Kan polyfenoler virkelig være en god radiobeskyttende strategi?

For flere detaljer, kontakt venligsttina.xiang@wecistanchecom

Abstrakt: I øjeblikket er strålebehandling en af ​​de mest effektive strategier til behandling af kræft. Imidlertid indikerer skadelig toksicitet mod normale celler behovet for selektivt at beskytte dem. Reaktive oxygen- og nitrogenarter forstærkerioniserende strålingcytotoksicitet og forbindelser, der er i stand til at opfange disse arter eller forstærke antioxidantenzymer (f.eks. superoxiddismutase, katalase og glutathionperoxidase), bør undersøges ordentligt. Antioxidant plante-afledte forbindelser, som f.eksphenolerogpolyfenoler, kunne repræsentere et værdifuldt alternativ til syntetiske forbindelser til brug som radiobeskyttende midler. Faktisk kunne deres dosisafhængige antioxidant/pro-oxidant effektivitet give en høj grad af beskyttelse til normale væv med ringe eller ingen beskyttelse til tumorceller. Denne gennemgang giver en opdatering af den nuværende videnskabelige viden om polyfenoler i rene former eller iplanteekstraktermed gode beviser vedrørende deres mulige radiomodulerende virkning. Faktisk, med få undtagelser, til dato, stammer de fragmentariske data, der er tilgængelige, for det meste fra in vitro undersøgelser, som ikke finder trøst i prækliniske og/eller kliniske undersøgelser. Tværtimod, når der rapporteres om prækliniske undersøgelser, især vedrørende bioaktiviteten af ​​et planteekstrakt, tages der ikke hensyn til dets kemiske sammensætning, hvilket undgår enhver standardisering og kompromitterer datareproducerbarheden.

Nøgleord: ioniserende stråling; radiobeskyttelse; polyphenoler; flavonoider; planteekstrakter

Klik for at lære mere om flavonoider produkter

1. Introduktion

Livet på Jorden har udviklet sig i nærvær af kontinuerlig eksponering forioniserende stråling (IR), hvis virkemåde på biomolekylært niveau er unik blandt alle kendte mutagene og kræftfremkaldende stoffer [l]. Dette skyldes det ejendommelige mønster af energiaflejring, der ledsager IR-absorption på mikro- og nanometerskalaen [2], som i sagens natur er ikke-homogent, hvilket resulterer i enten isolerede eller stærkt klyngede ioniseringsbegivenheder. Som en konsekvens heraf kan de generere et væld af DNA-læsioner af varierende sværhedsgrad, lige fra baseskade og molekylære tværbindinger til de mest skadelige enkelt- og dobbeltstrengsbrud (henholdsvis SSB og DSB)[3]. Faktisk er cellulært DNA altid blevet betragtet som målet for valg af IR biologisk virkning, fordi det er til stede i en enkelt kopi, og derfor kan enhver u- eller fejlrepareret skade have relevante konsekvenser, hvilket påvirker genomets integritet og stabilitet i det eksponerede cellulære afkom. Faktisk, på grund af den allestedsnærværende natur af IR-eksponering, har cellulære systemer udviklet vel-orkestrerede DNA-reparationsmolekylære veje, højt specialiserede og differentierede til at håndtere de flere klasser eller IR-inducerede læsioner, maskineri er kollektivt kendt som DNA-skaderespons (DDR) )[3]Reparationsevne afhænger af den store mængde af initialt induceret DNA-skade, som er en funktion af den absorberede strålingsdosis, men også af kvaliteten af ​​stråling, dvs. ioniseringstætheden langs strålingsspor.

Naturligt forekommende baggrundsstråling er naturligvis ikke den eneste kilde til menneskelig eksponering for IR[4]. Omtrent samtidig med, at der blev kastet lys over de love, der styrer processen med naturligt radioaktivt henfald, blev det klart, at IR kunne genereres kunstigt. Indvirkningen, som Wilhelm Conrad Roentgens opdagelse af røntgenstråler i 1895 har haft på mange aspekter af menneskers sundhed, giver stadig genlyd i dag, da IR er meget udbredt til både diagnosticering og behandling af sygdomme [5]. For så vidt angår den terapeutiske brug af IR, udnyttes den samme DNA-skadelige virkning fra IR, som klassificerer det som en fare for menneskers sundhed, ved dets evne til at udrydde kræftceller gennem strålebehandling. Meget er kendt om den måde, IR frembringer sine biologiske virkninger på takket være omfattende radiobiologisk forskning, der har afsløret grundlæggende mekanismer. Til dette formål er det nyttigt at klassificere IR som indirekte og direkte, baseret på den måde energi frigives i det (biologiske) stof. Fotoner, såsom røntgenstråler og -stråler, og neutroner virker indirekte, hvilket kræver en to-trins handling, før de forårsager nogen potentielt biologisk relevant skade. Faktisk interagerer fotoner med de atomskal-holdige elektroner og genererer derved sekundære hurtigtbevægende elektroner, som igen forårsager yderligere ionisering, med udsendelse af langsommere elektroner; neutroner interagerer med kernerne i det gennemkørte materiale, hvilket giver anledning til ladede partikler såsom protoner og tungere kerner [5]. Ladede partikler mister i stedet energi direkte gennem Coulomb-interaktioner, hvilket producerer de ovennævnte ioniserende spor sammen med deres indtrængningsdybde [5]. Biologiske effekter relateret til IR, uanset om de er forårsaget af direkte eller indirekte stråling, er også klassificeret i direkte og indirekte. I det første tilfælde dannes kemisk ændring af biomolekyler under det fysisk-kemiske stadium, der går forud for det faktiske biologiske stadium. I stedet er de indirekte, når de er resultatet af strålingsprodukter, såsom frie radikaler genereret ved vandradiolyse. Indirekte genereret DNA-skade er den eneste form for skade, hvis mængde kan moduleres af samtidige midler, såsom antioxidantforbindelser. Faktisk, når ioniserende stråling passerer gennem vand, fører det til en række ioniske og exciterede tilstande, der yderligere nedbrydes eller rekombinerer for at give hydratiserede elektroner (e-ag) og reaktive stoffer, herunder hydrogenradikal (H"), hydroxylradikal (OH). "), hydrogenperoxid (H2O2), oxygen (O2), hydrogen (H2) og hydroperoxylradikal (HO2") (figur 1) [6].

