Del 2: Potentielle fordele ved flavonoider på udviklingen af ​​åreforkalkning ved deres virkning på vaskulær glat muskel excitabilitet

For flere detaljer, kontakttina.xiang@wecistanche.com

Klik på linket for at lære del 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoider i åreforkalkning

3.1. Generelle begreber

3.1.1. Klassifikation og struktur

Flavonoiderhar en grundstruktur, der består af to aromatiske eller phenylringe, A og B, og en heterocyklisk ring C; den sidste ring er dannet med et oxygenatom (Figur 2). Deres grundlæggende struktur indeholder 15 carbonatomer, der kan forkortes som C6-C3-C6 [12,102], og de kan have mere end én substituent, der danner forskellige forbindelser, fordi flavonoidens grundlæggende struktur kan lide under ændringer. Disse modifikationer omfatter stigningen eller faldet i antallet af hydroxylgrupper, flavonoidkerne- eller hydroxylgrupper-methylering, ortho-hydroxylgrupper-methylering, dimerisering, dannelsen af ​​bisulfater og hydroxylgruppe-glycosylering for at producere flavonoider O-glycosider eller glycosylering af flavonoids kerner at producere flavonoider C-glykosider. De fleste af dem tilhører følgende grupper: chalconer, auroner, flavanoler, catechiner, flavoner, flavonoler, flavanoner, isoflavoner og anthocyanidiner. Nogle karakteristika til at skelne dem baseret på deres struktur, dvs. isoflavoner, har B-ringen i position 3 af Cringen [103] (tabel 3).

3.1.2. Flavonoidernes kostkilde og absorption

Anthocyanidiner findes almindeligvis i plantepigmenter, mens flavanoler er i frugt og te, flavonoler i grøntsager og frugter, flavanoner i citrus, flavoner i grøntsager, isoflavoner i bælgfrugter, chalconer i grøntsager og frugter og auroner i blomstrende planter. Men deres fysiologiske virkninger afhænger af deres biotilgængelighed, begyndende med absorptionsprocessen. Generelt indtager vi større mængder anthocyaniner, flavonoler, flavan-3-oler og flavanoner. Den naturlige form forflavonoideri planter er glykosider. Vi indtager dem som -glykosider, undtagen catechiner. EnzVmes hydrolyserer disse forbindelser i børstekanten af ​​tyndtarmsepitelceller. De frigivne aglyconer er lipofile, og de kan krydse membraner ved passiv diffusion ind i celler uden hjælp fra transportører; permeabilitetsniveauer afhænger imidlertid af størrelse og hydrofobicitet. Før de passerer ind i blodbanen, metaboliseres de af enzymer og omdannes til sulfat, glucuronid og/eller methylerede metabolitter. Absorptionen for de fleste af dem sker i tyndtarmen (tabel 3). Hvis de ikke absorberes, bevæger de sig ind i distale tarmdele, hvor interaktion med mikrobiotaen og produktion af andre metabolitter finder sted [104,105]. Auroner er blevet brugt til udvikling af farvestoffer og lægemidler; deres forudsagte absorption er i tarmen demonstreret af in silico farmakokinetiske ADMET-parametre [106].

Klik her for at lære flere produkter

3.1.3. Flavonoiders antioxidantmekanismer

Den karakteristiske flavonoidstruktur giver dem antioxidative egenskaber. I nogle tilfælde bekæmper de to mål samtidigt; for eksempel er det blevet observeret, at en hæmning af kolesterol-LDL-oxidation [110,111] og blodpladeaggregering kan forekomme med kun én forbindelse [112]. I andre tilfælde hæmmer de oxidaser, dvs. lipoxygenase og cyclooxygenase[113,114], eller laver en overgangsmetalkelering af jern eller kobber[115], og regulerer metalniveauer i blodet [116].

Indtaget af flavonoider i en sund kost er højere end andre antioxidanter såsom vitamin C eller E og carotener[117]. Nogle flavonoider har en stor kapacitet til at virke på frie radikaler, der neutraliserer dem ved elektrondonation og hydrogenoverførsel; dette er tilfældet med quercetin og myricetin, fordi de har ortho-hydroxylgrupper i ring B i position C3' og C4' eller C4' og C5' (figur 3). Denne egenskab, sammen med flavonolstrukturen, giver dem en bedre antioxidantkapacitet [118].

