning af heat-shock-protein 27 [108]. Flavonoider er i stand til at trænge ind i hjernen [109]. Anticancerpotentialet af en kombination af isoflavon biochanin A

og temozolomid mod glioblastom U87 og T98G celler var forbundet med øget ekspression af p-p53, hæmning af cellelevedygtighed og ekspression af celleoverlevelsesproteiner EGFR, p-Akt, p-ERK, membran-type-MMP1 og c-myc[ 110]. Kombineret behandling i cancerceller inducerede cellecyklusstop i G1-fasen og en væsentlig ændring i energimetabolismen fra anaerob til aerob [95]. I tyktarmskræftceller forstærkede casting apoptosen induceret af TNF-relateret apoptose-inducerende ligand (TRAIL) gennem opregulering af dødsreceptor 5 og nedregulering af overlevelsesproteiner, såsom survivin, Bdl-xL, Bcl-2, cellulær FLICE -lignende inhibitorisk protein (cFLIP) og X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) [95]. I humane kolorektale adenokarcinom LoVo-celler, Palko-Labuzet al. for nylig demonstreret, at flavonoidet baicalein forstærker den antiproliferative og pro-apoptotiske virkning af statiner, hvilket gør doxorubicinbehandling effektiv i en ellers resistent cellelinje [111]. Derudover undertrykker grøn te EGCG catechin tumorvækst og øger den terapeutiske effektivitet af lægemidler i forskellige kræftformer, såsom 5-fluorouracil (5-FU) på tyktarmskræftceller ved at hæmme glukosereguleret protein 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1-vej [112].

Det er blevet foreslået, at EGCG polyphenol i te har potentialet til at være en terapeutisk adjuvans mod human metastatisk brystkræft [113]. En klinisk undersøgelse viste, at brystkræftpatienter, der blev udsat for strålebehandling og oral administration af EGCG, udviste reduceret aktivering af MMP-9/MMP-2 ledsaget af lave serumniveauer af VEGF og hepatocytvækstfaktor (HGF)[113]. I en MDA-MB-231 human brystcancercellelinje øger luteolin virkningen af ​​doxorubicin og paclitaxel ved at undertrykke Nrf2-medieret signalering og blokering af STAT3 [95,114]. Lignende aktivitet blev observeret for flavonoidet glabridin i brystcancercellelinjer, MDA-MB-231/MDR1-resistente (med overekspression af P-GP) og i MCF-7/ADR-celler (med overekspression af P -GP og MRP2). Den sensibiliserende virkning af glabridin kan skyldes dets evne til at øge doxorubicin-akkumulering i MDA-MB-231/MDR1-celler ved at undertrykke P-GP-ekspression og kompetitivt hæmme P-GP-udstrømningspumpen, hvorved den apoptotiske aktivitet af doxorubicin øges. [115]. Kundur et al. har vist, at quercetin og curcumin administreret sammen har en synergistisk antitumoreffekt på trippel-negative brystkræftceller (TNBC), herunder MDA-MB-231-linjen, hvilket øger brystkræft type 1 modtagelighedsproteinekspression [116].

For nylig rapporterede Moon og kolleger, at behandling med nobiletin øgede akkumuleringen af ​​intracellulært Adriamycin (ADR) i den humane NSCLC A549/ADR-cellelinje ved at fremme behandlingens effektivitet gennem en mekanisme ledsaget af nedregulering af ekspressionen af ​​Akt, neuroblastom-afledt MYC(MYCN) ), GSK-3, MRP1 og -catenin [117]. I EGFR-mutant-resistente NSCLC-celler hæmmede apigenin koblet med EGFR-tyrosinkinasehæmmeren gefitinib desuden vigtige onkogene faktorer såsom c-Myc, hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa (HIF-1a) og EGFR, og også reducerede brugen af ​​glucose ved at undertrykke ekspressionen af ​​dets transportør, hvilket tyder på den mulige brug af kombinationen af ​​de to molekyler i klinisk praksis [118]. Aktivering af den iboende apoptosevej ved G1-fasestop og phosphataseekspression øgede cytotoksiciteten af ​​paclitaxel i prostatacancerceller behandlet med et citrus-afledt polyphenolisk flavonoid, naringenin. En af de vigtigste negative regulatorer af PI3K/Akt-signalvejen, tensinhomologen slettet på kromosom 10(PTEN), er også involveret i denne mekanisme sammen med nedregulering af NF-kB, Snail, Twist og c-Myc mRNA-ekspression og undertrykkelse af cellemigration [119]. Disse resultater om den kombinerede brug af de to molekyler in vitro fremhæver deres terapeutiske potentiale i prostatacancer, selvom en detaljeret evaluering af mekanismen bag den kombinerede virkning in vivo naturligvis også er nødvendig.

3. Konklusioner

Flavonoider har vist særligt effektive egenskaber til at modvirke tumorvækst og til at gøre kræftceller resistente over for konventionelle terapier. Med den nuværende kompilering af information fra den aktuelle litteratur er der blevet gjort et forsøg på at fremhæve potentialet af flavonoider i cancerterapi, hvad enten de anvendes alene eller i kombination med kemoterapeutiske midler. Selvom den potentielle effekt af flavonoider til at modvirke tumorvækst er blevet fremhævet, vil søgen efter virkningsmekanismer stadig tage lang tid.

Forfatterbidrag: CFog SB fik ideen til at skrive denne anmeldelse. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM og SB bidrog til litteratursøgning og -skrivning. CF, SB, CM og CT reviderede papiret. CTredigerede avisen. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne forskning modtog ingen ekstern finansiering.

Anerkendelser: MRog GPer modtagere af ph.d. Program i evolutionær biologi og økologi, Institut for Biologi, Universitetet i Rom Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rom, Italien).CTblev støttet af Fondazione Umberto Veronesi, hvilket er taknemmeligt anerkendt.

Interessekonflikt: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referencer

1. Steck, SE; Murphy, EA Kostmønstre og kræftrisiko. Nat. Rev. Kræft. 2020, 20, 125-138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. Flavonoidernes stereokemi. I Videnskaben om Flavonoider; Springer: New York, NY, USA, 2007; s. 1-35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoider: En oversigt. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Flavonoiderne. Trends Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335-338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Deoxyanthocyanidin farvestof: natur, sundhed, syntese og fødevareapplikationer. Kompr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2019, 18, 1533-1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Anthocyanidiner og anthocyaniner: farvede pigmenter som fødevarer, farmaceutiske ingredienser og de potentielle sundhedsmæssige fordele. Fødevarer Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Fødevarekilder, biotilgængelighed, metabolisme og bioaktivitet. Adv. Nutr. 2017, 8, 423-435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Kostflavonoler: kemi, fødevareindhold og metabolisme. Ernæring 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isoflflavonoider og lignaner i bælgplanter: Ernæringsmæssige og sundhedsmæssige aspekter hos mennesker. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193-200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Procyanidinindhold og variation i nogle almindeligt forbrugte fødevarer. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]