DNA DSB'er betragtes universelt som den mest skadelige IR-inducerede læsion [7]. DDR kan føre til aktivering af cellecykluskontrolpunkt, deraf cellecyklusforsinkelse/-anholdelse, i forsøget på at øge tiden til reparation. Uanset hvilken mekanisme cellen bruger, kan u-/fejlreparerede DSB'er føre til celledød gennem flere veje (f.eks. mitotisk svigt, apoptose), typisk opstået ved første mitose efter bestråling eller efter et par cellecyklusser fra eksponering. Dette er formålet med helbredende strålebehandling. Fejl ved ukorrekt restaurering af DBS kan imidlertid resultere i omarrangeringer af genetisk materiale (f.eks. kromosomafvigelser, mikrokerner), som, hvis de overføres gennem celledeling, kan forårsage sent opståede effekter, hvilket fører til generaliseret genomisk ustabilitet og dermed til en stigning i risikoen for malign transformation [8].

Konventionel strålebehandling med højenergi-foton- eller elektronstråler er en grundpille i moderne kræftbehandling, med anslået 50 procent af kræftpatienterne, der modtager det alene eller i kombination med andre modaliteter verden over [9]. Selvom der er opnået adskillige forbedringer med hensyn til dosisafgivelsesnøjagtighed, er reduktionen af ​​ikke-cancerøs normal vævstoksicitet fortsat af afgørende betydning på grund af den ovennævnte sekundære cancerrisiko, der påvirker de uundgåeligt udsatte normale væv og/eller organer i risikozonen. Da fotoner hovedsageligt er karakteriseret ved den indirekte virkningsmåde, kan mængden af ​​skade, de producerer under det fysiske stadium, moduleres under det kemiske stadium forud for skadefiksering og før begyndelsen af ​​den biologisk drevne DDR. Derfor kan modifikatorer/beskyttere bruges til selektivt at gavne normalt væv, hvilket giver yderligere minimal toksicitet [10]. I denne sammenhæng er flere forbindelser blevet beskrevet, men kun amifostin, S-phospho-derivatet af 2-[(3-aminopropyl)aminolethanethiol, er godkendt som klinisk strålebeskytter [11]. Andre thiolholdige forbindelser, ud over nitrox-ider med superoxiddismutase (SOD)-lignende aktivitet, hormonanaloger, antibiotika og fytokemikalier, er blevet undersøgt som radioprotektorer, hvorimod immunmodulatorer, probiotika, statiner er udforsket som mildnende midler [12]. Specialiserede naturlige forbindelser spiller en nøglerolle i præklinisk og klinisk forskning, takket være deres antioxidant- og antiinflammatoriske virkning, der identificerer dem som lovende midler inden for strålebeskyttelse og stråledæmpning.

2. Radiobeskyttelse: En værdifuld tilgang til at modvirke strålingseksponering

Selvom strålebehandling er en af ​​de mest effektive strategier til behandling af kræft, er det normale vævsrespons den begrænsende faktor for den samlede dosis, der sikkert kan administreres for at opnå lokal tumorkontrol, hvilket reducerer chancerne for helbredelse, mens akutte og kroniske toksiciteter kan føre til en generelt dårlig patients livskvalitet. Derfor hævdes der aktivt et presserende behov for at beskytte normale celler. I denne sammenhæng er teknologiske forbedringer i IR-levering og nøjagtighed i gang, mens radiomodulerende midler betragtes som et værdifuldt alternativ til at reducere toksicitet for normalt væv. Dette er ikke et spørgsmål så meget, at IR-forskningsprogrammet fra National Cancer Institute klassificerede, i henhold til administrationstiming, midler med IR-beskyttende egenskaber i tre kategorier: (a) beskyttelse, (b) afhjælpning og (c) terapeutisk agenter [13]. Tilsvarende har Europa-Kommissionen været og fortsætter med at lægge stor vægt på strålebeskyttelse, idet den generelt tager fat på nye forskningsresultater med potentielle politiske og/eller lovgivningsmæssige implikationer [14].

Radiobeskyttere og radiodæmpende midler er værdifulde modulatorer. Deres levering går forud for eller sker samtidigt med strålingsadministrationen og er hurtig til at reducere eller lindre normal vævstoksicitet. Sidstnævnte kunne drage fordel af terapeutiske forbindelser, når der er etableret en negativ virkning, som efter bestråling virker som lindring eller støtte [15].

Alle disse forbindelser har brug for at dele nogle funktionelle egenskaber såsom evnen til at afbryde eller bremse overproduktionen af ​​reaktive arter, som på ubestemt tid kan fastholde IR-skaden, der påvirker forskellige celleaktiviteter og signalveje. Faktisk forstærker reaktive oxygen- og nitrogenarter IR-cytotoksicitet. At modvirke begyndelsen af ​​oxidative stresstilstande forhindrer strukturel og funktionel forstyrrelse af nukleinsyrer, proteiner og lipider og en række processer (f.eks. mitokondriel depolarisering), som irreversibelt fører til celledød [16]. IR-induceret genomisk ustabilitet er det vigtigste mål at omfatte, da mutationer, genamplifikation og andre cytogenetiske omlejringer også kunne være efter den indledende fornærmelse [17]. Celler reagerer adaptivt på IR ved at aktivere Nrf2-ARE antioxidantforsvaret |18[, som består af enzymatiske og ikke-enzymatiske forbindelser og kan gavne radiobeskyttere med det formål at undgå frie radikaler, fjerne IR-inducerede giftige stoffer , og generelt at intensivere reparations- og genopretningsprocesserne [19]. Forbindelser, der er i stand til at opfange disse arter eller forbedre antioxidantenzymer (f.eks. superoxiddismutase, katalase og glutathionperoxidase), bør undersøges ordentligt. I denne sammenhæng beskytter thioler, takket være deres evne til at opfange hydroxylradikaler, DNA, som for det meste under hypoksiske forhold giver skadelige DNA-radikaler, sandsynligvis ansvarlige for strålingsdødeligheden [10]. Endvidere observeres thioler for at forhindre oxidation af membranphospholipider og for at modulere cellegenvinding og stressreaktioner. Cystein og cysteamin er sulfhydrylaminer, og andre aminothiolanaloger/-derivater så ud til at være radiobeskyttende, men deres bivirkninger frarådes klinisk brug, med undtagelse af aminothiol-amifostin (WR-2721)[10]. Blandt de dybt undersøgte arter er nitroxider også af stor interesse takket være deres enkelt-elektron redox cyklus evne. Især som en pleiotropisk intracellulær antioxidant blev tempol observeret for at reducere forekomsten af ​​strålingsinducerede anden malignitet [20]. Det blev faktisk også vist, at tempol(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-N-oxyl) virker som et SOD-mimetikum, hvorimod de radiobeskyttende egenskaber af SOD-isoformerne( Cu, Zn SOD, Mn-SOD og ekstracellulær SOD) fremhæves som nyttige midler for deres O,-·fjernende effektivitet i henholdsvis cytosol, mitokondrier og ekstracellulære rum og deres katalyserede dismutation til H2O2 og O. Andre kategorier af et radiobeskyttende middel er cytokiner og vækstfaktorer, herunder IL-1, TNF-, G-CSF, GM-CSE og erythropoietin og angiotensin-konverterende enzymhæmmere (figur 2). Disse sidstnævnte forbindelser, rutinemæssigt ordineret til hypertensionsbehandling, blev observeret for at lindre strålingsbivirkninger i nyrer, lunger og hjerne og at interferere med TGF-vejen, som kunne bidrage til strålingsinduceret fibrose [10]. Blandt disse midler blev palifermin, en rekombinant N-terminal trunkeret form af keratinocytvækstfaktor, først godkendt til behandling af oral mucositis induceret af kemo- og strålebehandling [21]. Inhibitorer af PUMA (p53 Up-regulated Modulator of Apoptosis) og strålingsinduceret apoptose blev også undersøgt. PUMA-hæmmere (PUMAi) er designet til at hæmme PUMA-afhængig og strålingsinduceret apoptose og til at undgå eller lindre tarmskade og apoptose induceret af inflammatoriske cytokiner, ROS (reaktive oxygenarter) eller cancerterapi [22].