En anden antioxidantmekanisme er mulig for enhver C3-OH- eller C5-OH-flavon ved elektrondonation, hvor en tautomer form kan opføre sig som en antioxidant in vivo ved at hæmme pro-oxidantenzymer (figur 4) [119] .

Ferriion-chelatorer forhindrer binding af jern til komponenter i membranen og forhindrer udfældning af Fe(OH)3; denne proces undgår dannelse af hydroxylradikaler eller peroxider (figur 5) [120].

Nogle krav er blevet beskrevet for, at flavonoider har evnen til at hæmme nogle oxidaser, såsom OH-gruppen mindst ved C7 eller en yderligere OH ved C5, herunder en dobbeltbinding mellem C2 og C3 i benzopyronringen. Katekolgruppen i B-ringen kunne være til stede for at have inhiberende aktivitet på xanthinoxidase (figur 6). Dette enzym katalyserer oxidationen af ​​xanthin og hypoxanthin til urinsyre [121-123]; dette kan bruges som base til at syntetisere inhibitorer for dette enzym.

Flavonoider kan hæmme lipoxygenaser, hvis de opfylder strukturelle specifikationer såsom en dobbeltbinding mellem C2 og C3, en carbonylgruppe i C4 og en katekolgruppe i B-ringen (OH i C4' er fundamental, i kombination med OH i C3' eller C5) Et overskud af OH-grupper sænker den lipofile affinitet af flavonoider (figur 7)[124].

Det er kendt, at aglyconer kan beskytte lipider, da flavonoiderne uden glykosidegrupper er mindre vandopløselige, mere reaktive, og de kan være tættere på lipider end glycosyl-flavonoider. De kan deltage i en lipoxygenasereaktion, der donerer hydrogen med en elektron i reaktionens sidste trin for at få et stabilt lipid, der tidligere var oxideret (Figur 8) [125,126].

3.2. Effekt af flavonoider i åreforkalkning

Indtagelsen af ​​flavonoider i en almindelig kost er blevet forbundet med at reducere risikofaktorer i åreforkalkning, hvilket sandsynligvis skyldes deres antioxidant- og vasoaktive egenskaber[127]. De gavnlige virkninger er relateret til vaskulær sundhed, herunder hæmning af LDL-oxidation[128], anti-blodpladeaktivitet[129], reduktion af den aterosklerotiske læsion [130], sænkning af blodtryk [131], bedre endotelfunktion [132] og forbedring af vaskulære glatte muskelfunktioner [133]. Effekter på VSMC kan være relateret til ionkanalaktivitetsmodulation, da effekten udøver vasodilatation i de fleste tilfælde. Effekten af ​​apigenin eller Diocletian på kaliumkanalerne reducerer deres aktivitet og fremkalder vasorelaxation. Andre flavonoider producerer fuld vasorelaxation, for eksempel flavoner og flavanoner såsom acacetin, chrysin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hydroxyflavanon, 5-hydroxyflavon, 5-methoxyflavon, {{12} }hydroxyflavanon og 7-hydroxyflavon; delvis afslapning observeres med quercetin, quercitrin, hesperidin og rhoifolin; og nogle af dem producerer ikke afslapning såsom quercetagetin og baicalein [134].

Den anti-aterosklerose-effekt er hovedsageligt blevet undersøgt i to hovedgrupper af flavonoider: flavonoler og flavan-3-oler, fordi de er de mest udbredte forbindelser i den menneskelige kost. De ligner også strukturelt; begge indeholder en hydroxylgruppe ved C3; imidlertid indeholder flavonoler en carbonylgruppe ved C4 og en dobbeltbinding mellem C2 og C3 fra den heterocykliske ring, mens flavan-3-oler ikke gør det. Deres effekt er blevet undersøgt i mange biologiske aktiviteter med følgende fund: LDL-oxidation blev reduceret ex vivo ved brug af quercetin og glabridin [93,94], serum-LDL-oxidation i apoE-/-mus blev reduceret med myricitrinbehandling [91], aorta ROS blev reduceret med kaempferol [92], og plasma fedtkoncentration blev reduceret med quercetin [135].