Naturlige antioxidanter finder også stigende interesse. Vitaminer (A, C og E), L-selenomethionin, N-acetylcystein, glutathion og coenzym Q-10 foreslås at være effektive mod strålingsskader [23], mens adskillige diætfytokemikalier så ud til at fungere som radiobeskyttere for normale celler og radiosensibilisatorer for tumorceller i et fascinerende scenarie. Melatonin, som udskilles af pinealkirtlen i hjernen, fra lymfocytter, nethinden og mave-tarmsystemet, er en af ​​de mest undersøgte naturligt forekommende forbindelser. Det fjerner direkte ROS-arter, hæmmer ROS-dannende enzymer og aktiverer DNA-reparationsenzymer [24].

Manglen på skadelig toksicitet, sammen med deres mærkbare antioxidant- og immunstimulerende aktiviteter, gør specialiserede metabolitter fra planter til et endeløst reservoir af radiobeskyttende forbindelser.Polyfenoler, gennem deres iboende antioxidantevne, er i stand til at reducere inflammation, beskytte både immun- og hæmatopoietiske systemer og bevare DNA. I særdeleshed,flavonoider, såsom rutin og baicalein, isoflavonoidet genistein og stilben-resveratrol, repræsenterer forbindelser, der er strengt relateret til et biosyntetisk synspunkt og er lovende radiobeskyttende kandidater. Den dårlige biotilgængelighed af disse stoffer tilskynder til nye administrationsformer og fytokemisk forskning med henblik på opdagelsen af ​​nye forbindelser fra håbefulde planteekstrakter. En opdatering af de radiobeskyttende naturlige molekyler og en undersøgelse af planteekstrakter beriget med disse bestanddele er angivet nedenfor.

3. Phenoler og polyphenoler: Er de en værdifuld strålebeskyttende strategi?

Syntetiske forbindelsers svigt som effektive strålebeskyttere gjorde det muligt for forskere at fokusere på naturlige stoffer og deres strålebeskyttende effektivitet, og adskillige botaniske stoffer, som kunne være billigere end syntetiske, er blevet screenet for deres strålebeskyttende aktivitet [25].

Fjernelse af frie radikaler, anti-inflammation, facilitering af reparationsaktivitet, regenerering af hæmatopoietiske celler, er de vigtigste mekanismer, der kan tilskrives naturlige radioprotektorer (figur 2). Især da størstedelen af ​​IR-skaderne i konventionel strålebehandling opstår fra interaktionen af ​​IR-inducerede frie radikaler med biomolekyler, er naturlige stoffer, såsom curcumin, chlorogene syrer og forskellige flavonoider, i stand til at ødelægge frie radikaler eller forhindre deres dannelse, kunne tjene som radiobeskyttere [26]. Anvendelsen af ​​radiobeskyttere til beskyttelse af normalt væv og af radiosensibilisator til forøgelse af kræftvævsrespons syntes således at være innovativt maksimeret i en toksicitetsfri nutraceutisk tilgang baseret på polyphenoler. Disse naturlige forbindelser opsummerer konceptet med en ideel beskytter, da de, baseret på deres dosisafhængige antioxidant/pro-oxidant effektivitet, kunne give en høj grad af beskyttelse til normalt væv med ringe eller ingen beskyttelse til tumorceller. Desuden har planteafledte polyphenoler fået stor opmærksomhed i den langvarige søgen efter iboende lavtoksiske radiosensibiliserende lægemidler. Det attraktive dobbeltkantede potentiale af rene polyphenoler eller polyphenolberigede ekstrakter gav god dokumentation for deres mulige radiomodulerende virkning, og polyphenolens dobbelte evne til at fungere som både radiosensibiliserende og radiobeskyttende midler ville uden tvivl have præklinisk betydning, og mere generelt, have en betydelig indvirkning på prognosen for tumorer, der er modstandsdygtige over for strålebehandling.

3.1. Flavonoider: Det tveæggede sværd i radiobeskyttelse

I løbet af de sidste tyve år har interessen for radiobeskyttendeflavonoiderer i gang. Disse plantemetabolitter, der almindeligvis biosyntetiseres som forsvarsforbindelser mod UV-stråling og andre miljøbelastninger gennem chalcone-prækursorer, er strukturelt karakteriseret ved et 15-kulstofskelet, der består af to benzenringe (A og B) forbundet gennem heterocyklisk pyron C -ring atomer. En høj grad af hydroxylering, substitution og polymerisering er i flavonoidklassen, som består af syv underklasser: flavanoner, dihydroflavonoler, flavonoler, flavoner, flavandioler, anthocyaniner og catechiner (figur 3). Isoflavonoider fra en veladskilt flavonoid-underklasse, da disse forbindelser udviste en strukturel variantfunktion, hvor den B-aromatiske ring er placeret ved C3-carbon (Figur3)[27l Undersøgelser havde til formål at udforske strukturelle egenskaber involveret i radiobeskyttelse fremhævede, at nogle flavonoidforbindelser (hovedsageligt dem, der deler ketogruppen konjugeret til aromatiske ringe) kunne være gyldige midler, fordi beskyttelse er relateret til deres evne til at hæmme energioverførselsprocesser og til at stabilisere redoxprocesser i bestrålede celler [28].

Flavonoler fremstod som de mest værdifulde forbindelser, selvom glycosylering på C-3-carbon påvirker reaktiviteten, baseret på den sakkaride dels identitet. Faktisk blev det observeret, at flavonol glucosider falder i reaktivitet, når sukkeret danner to intramolekylære H-bindinger. Baseret på aglyconsubstitution er der desuden flere phenoliske funktioner til stede, jo mere forbindelsen er aktiv[28]. Blandt flavonolforbindelser er rutin (3,3'4',5,7-pentahydroxyflavon-3-rhamnoglucosid; figur 4), der er rigeligt i passionsblomst, boghvede, te og æble, bredt undersøgt for dets radiobeskyttende virkning . Data fra cellekulturassays fremhævede dens evne til at beskytte mod strålingsinduceret oxidativ DNA-skade i celler (f.eks. V79).

Rutin dagligt tilskud, såvel som dets aglycon, nemlig quercetin, reducerede hyppigheden af ​​mikronukleerede retikulocytter i det perifere blod hos bestrålede mus. Ved at kombinere podophyllotoxin og rutin i G-003-formuleringen blev det fundet betydelig beskyttelse af musenes hæmatopoietiske, gastrointestinale og respiratoriske systemer mod dødelig strålingsdosis [29-31]. Monoglucosyl rutin, ad hoc semi-syntetiseret til at overvinde quercetin og rutin uopløselighed i vandige medier, viste sig at være effektiv over for CHO10B2 celler, idet den er i stand til at øge overlevelsen af ​​IR-behandlede celler ved doser større end 2 Gy [32]. Faktisk viste in vitro DNA-dobbeltstrengsbrudanalysen, udført på forskellige flavonoidaglyconer og glycosider, at selvom quercetinderivater reducerede DNA-dobbeltstrengsbrud ved en koncentration svarende til 10 μM, kunne de lave biotilgængelighed påvirke deres effektivitet in vivo [33].

Beskyttelse mod DNA-skader i y-bestrålede hvide blodlegemer 【34】, leukocytter 【35】 blev også konstateret for quercetin og dets berigede naturlige matrix propolis, så meget at yderligere undersøgelser i dyremodeller blev udført. Især den beskyttende virkning af et vandigt propolisekstrakt mod tarmstrålingsskader blev også påvist hos rotter udsat for en y-strålingsdosis på 8 Gy, i stand til at inducere intestinal mucositis [36], hvorimod en propolis methanolisk fraktion med højt indhold i begge enklephenolerogflavonoidersænkede det totale proteincarbonylindhold i UV-behandlede HaCat-celler [37].

Den radiobeskyttende virkning af flavoner, såsom apigenin og baicalein, blev også dybt undersøgt (figur 5). Apigenin, bredt udbredt i blade og stilke af diætgrøntsager og frugter, inducerede dosisafhængigt mikrokerner i humane lymfocytter behandlet in vitro, og undertrykker også negative virkninger af ioniserende stråling [38]. Forbindelsen så ud til at udøve en immunstimulerende virkning in vivo og mindskede således strålingsinducerede hæmatologiske ændringer. Dette resultat kan skyldes dets evne til at udløse den endogene antioxidantstatus [39]. For nylig viste det sig, at apigenin, intraperitonealt indgivet i et dosisniveau svarende til 15 mg/kg legemsvægt, bremsede strålingsinduceret mave-tarmskade hos helkropsbestrålede schweiziske albinomus. Især så det ud til, at genoprettelsen af ​​intestinal krypt-villus-arkitektur fandt sted efter apigenin-forbehandling, såvel som hæmningen af ​​den strålingsinducerede aktivering af NF-kB-ekspression i mave-tarmvævet [40].

Naringin, et flavanon-7-O-glycosid fra citrusarter, viste også en hæmmende effekt mod IR-induceret inflammation. NF-kB-undertrykkelsen definerede ændringen af ​​pro-inflammatoriske faktorer. Desuden forstærkede naringin de intracellulære forsvarsmekanismer gennem bevarelsen af ​​endogene antioxidanter [41]. Den oxidative stress-hæmmende aktivitet var også forbundet med frigivelsen af ​​inflammatoriske cytokiner ved at inducere Nrf2-aktivering, et fælles træk ved andre flavonoidforbindelser, såsom naringenin og epigallocatechin-3-O-gallat(Figur 6)[42]. Med hensyn til flavonforbindelser fremkaldte baicalein (5,6,7-trihydroxyflavon), oprindeligt isoleret fra de tørrede rødder af Scutellaria baicalensis og Scutellaria lateriflora, desuden pleiotrop aktivitet, der gjorde det muligt for det at beskytte musemiltlymfocytter mod IR-induceret celledød gennem sin evne til at undertrykke MKP3 og aktivere ERK. Dette er i tråd med afbødningen af ​​strålingsinduceret hæmatopoietisk skade [43]. For nylig har baicalein, administreret intraperitonealt med 100 mg/kg i C57BL/6J-mus, rebalanceret IR-ændret tarmmikrobiel sammensætning, hvilket forbedrer tarmstrukturen. Det nedregulerede ekspressionen af ​​pro-apoptotiske proteiner (f.eks. p53, caspase-3, caspase-8 og Bax), og genoprettede også IR-induceret hæmatopoietisk dysfunktion [44]. Baicalein blev rapporteret som en potent radiobeskytter ved koncentrationen på 5-50 μM 【45】 og indvirkning på det NF-kB-medierede inflammatoriske respons [46.

Voksende beviser tyder på den potentielle fordel ved grøn te-flavanoler. Tidlige undersøgelser understøttede hypotesen om anti-gentoksisk effekt i humane lymfocytter [47] og den overordnede forebyggelse mod ultraviolet stråling-induceret DNA-skade [48].