Flavonoider aftageroxidativt stressved at fjerne frie radikaler og reaktive oxygenarter [136], nedregulere cyclooxygenaser og lipoxygenaser[137-139], opregulere cellulære antioxidanter [140] og forbedreanti-inflammatoriskhandlinger[141]. I udviklingen af ​​åreforkalkning kan flavonoider undgå trombedannelse og forbedre lipid- og glukosemetabolismen [142-144].

Når vi indtager flavonoider, omsætter vi dem til glykosider eller aglyconer. Agly-kegler er mere fedtopløselige og i stand til at interagere med cellemembraner end glycosidflavonoider [145,146]. Denne egenskab hjælper dem med at være i kontakt med ionkanaler.

3.3. Effekt af flavonoider i VSMC's ionkanaler

Ionkanaler på plasmamembranen af ​​VSMC påvirkes af flavonoider. Modulationen afhænger af, hvilket flavonoid, der udøver deres virkning på dem. Glat muskelcellemembranpotentiale moduleres direkte af bevægelsen af ​​calciumioner fra det ekstracellulære rum ind i det cytoplasmatiske rum og indirekte af calciumfrigivelse fra sarkoplasmatisk retikulum og mitokondrier, som vi nævnte før [86].

Korrekte mængder af flavonoider i kosten påvirker udviklingen afhjerte-kar-sygdommeved at beskytte bioaktiviteten af ​​endotelnitrogenoxid. Flavonoider forstyrrer også signaleringskaskaderne af inflammation. De kan forhindre overproduktion af NO og dets skadelige konsekvenser. I sunde væv kan flavonoider øge endothelial nitrogenoxidsyntase (Enos) aktivitet, som er nødvendig for at producere vasodilatation. Ved oxidativ stress og inflammatoriske tilstande hæmmer flavonoider NFkB-vejen for at forhindrebetændelse. Flavonoider reducerer peroxynitrit- og superoxidniveauer og forhindrer overekspression af ROS-genererende enzymer [147].

Fusi et al. (2017) studerede ved docking-analyse interaktionen mellem flavonoider og Cav1.2-kanalens lc-underenhed. De analyserede to grupper af flavonoider; den første gruppe hæmmede calciumstrømme: scutellarein, morin, 5-hydroxyflavon, trihydroxyflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, chrysin, resokaempferol, galangin og baicalein, og den anden gruppe stimulerede calciumstrømme: myricetin, quercetin, isorhamnetin, luteolin, apigenin, kaempferol og tamarixetin. Denne undersøgelse viste forskelle mellem flavonoid-interaktioner; epigallocatechin gallat påvirker Cav1.2 strømme på en endotel-uafhængig måde, mens epicatechin gallat ikke påvirker dem. Hesperetin og kardemomme blokerer Cav1.2-kanaler og øger Kv-strømme, hvilket giver vasorelaxation. Samtidig forårsager kaempferol 3-O-(6'-trans-p-coumaroyl)- -D-glucopyranosid(salidrosid) delvis hæmning af Cav1.2-kanaler i vaskulær glat muskulatur [148].

Andre mulige mekanismer, der påvirker åreforkalkning, omfatter effekten af ​​flavonoider på ionkanaler til blodtryksregulering. Marunaka (2017) rapporterer en quercetinaktivitet uden for vaskulært væv, der stimulerer Na plus -K plus -2Cl-cotransporter 1(NKCC1), der regulerer den cytosoliske Cl-koncentration i lungeendotelceller. Den forhøjede kloridkoncentration nedregulerer ekspressionen af ​​epiteliale Na*-kanaler, kontrollerer blodvolumen ved Nat-reabsorption med et deraf følgende fald i blodtrykket [149].

For nylig har Fusi et al. (2020) undersøgte de gavnlige virkninger af flavonoider på det kardiovaskulære system og understregede undersøgelsen af ​​kaliumkanaler ved docking-analyse. De beskriver flavonoid-kanal-interaktioner på molekylært niveau og relaterer dem med eksperimentelt bevis. De observerede, at de vigtigste vasodilatoriske virkninger er forbundet med åbningen af ​​K-kanaler. I nogle forsøg er effekten dosisafhængig; for eksempel sænker baicalin i daglige doser på 50 til 200 mg/kg kropsvægt blodtrykket i et forsøg med hypertensive rotter på grund af ATP-afhængig K plus (KATp) aktivering [150].