Epigallocatechin-3-O-gallat (figur 6), den vigtigste polyphenol i grøn te, er af bred interesse på grund af dets antioxidantaktivitet og effektivitet til at lindre mange oxidativ stress-relaterede sygdomme. Det fremmede Nrf2-afhængige radiobeskyttende virkninger og Nrf2-signalering, og det viste sig at undertrykke IR-induceret apoptose og ferroptose, hvilket forbedrede tarmskade induceret af total kropsbestråling i C57 BL/6J-hanmus [49]. Radiobeskyttelsen af ​​EGCG blev undersøgt gennem en model af oxidativ skade i 60Coy-strålingsmus, og de indsamlede data viste forbindelsens evne til at øge aktiviteten af ​​enzymatiske antioxidanter, såsom superoxiddismutase og glutathionperoxidase, såvel som glutathionniveauer [50] .

Sojaisoflavoner afbøder vaskulær skade og inflammation relateret til lungekræftstrålebehandling [51]. Genistein, en hovedsojaisoflavon med phytoøstrogenaktivitet, nyder dobbeltvirkning i strålebehandling; for det første kan det beskytte L-02-celler mod strålingsskader via hæmning af apoptose, lindring af DNA-skader og kromosomafvigelse, nedregulering af GRP78 og opregulering af HERP, HUS1 og hHR23A ved lav koncentration (1,5) μM). For det andet indikerer høj koncentration (20 μM) radiosensibiliserende egenskaber gennem fremme af apoptose og kromosomaberration, svækkelse af DNA-reparation, opregulering af GRP78 og nedregulering af HUS1, SIRT1, RAD17, RAD51 og RNF8 [ 52]. For nylig blev det faktisk observeret, at genistein er i stand til at øge radiosensitiviteten af ​​hepatoblastomceller ved at inducere G2/M-stop og apoptose [53]. Administration af genistein viste også at give beskyttelse mod akut strålingsskade ved ikke-toksiske doser [54]. Adskillige beviser understreger genistein-induceret strålebeskyttelse for den hæmatopoietiske akutte strålingsskade, og forbindelsens evne til at fungere som en selektiv østrogenreceptoragonist blev også undersøgt, da den er involveret i dens strålebeskyttende virkningsmekanisme [55]. Opreguleringen af ​​ER- og FOXL-2 af genistein, med tilhørende nedregulering af TGF-ekspression, var også impliceret i at vende stråleterapi-induceret for tidlig ovariesvigt [56]. Sojaisoflavoner er generelt tilbøjelige til at modificere kliniske reaktioner på RT, der virker både med strålesensibiliserende og strålebeskyttende virkninger. I prækliniske ortotopiske modeller af prostatacancer, nyrecellekarcinom og ikke-småcellet lungecancer blev det observeret, at sojaisoflavoner målrettede signaloverlevelsesveje, der var opreguleret med stråling, såsom DNA-reparation og transkriptionsfaktorer, og til sidst drev kræftceller ihjel [57 ].

Interessen for flavonoider som radiomodulatorer førte også til screening af egenskaberne af semisyntetiske lægemidler, såsom flavopiridol (figur 5). Denne forbindelse, også kendt som alvo-cidib, er et flavonderivat, der blev udviklet af Sanofi-Aventis, baseret på et flavonoid afledt af den indiske oprindelige plante Dysoxylum binectariferum. Flavopiridol, strukturelt baseret på flavonoid (2-cholorophenyl-4-on) og en alkaloid-(1-methylpiperazin)-del, er en CDK-hæmmer, der udviste kraftig hæmning af CDK1,2, 4, 6 ,7 og 9. Det blev observeret, at forbindelsen virker til at inhibere og/eller reparere subletal skade såvel som reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud efterfulgt af strålebehandling i maligne tumorer. Faktisk kan det øge den cytotoksiske effekt af stråling i radioresistente tumorceller gennem p53-dysfunktion eller Bcl-2-overekspression [58].

Reduktion af de skadelige virkninger af UV-stråling er et vigtigt spørgsmål at forfølge, da UVB (290-320 nm) kan ødelægge hudens integritet og forårsage epidermal celleapoptose, hvilket potentielt endda kan føre til hudkræft. Således skal radiobeskyttende forbindelser udforskes, og anthocyaniner viste sig at være værdifulde kandidater. Især den beskyttende virkning af cyanidin-3-O-glucosid mod UVB-induceret skade, en af ​​de skadelige faktorer til gavn for menneskelig hud, på humane HaCa-keratinocytter. Anthocyanin var i stand til at reducere intracellulært reaktive oxygenarter, såvel som phospho-p53 og phospho-ATM/ATR niveauer og ekspressionen af ​​anti-apoptotisk protein B-celle lymfom 2 [59]. Det blev faktisk også påvist, at cyanidin-3-O-glucosid undertrykte COX-2-ekspression ved interaktion med MAPK og Akt-signalvejene [60]. Overskydende ultraviolet (UV) stråling forårsager adskillige former for hudskader. Indkapslingen af ​​cyanidin-3-O-glucosid i chitosan-nanopartikler gav bevis for effektiviteten af ​​formuleringen til effektivt at reducere UVB-induceret epidermal skade gennem den p53-medierede apoptose-signalvej [61].

3.2.Andre phenoler og polyphenoler med strålebeskyttende virkning

Ikke-flavonoide forbindelser blev også analyseret i ren form eller i en blanding. Simple phenoler, såsom vanillin, blev screenet for deres strålebeskyttende aktivitet.

Forbindelsen 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, bedre kendt som vanillin, er i vid udstrækning brugt som smagsstof til fødevarer, blev tidligere undersøgt for at kunne modvirke strålingsinduceret DNA-skade i plasmid pBR322, perifert menneske og mus blodleukocytter og miltlymfocytter. Den positive virkning blev tilskrevet dens radikale opfangningsevne såvel som til moduleringen af ​​DNA-reparation [62]. Vanillins antioxidante kraft inkluderer også dets evne til at fungere som en lipoperoxidant. Desuden udviser forbindelsen anti-mutagene virkninger, idet den er i stand til at inhibere røntgen- og UV-induceret enkeltstrenget DNA-brud kromosombrud og DNA-tværbinding. Selvom det blev vist også at favorisere DNA-ligering, reparation og replikation, er dets kliniske anvendelse begrænset af den lave in vivo-aktivitet. Dette fund fremmede syntesen af ​​dets derivat, VND3207, som i en præklinisk screening så ud til at være radiobeskyttende over for strålingsinduceret tarmskade [63]. I denne sammenhæng blev det observeret, at radiobeskyttelse også, ud over forbindelsens antiradikale egenskaber, skyldes moduleringen af ​​aktiverede p53-niveauer i tarmepitelceller. For nylig har Li et al. [64] viste, at behandling med VND3207 kan øge ekspressionen af ​​den katalytiske underenhed af den DNA-afhængige proteinkinase (DNA-PKcs) i humane lymfoblastoide celler med eller uden -bestråling. Også i dette tilfælde bestod aktiviteten af ​​enzymet i DNA-dobbeltstrengsbrudreparation.

Hydroxykanelsyrer, der almindeligvis findes i frugter, grøntsager og drikkevarer, og strukturelt karakteriseret ved et phenylpropanoid-skelet, der stammer fra deaminering af phenylalanin og tyrosin i planter, kunne afspejles i radiobeskyttelse. I nyere tid har koffeinsyre vist sig at forbedre for tidlig alderdom af hæmatopoietiske stamceller på grund af dens antioxidantkapacitet. Faktisk er alderdom medieret af ROS-overproduktion. På den anden side kan koffeinsyre fungere som et pro-apoptotisk middel i tyktarmskræftceller [65]. Ferulinsyre blev også antaget at være effektiv mod uheld eller bevidst eksponering for ioniserende stråling, og reparationen af ​​DNA blev eksperimenteret til at finde sted hurtigere i ferulsyrebehandlede mus [66].

Blandt hydroxycinnamoyl-derivater forhindrede chlorogensyre genomisk ustabilitet induceret af røntgenbestråling i ikke-tumorigene humane blodlymfocytter [67]. Endvidere begunstigede behandlingen med dette depside, ved et dosisniveau på 200 mg/kg, en time før bestråling med høje doser af y-stråling, dyrets overlevelse[68]. Den radiobeskyttende evne af koffeinsyrephenethylestere, som er rigelige i propolis, blev også undersøgt, og det involverer forebyggelse af oxidative og nitrosative skader induceret af stråling [69]. I en anden undersøgelse viste det sig, at koffeinsyrephenethylester virker både som radiobeskytter og radiosensibilisator, hvilket betyder, at den kan modulere strålingsreaktionen ved at følge forskellige mekanismer afhængigt af vævstypen [70].

Rosmarinsyre, et indhold af koffeinsyre og 3,4-dihydroxyphenylmælkesyre, fremmede, når det administreres i en dosis på 100 mg/kg, genvindingen af ​​perifere blodceller i bestrålede mus |71]. Dens evne blev også sammenlignet med den, der udøves af carnosinsyre og carnosol, to aromatiske diterpener, udstyret med antioxidative og antimikrobielle egenskaber, lige isoleret fra rosmarinurter. Faktisk var de radiobeskyttende virkninger mod -bestråling i rækkefølgen carnosinsyre > rosmarinsyre Større end eller lig med carnosol 【72】. Radiobeskyttelsesforskning lægger særlig vægt på curcumin, hvis antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber er velkendte for at målrette mod flere signalmolekyler [73].

Diferuloylmethanen blev påvist at lindre strålingsinduceret lungefibrose [74]. Dens virkning var gennem opregulering af den cytobeskyttende hæm-oxygenase 1. Da oxidativt stress er involveret i strålingsneuropati, blev hæmningen af ​​-strålingsinducerede reaktive oxygenarter i murine lunge primære celler påvist. Det forebyggende curcumin-resultat var også i ileum-bægerceller [75l og Drosophila melanogasters levetid [76]. Hæmning af transkriptionsfaktoren NF-KB er curcumins vigtigste virkningsmekanisme og er også involveret i curcumin-baseret radiosensibilisering [77].

Nylige resultater tyder på evnen af ​​en forbehandling med curcumin for at forhindre stråleterapi-induceret oxidativ skade på huden gennem forbedring af CAT, SOD og GSH-Px[78]. Faktisk blev den lave biotilgængelighed af curcumin, på grund af dårlig absorption, hurtig metabolisme og hurtig systemisk eliminering [79], omhyggeligt taget i betragtning, da tilgange, der havde til formål at bevare dets funktionalitet, blev undersøgt. I denne sammenhæng var der formuleringen af ​​curcumin-indkapslede liposomer i nanoskala [80] eller designet af curcumin-konjugerede albumin-baserede nanopartikler. Især blev forbedringen af ​​radiobeskyttelse af konjugerede albumin-baserede nanopartikler estimeret i HHF-2-celler røntgenbestrålet, idet man fandt, at nanopartikler med curcumin ved 50 ug/mL inducerede en 2.3--fold stigning i celle levedygtighed i forhold til celler, der kun gennemgik røntgenbestråling [81].

Tabel 1 opsummerer litteraturdata for alle phenoliske og polyphenoliske forbindelser taget i betragtning i ovenstående diskussion, ordnet alfabetisk, med detaljer om den undersøgte model (in vitro eller in vivo), den anvendte dosis og den eller de vigtigste beskyttende virkning(er).

4. Bioaktive planteekstrakter i radiobeskyttelse: Et stadig undervurderet emne

Planteekstrakterbesidder uendelige terapeutiske midler, såsom anticancer, antioxidant, antimikrobiel, antiinflammatorisk og smertestillende. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) bruger omkring 80 procent af mennesker verden over traditionel medicin til primære sundhedsbehov [82]. Der er næsten 20,000 lægeplanter i 91 lande, som indeholder en lang række stoffer, der kan bruges til forskellige terapeutiske formål. Forskellige planteekstrakter rige på phenoler og polyphenoler og/eller andre specialiserede metabolitter (f.eks. carotenoider, svovlforbindelser) blev screenet for deres strålebeskyttende virkning, og potentielle virkningsmekanismer blev foreslået.

Faktisk, selvom lovende effektivitet blev foreslået, mangler litteraturdata ofte detaljerede kemiske sammensætningsanalyser og standardisering, hvilket kompromitterer datareproducerbarheden.

Aktiviteterne istrålebeskyttelsesom vurderet i ekstrakter opnået fra medicinske planter, som er meget anvendt i komplementær og alternativ medicin, eller fra fødevareplanter er rapporteret nedenfor. Alkoholisk ekstrakt af planten Ageratum conyzoides var i stand til at beskytte dødeligheden hos mus udsat for 10 Gy stråling. I overensstemmelse hermed blev op til en dosis på 3000 mg kg-I tilskrevet ikke-toksisk koncentration, hvilket tyder på, at den radiobeskyttelse, Ageratum conyzoides giver, delvist kan skyldes opfangningen af ​​reaktive oxygenarter induceret af ioniserende stråling [83].