4. Effekter af flavonoider på aterosklerose gennem modulering af ionkanaler i VSMC-aktivitet

Flavonoider kan udøve virkninger på forskellige ionkanaler i VSMC og producere ændringer i progressionen af ​​aterosklerose. Effekter kan modulere ionkanalaktivitet og foretage ændringer i ionstrømme og vaskulær tonus. Adskillige flavonoider hæmmer calciumstrømme, hvilket frembringer vasorelaxation; dette er tilfældet med genistein, phloretin og biochanin-A, som virker gennem en endotel-uafhængig mekanisme; denne mekanisme involverer ikke ATP-følsomme kaliumkanaler, men kan involvere andre kanaler[151]. Scutellarin afslapper rotteaortaringe i en dosisafhængig form ved at hæmme calciumstrømme; denne proces er uafhængig af spændingsafhængige calciumkanaler, hvilket viser deltagelse af andre calciumkanaler til calciumtilstrømningsmediering under kontraktion. Kandidaterne til denne handling omfatter blandt andet ikke-selektive kationkanaler, receptor-opererede calciumkanaler (ROCC'er) og butiks-opererede calciumkanaler (SOCC'er). Som et resultat af denne effekt bruges scutellarin til behandling af iskæmiske sygdomme eller hypertension relateret til åreforkalkning [152]. Andre biologiske aktiviteter relateret til afslappende flavonoidvirkninger er anti-blodpladeaggregering og inhibering af glatmuskelcelleproliferation[153]. Daidzein, genistein, apigenin og trans-resveratrol hæmmer SOCC'er og hæmmer blodpladeaggregation og trombedannelse, med en effekt, der er relateret til sekundære budbringere [154].

Epigallocatechin fra grøn te kan virke på to niveauer: For det første øger calciumtilstrømningen for at generere endotel-uafhængig vasokonstriktion, og for det andet ved at hæmme spændingsstyrede calciumkanaler for at inducere vasodilatation. Lange behandlinger på 200 mg/kg/dag af epigallocatechin reducerer signifikant det systoliske blodtryk hos spontant hypertensive rotter; hos normotensive rotter blev effekter vist ved en dosis på 25-100 mg/kg/dag[155.156]. （一）-Epigallocatechin-3-gallat og（-）-epicatechin-3-gallate reducerer aktiviteten af ​​Karp-kanaler ved lave koncentrationer, men højere koncentrationer hæmmer fuldstændigt kanalen [157]. Quercetin er et flavonoid, der aktiverer L-type Ca2 plus-kanaler i VSMC'er; quercetin-inducerede vasorelakserende mekanismer er imidlertid mere relevante end stigningen i Ca2-tilstrømning. På den anden side virker rutin, glycosidformen af ​​quercetin, kun under endotelafhængig afslapning på grund af dets lavere fedtopløselighed [158]. Quercetin nedsætter celleoverfladeekspressionen afvaskulærcelleadhæsionsmolekyler og reducerer lipidperoxidation [109]. De signifikante quercetin-effekter observeres i modstandsarterier sammenlignet med ledende arterier [107].

Aktivering af calciumaktiverede kaliumkanaler er en nøglemekanisme i flavonoid-induceret vasorelaxation. Kaempferol aktiverer BKCa-kanaler i endotelceller, hvilket resulterer i membranhyperpolarisering, og denne mekanisme bidrager til vasodilatation[159], mens puerarin aktiverer BKCa-kanaler på glatte muskelceller, hvilket resulterer i vasodilatation [160]. Diocletian genererer hypotension hos normale rotter, som er forårsaget af åbningen af ​​KCa-kanalerne [161. Saponara et al. (2006) viste, at naringenin aktiverer BKCa-kanaler og udvider aortaringene [162]. De samme resultater blev opnået med quercetin, puerarin, epigallocatechin og proanthocyanidiner gennem ionkanalaktivering, hyperpolarisering og vasorelaxation [162-164]. Bidraget fra BKCa-agonister i åreforkalkning er at sænke blodtrykket og forbedre andre kardiovaskulære symptomer [160].