Undersøgelsen af ​​ekstrakter fra fem lægeplanter inklusive Adhatoda vasica, Amaranthus paniculatus, Brassica compestris, Mentha piperita og Spirulina fusiformis indikerede, at antioxidantkapaciteten af ​​disse planteekstrakter kan være ansvarlig for radiobeskyttende egenskaber [84]. Ifølge denne undersøgelse spiller vigtige kemiske bestanddele en nøglerolle i strålingsbeskyttelsen. Disse forbindelser var en vaccine, VersionOne, betain, C-vitamin, -caroten og vasakin i Adhatoda wasica; proteiner, vitaminer (C og E), provitamin A og riboflavin i Amaranthus paniculatus; allylisothiocyanat, glucosinolater, indoler i Brassica compestris og proteiner, naturlige vitaminer (-caroten) og SOD i Spirulina fusiformis.

Adskillige veje til beskyttelse mod ioniserende stråling er blevet foreslået i pattedyrceller [85]. Disse mekanismer involverer opfangning af frie radikaler gennem inhibering af reaktive oxygenarter, såvel som hydrogenatomdonation [86,87]. Det kan konkluderes, at phenoliske forbindelser på grund af deres antioxidantaktiviteter kan fungere som frie radikaler og ligeledes radiobeskyttere [84]. For nylig har et vandigt ekstrakt fra en syditaliensk kirsebærkultivar, bestående af chlorogene syrer og flavonoider sammen med simple kulhydrater og polyoler, vist sig at udøve en radiomodulerende adfærd mod SH-SY5Y neuroblastomcellelinjen. Faktisk virkede det ved lave doser som et radiobeskyttende middel, hvorimod det ved høje doser forstærkede cytotoksiske virkninger på grund af strålingseksponering [88].

Olea europaea blad er en rig kilde til phenoler ogpolyfenoler, hvis radiobeskyttende potentiale blev marginalt undersøgt i præ-UV- og post-UV-behandlinger [89]. Antiklastogene og antiradikale aktiviteter af et olivenbladekstrakt udgjorde 24,5 procent i oleuropein, 1,5 procent i hydroxytyrosol og næsten 3 procent i flavon-7-glucosider og 1 procent i verbascoside blev fundet. Virkningerne af rent oleuropein på strålingsrespons i nasopharyngeal carcinom blev også bestemt [90]. Oleanolsyre og ursolsyre, to triterpensyrer fra olivenfrugt og andre diætprodukter, kunne hæmme tumorvækst og modificere hæmatopoiese stamceller (HSC'er) efter bestråling [91]. Derudover blev antitumoraktivitet udført ved samspillet mellem oleanolsyre og ursolsyre, således at de delvist kunne virke som anti-cancermidler og desuden mindske skader på hæmatopoietisk væv efter strålebehandling [91,92]. Strålebeskyttelsen af ​​æblepolyphenoler blev også undersøgt gennem in vitro undersøgelser, hovedsagelig med det formål at klarlægge polyphenolens evne til at opfange frie radikaler [93].

Rheum palmatum L. og dets hovedforbindelse emodin (6-methyl-13,8-trihydroxyanthraquinon), var strålebeskyttende mod y-stråler. Emodins virkningsmekanisme er på en eller anden måde, at niveauerne af totale thioler såsom glutathion og lipidperoxidationsprodukter er blevet reduceret. Ydermere afslørede måling af tunge-antioxidantenzymer, glutathionperoxidase, glutathion-S-transferase, -glutamyltransferase og glucose-6-phosphatase forbedringen af ​​niveauerne af cellulære thioler og antioxidantenzymer i serum af gammabestrålede diabetiske briller. med emodinbehandling [94].

Etanolekstraktet af blade af Adhatoda vasica L. Nees, et velkendt plantelægemiddel i ayurvedisk og unani-medicin, viste et signifikant fald i niveauet af sur fosfatase og tværtimod en stigning i niveauet af alkalisk fosfatase. Forbehandling med Adha-toda viste også signifikant forebyggelse af strålingsinduceret kromosomskade i knoglemarvsceller. Det er dog fortsat nødvendigheden af ​​mekanistiske undersøgelser for dets radiobeskyttende virkninger såvel som vigtige ingredienser i ekstrakten deraf [95]. Bladekstrakt af Adhatoda vasica blev også rapporteret for den beskyttende rolle i milten af ​​schweiziske albino-mus udsat for 6 Gy Y-stråling [96].

Radiobeskyttende effekt af Amaranthus paniculatus bladekstrakt er blevet rapporteret [97,98]. Den orale administration af A. paniculatus-ekstrakter ved 800 mg/kg kropsvægt af schweiziske albinomus i 15 på hinanden følgende dage før eksponering for gammastråler viste de øgede endogene miltkolonier og miltvægten uden nogen bivirkning eller toksicitet. Modulationen af ​​glutathion, såvel som lipidperoxidation, var andre resultater deraf [97].

Lamiaceae-familien tilskrives at have radiobeskyttende evne, med mekanismer, der hovedsageligt omfatter frie radikaler, beskyttelse mod DNA-skader, formindskelse af lipidperoxidation og forstærkning af glutathion, superoxiddismutase, katalase og alkalisk fosfatase enzymaktivitetsniveauer [99]. For eksempel er Mentha piperita en plante, der tilhører denne familie, der indeholder eugenol, koffeinsyre, rosmarinsyre og -tocopherol, der spiller en nøglerolle i anti-cancer og radiobeskyttende egenskaber [84,100].

Afhjælpende og farmakologiske egenskaber af aromatiske planter er blevet rapporteret. Blandt andet bruges æteriske olier til forskellige aspekter såsom i kosmetik, dufte, pesticider og drikkevarer. Da æteriske olier er kendt for deres antioxidantaktiviteter og frie radikaler, kan de også betragtes som radiobeskyttere, mener Ageratum har vist, at DPPH-radikaler fjerner, ligesom dets radiobeskyttende rolle med en dosis på 75 mg/kg for 6-11 Gray på mus. Aktive stoffer i denne plante er polyoxygenerede flavonoider, triterpener (friedelin), steroler -sitosterol og stigmasterol og alkaloider (glucosamin og echinat) [83].

Allium cepa, Alium station er to planter fra Liliaceae-familien, der nyder godt af antioxidanter, antihypertensive og antihyperglykæmiske [101]. Alk(en)ylthiosulfater fra løg og hvidløg reducerede markant skader i rottehepatom H4IIE-celler og muselymfom L5178Y-celler behandlet med 10Gy røntgenbestråling [102].