Genistein hæmmer Kv-strøm med den langsomme genopretning af spændingsstyrede kaliumkanaler [165]. Aktiveringen af ​​kaliumkanaler viser vasodilaterende virkninger. Tilianin producerer vasorelaxation, der kan frembringes på grund af en åbning af disse kaliumkanaler [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin og kardemomme virker via to virkninger: for det første ved at reducere calciumstrømme og for det andet ved at øge kaliumstrømme, begge øger vasodilatation [167-171].

Calderone et al. (2004) undersøgte den endotel-uafhængige vasorelakserende effekt af flavonoider medieret af kaliumkanaler. Deres resultater viste, at to flavonoider var næsten fuldstændig ineffektive: baicalein og quercetagetin. Quercetin, quercitrin, rhoifolin og hesperidin havde delvis vasorelakserende virkning, mens resten viste fuld vasorelakserende virkning, såsom acacetin, apigenin, chrysin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hydroxyflavanon, 5-hydroxyflavon, 5- 5}}methoxyflavon, 6-hydroxyflavanon og 7-hydroxyflavon, som alle tilhører flavanoner og flavongrupper. Undersøgelsen konkluderede en sammenhæng mellem flavonoidstrukturen og calciumaktiverede kaliumkanaler med stor ledningsevne. Det ser ud til, at tilstedeværelsen af ​​C5-OH-gruppen er nødvendig for interaktionen og også for involvering af ATP-følsomme kaliumkanaler [134].

På den anden side forhindrer acacetin atrieflimren, hæmmer ultrahurtige forsinkede ensretterkaliumstrømme og blokerer den acetylcholin-aktiverede kaliumstrøm, hvilket opnår forlængelsen af ​​aktionspotentialet og den effektive refraktære periode, hvilket forhindrer atrieflimren [172]. Undersøgelser har vist, at isoliquiritigenin hæmmer aterosklerose ved at blokere TRPC5-kanalekspression i VSMC'er. Denne butiksdrevne kanal aktiverer transkriptionen af ​​tidlige responsgener til at proliferere og migrere [108].

Tabel 4 beskriver virkningerne af flavonoider på ionkanaler og deres indvirkning på ateroskleroseprogression; Figur 9 viser lokaliseringen af ​​ionkanaler og opsummerer flavonoiders virkninger.

Endotelceller, glatte muskler i atrium og glatte vaskulære muskler præsenteres. Kanaler hæmmes (rød linje) eller stimuleres (grøn pil) af flavonoider, hvilket resulterer i forskellige virkninger under ateroskleroseprogression. IKur: ultrahurtig forsinket ensretter K plus strømme; IK: kaliumstrømme; ICa: calciumstrømme; Kv1.5: spændingsafhængig kaliumkanal; BKCa: calciumaktiveret kaliumkanal med stor ledningsevne; Karp:ATP-aktiveret kaliumkanal; Cav1.2: spændingsafhængig calcium-kanal; SKCa: lille konduktans kaliumkanal; KCa: calciumaktiveret kaliumkanal; TRPC5: forbigående receptorpotentiale kanonisk 5-kanal.

5. Fremtidsperspektiver i behandlingen

De skadelige virkninger af oxidanter har været anerkendt i årtier, og mange patogene mekanismer er blevet identificeret i adskillige sygdomme. Tilfældet med aterosklerose er et typisk eksempel, da sygdomsprogression ikke ville finde sted uden oxidation af lipider, som det er blevet grundigt gennemgået her. Men under oxidative stressforhold er lipider ikke de eneste berørte molekyler. Rollen af ​​andre ændrede molekylære strukturer skal overvejes for korrekt fysiopatologiforståelse og fremtidigt lægemiddeldesign. Med denne anmeldelse forsøgte vi at understrege rollen af ​​spændingsstyrede ionkanaler i VSMC'er. Membranpotentialeregulering er transcendental for muskelfunktion og afhænger af den korrekte funktion af hver ionkonduktans. Der er stadig mange ubesvarede spørgsmål om de oxiderede kanalers specifikke rolle under opståen og udviklingen af ​​åreforkalkning. Optrævling af specifikke patogene mekanismer af hver kanaltype vil åbne nye terapeutiske mål, der kan forhindre kardiovaskulære komplikationer. Her har vi vist de vigtigste ionkanaler, der påvirkes af oxidation; der er behov for yderligere bestræbelser på at beskrive, hvordan og hvornår deres fejlfunktion påvirker sygdomsudviklingen.

På den anden side udvider de gavnlige virkninger af fødevarer vores muligheder for at finde nye naturlige forbindelser, der kan bruges på forskellige stadier af åreforkalkning. Selvom antioxidative, antitrombotiske, anti-inflammatoriske og vasorelakserende mekanismer af flavonoider er kendte, skal omfanget af deres fordele udvides til nye molekylære mål, som normalt ikke tages i betragtning. Som vist i tabel 4 er virkningerne af flavonoider på ionkanaler blevet omfattende beskrevet; dog skal sammenhængen mellem deres funktionelle genopretning og sygdomsforbedring behandles i detaljer.

Flavonoidernes antioxidantmekanismer betragtes som en del af medicinsk kemi; det er nødvendigt at uddybe deres strukturelle og funktionelle forhold og rollen af ​​farmakokinetik og farmakodynamik for deres virkning [173]. Nanoteknologi kan snart spille en nøglerolle for at forbedre biotilgængeligheden af ​​forbindelserne. Fremtidigt arbejde ved hjælp af netværksfarmakologiske tilgange vil være nødvendigt for at finde væsentlige mål i behandlingen af ​​aterosklerose. I tilfælde af quercetin, en af ​​de mest undersøgte flavonoider, identificerede en nylig netværksfarmakologisk undersøgelse 47 hjerte-kar-sygdomsrelaterede mål og 12 veje i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, som endda kan vise synergistiske terapeutiske effekter. Undersøgelser såsom docking-analyse vil afsløre de præcise mekanismer, hvorved flavonoider interagerer med specifikke lipider og proteinmål [174]. Vores arbejde demonstrerer, hvordan ernæringsmæssig og traditionel medicin kan kombineres med sofistikerede bioinformatiske tilgange for at vise specifikke molekylære mål for naturlige forbindelser med høj præcision for at understøtte lægemiddeludvikling.

6. Konklusioner

Som konklusion har flavonoider direkte eller indirekte virkninger over ionkanaler og vaskulær glatmuskelfunktion; de er vasodilatoriske forbindelser,antioxidanter, reducerer peroxidative reaktioner, hæmmer blodpladeaggregation og mindsker trombotisk tendens.

Blandt disse aktiviteter har de antioxidantkapaciteten til at beskytte LDL, reducere reaktive oxygenarter og oxiderende enzymer, deres aktivitet til at fange metalioner, forstærke den endogene antioxidantkapacitet. At kombinere disse handlinger, arbejde på forskellige mål, herunder ionkanaler, påvirker udviklingen af ​​åreforkalkning på en betydelig måde, hvilket forbedrer den glatte vaskulære muskelfunktion.

Referencer

1. Buckley, ML; Ramji, DP Indflydelsen af ​​dysfunktionel signalering og lipidhomeostase til at mediere de inflammatoriske reaktioner under åreforkalkning. Biochim. Biofys. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498-1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS Heart Disease and Stroke Statistics—2019 Update: En rapport fra American Heart Association. Oplag 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO – Verdenssundhedsorganisationen. Verdens hjertedag 2017; WHO: Genève, Schweiz, 2017; Tilgængelig online: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/da/ (tilgået den 15. april 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Rolle af oxidative modifikationer i aterosklerose. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381-1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Immune og inflammatoriske mekanismer af åreforkalkning. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165-197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Direkte medicinske omkostninger ved hospitalsindlæggelser for hjerte-kar-sygdomme i Shanghai, Kina: Tendenser og fremskrivninger. Medicin 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vasorelaxant virkning af formononetin i rotte thoracal aorta og dens mekanismer. J. Asian Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46-54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Citrusflavonoider og tarmbarrieren: Interaktioner og effekter. Kompr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225-251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonoler som vitaminer. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Diætfenoler: kemi, biotilgængelighed og virkninger på sundhed. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001-1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Ser på Flavonoid-biodiversitet i havebrugsafgrøder: En farvet mine med ernæringsmæssige fordele. Planter 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considin, MJ; Hodgson, JM Diætetiske flavonoider og nitrat: Effekter på nitrogenoxid og vaskulær funktion. Nutr. Rev. 2015, 73, 216-235. [CrossRef]