For nylig blev den radiobeskyttende effektivitet af et hydroalkoholisk ekstrakt af Pterocarpus san-talinus, et lille til mellemstort løvtræ tilhørende Fabaceae-familien [103, verificeret i BALB/c-mus udsat for Y-stråling. Redox-homeostasen ødelagt af strålingen blev forbedret efter behandlingen med ekstraktet, hvilket sandsynligvis skete via opreguleringen af ​​Nrf2, HO-1 og GPX-1p. UHPLC-HRMS/MS-analysen af ​​ekstraktet fremhævede dets mangfoldighed i Santolina, ud over andre phenoler og flavonoidforbindelser [104]. Ydermere var Pterocarpus santalinus hydroalkoholiske ekstrakt (PSHE) ikke-toksisk, og når RAW264.7 makrofager blev forbehandlet med det, blev der observeret signifikant hæmning af LPS-inducerede pro-inflammatoriske cytokiner IL-6 og TNF-produktion. Polyfenoler fra lægeplanter, såsom Sanguisorba officinalis og Erigeron canadiens, viste sig at være i stand til at reducere bestrålingsinduceret oxidativ stress i normale lymfocytter ved hjælp af ROS-mekanismer, der fungerer som en strålingsmodifikator for normale celler [105]. Et ekstrakt fra Lonicera caerulea var. edulis, rig på anthocyaniner, og intragastrisk administreret til mus én gang dagligt, før 5 Gy helkrops 5Coy-stråling, var effektiv til at bremse niveauerne af malondialdehyd, mens den øgede superoxiddismutase- og glutathionperoxidaseaktiviteter og glutathion-GSH-indhold i leveren [ 106].

5. Konklusioner

I løbet af de sidste to årtier er sekundære metabolitter i planter blevet overvejet bredt for deres terapeutiske egenskaber som radiobeskyttere. Faktisk er den lavere toksicitet og omkostningerne ved naturlige produkter to nøglefaktorer, der presser forskningen til at uddybe forståelsen af ​​disse stoffers virkningsmekanisme. Således findes flere undersøgelser i litteraturen fokuseret på deres rolle i at modvirke IR-inducerede skader. Rene forbindelser eller planteekstrakter, der udviser frie radikaler-fjernende aktivitet, anti-lipoperoxidant og reducerende egenskaber er af overvejende interesse og er tilbøjelige til at gribe ind i DNA-reparation eller i at genoprette kromosomale skader.

Især kunne (poly)phenoler repræsentere et værdifuldt alternativ til syntetiske forbindelser til anvendelse som radiobeskyttende midler. Faktisk, baseret på deres dosisafhængige antioxidant/pro-oxidant-effektivitet, kunne de give beskyttelse til normale celler, med ringe eller ingen beskyttelse til tumorceller, der er resistente over for strålebehandling. De giver således gode beviser for en mulig radiomodulerende handling.

I betragtning af den diætetiske karakter af størstedelen af ​​de undersøgte matricer, kunne en anden stor fordel desuden hidrøre fra egnetheden af ​​oral administration, som kunne være optimal under strålebehandling. Men med få undtagelser forbliver de data, der er tilgængelige til dato, fragmentariske og er for det meste resultatet af in vitro undersøgelser, som, selv om de uddyber den kemiske og biologiske viden om molekylerne, ikke finder trøst i prækliniske og/eller kliniske undersøgelser eller prækliniske undersøgelser. hvor, især ved vurdering af bioaktiviteten af ​​et planteekstrakt, dets kemiske sammensætning ikke tages i betragtning.

Referencer

1. Belli, M.; Indovina, L. Levende organismers reaktion på miljø med lav stråling og dens implikationer i strålingsbeskyttelse. Foran. Public Health 2020, 8, 601711. [CrossRef]

2. Goodhead, DT En vurdering af mikrodosimetriens rolle i radiobiologi. Radiat. Res. 1982, 91, 45. [CrossRef]

3. Jeggo, P.; Löbrich, M. Strålingsinducerede DNA-skadereaktioner. Radiat. Prot. Dosim. 2006, 122, 124-127. [CrossRef] [PubMed]

4. Durante, M.; Manti, L. Menneskelig reaktion på miljøer med høj baggrundsstråling på Jorden og i rummet. Adv. Space Res. 2008, 42, 999-1007. [CrossRef]

5. Saha, GB Nuklearmedicins fysik og radiobiologi; Springer Science & Business Media: Berlin, Heidelberg, Tyskland, 2012.

6. Varanda, EA; Tavares, DC Radiobeskyttelse: Mekanismer og radiobeskyttende midler, herunder honningbigift. J. Venom. Anim. Toxins 1998, 4, 5-21. [CrossRef]

7. Lomax, ME; Folkes, LK; O'Neill, P. Biologiske konsekvenser af strålingsinduceret DNA-skade: Relevans for strålebehandling. Clin. Oncol. 2013, 25, 578-585. [CrossRef]

8. Manti, L.; Braselmann, H.; Calabrese, ML; Massa, R.; Pugliese, M.; Scampoli, P.; Sicignano, G.; Grossi, G. Effekter af moduleret mikrobølgestråling ved mobiltelefonfrekvens (1,95 GHz) på røntgen-inducerede kromosomafvigelser i humane lymfocytter in vitro. Radiat. Res. 2008, 169, 575-583. [CrossRef]

9. Wong, K.; Delaney, GP; Barton, MB; Information, PEKFC Evidensbaseret optimalt antal strålebehandlingsfraktioner for cancer: Et nyttigt værktøj til at estimere efterspørgsel efter strålebehandling. Radiother. Oncol. 2015, 119, 145-149. [CrossRef]

10. Johnke, RM; Sattler, JA; Allison, RR Radiobeskyttende midler til strålebehandling: Fremtidige tendenser. Fremtid. Oncol. 2014, 10, 2345-2357. [CrossRef]

11. Andreassen, CN; Grau, C.; Lindegaard, JC Kemisk strålebeskyttelse: En kritisk gennemgang af amifostin som en cytoprotektor i strålebehandling. Semin. Radiat. Oncol. 2003, 13, 62-72. [CrossRef]

12. Obrador, E.; Salvador, R.; Villaescusa, J.; Soriano, J.; Estrela, J.; Montoro, A. Radioprotection and Radiomitigation: From the Bench to Clinical Practice. Biomedicines 2020, 8, 461. [CrossRef]