Erythropoietin-stimulerende middel Hyporesponsivitet hos patienter, der lever med kronisk nyresygdom

Abstrakt

1. Baggrund

Erythropoietin-stimulerende middel (ESA) hyporesponsivitet er almindeligt observeret hos patienter med anæmi sekundært til kronisk nyresygdom (CKD). På grund af dens kompleksitet er en global konsensus om, hvordan vi skal definere ESA-hyporesponsivitet, stadig utilgængelig. Den rapporterede prævalens og demografiske oplysninger om ESA-hyporesponsivitet i CKD-populationen er variable uden konsensusdefinition.

2. Sammenfatning

ESA hyporesponsivitet er defineret som ingen stigning i hæmoglobinkoncentrationen fra baseline efter den første måneds behandling på passende vægtbaseret dosering. De vigtige faktorer forbundet med ESA hyporesponsivitet omfatter absolut eller funktionel jernmangel, inflammation og uræmi. Hepcidin har vist sig at spille en vigtig rolle i denne proces. Mineralske knoglesygdomme sekundært til CKD og ikke-jern underernæring blandt andre faktorer er også forbundet med ESA hyporesponsivitet. Der er fortsat debat i retning af at bestemme en guldstandard behandlingsvej til at håndtere ESA hyporesponsivitet. Udviklingen af ​​hypoxi-inducerende faktor stabilisatorer bringer ny indsigt og muligheder i håndteringen af ​​ESA hyperresponsivitet.

3. Nøglemeddelelse

Håndtering af ESA-hyporesponsivitet involverer en omfattende tværfaglig teamtilgang til at håndtere dets risikofaktorer. Udviklingen af ​​grundlæggende og klinisk forskning om identifikation af risikofaktorer og håndtering af ESA hyporesponsivitet bringer større håb om at finde løsninger til i sidste ende at tackle et af de sværeste problemer inden for emnet anæmi ved CKD.

Nøgleord

Anæmi · Erythropoietin-stimulerende middel · Hyporesponsivitet · Kronisk nyresygdom.

Klik her for at vide, hvad Cistanche-fordelene er

Introduktion

Anæmi er hyppigt observeret hos patienter, der lever med fremskreden kronisk nyresygdom (CKD) og er forbundet med uønskede resultater [1]. Siden godkendelsen til brug af US FDA i 1989, repræsenterer erythropoietin-stimulerende midler (ESA'er) et vigtigt terapeutisk middel til behandling af anæmi for fremskredne CKD-patienter. USRDS 2020 årlige datarapport fremhævede, at mere end 85 procent af hæmodialysepatienter (HD) modtog ESA-behandling [2].

ESA hyporesponsivitet er fortsat et vanskeligt problem i klinisk praksis. I øjeblikket er der ingen standardiseret global definition til at definere ESA hyporesponsivitet. Da der ikke er fastlagt nogen ensartet definition, varierer den rapporterede forekomst af ESA hyporesponsivitet i henhold til den anvendte definition. ESA hyporesponsivitet viser en forværret prognose [3]. Eskalerende ESA-doser for at opnå hæmoglobin (HgB)-mål kan øge kardiovaskulære, trombotiske og efterfølgende dødelighedsrisici [4]. Det komplekse forhold mellem ESA-dosis og HgB-niveauer bliver i stigende grad værdsat. Forskning fortsætter med at udvide på de mange faktorer, der påvirker dette dynamiske og ikke-lineære forhold. Jernmangel, inflammation og hepcidins rolle i disse processer er et nyligt emne af interesse i litteraturen vedrørende ESA hyporesponsivitet [5, 6]. Andre faktorer såsom uræmi, CKD-mineral knoglesygdom (CKD-MBD) og ikke-jern-underernæring undersøges også i stigende grad [7, 8].

Identifikation af faktorer og behandling af reversible årsager bør i første omgang forfølges ved håndtering af ESA-hyporesponsivitet [9]. Beslutningen om, hvorvidt ESA-behandling skal fortsættes, afhænger af symptomkontrol af anæmi, sygelighed, livskvalitetsstatus og fremtidige muligheder for nyretransplantation [9]. Det sidste årti er gået med innovationer til at håndtere anæmi ved kronisk nyreinsufficiens, herunder opnåelse af dialysetilstrækkelighed hos HS-patienter gennem konvektiv HS, vitamin E-bundet dialysemembranapplikation og andre metoder til at forbedre membranpermeabiliteten [10-12]. Progressiv udvikling af hypoxi-inducerbar faktor (HIF) prolyl-hydroxylase-hæmmere (HIF-stabilisatorer), nu i fase III kliniske forsøg, muliggør endogen produktion af erythropoietin [13-15]. Administreret oralt er de omkostningseffektive fordele ved HIF-stabilisatorer til at håndtere anæmi ved CKD tydelige [16]. Der er dog bekymringer med hensyn til de kræftfremkaldende virkninger af HIF-stabilisatorer, og det er stadig uvist, om de er den optimale løsning på lang sigt [17].

I denne gennemgang vil vi opsummere de opdaterede definitioner og udbredelsen af ​​ESA hyporesponsivitet i CKD og den omkringliggende debat. Nye beviser vedrørende kliniske resultater af ESA hyporesponsivitet vil blive gennemgået. Vores seneste forståelse af faktorer, der bidrager til ESA hyporesponsivitet, vil blive diskuteret, og mekanismerne for disse faktorer vil blive udforsket. Vi vil evaluere veje til behandling af anæmi ved CKD, og ​​hvordan ESA hyporesponsivitet kan minimeres. Baseret på nuværende beviser sigter vi mod at forbinde en praktisk tilgang til at adressere ESA-hyporesponsivitet i behandling af nyreanæmi og identificere resterende huller i vores vidensbase, som kan give fremtidige forskningsmuligheder.

Herba Cistanche

Definition af ESA Hyporesponsivitet ved CKD

Der er ingen konsensusdefinition for ESA-hyporesponsivitet internationalt. I de reviderede European Best Practice Guidelines (ERBG) 2004 anbefales evaluering af ESA hyporesponsivitet hos CKD-patienter, hvis der er en stigning i erythropoietin-dosis på mere end eller lig med 25 procent for at opretholde det samme HgB-niveau eller<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

Et kvantitativt mål for ESA-hyporesponsivitet udviklet i de sidste 15 år er ESA-resistensindekset (ERI). ERI er baseret på et forhold mellem ESA-dosis pr. kilogram og HgB-niveau baseret på ugentlige gennemsnit [24]. Det foreslås at spille en rolle i udfaldsforudsigelse og ESA-doseringsvejledning [3, 25]. Imidlertid er gyldigheden af ​​ERI fortsat kontroversiel, og ERI er endnu ikke anbefalet til brug i kliniske omgivelser af de fleste retningslinjer [24].

Forekomst af ESA hyporesponsivitet ved CKD

Nationale registerdata, der rapporterer forekomsten af ​​ESA hyporesponsivitet, er i øjeblikket ikke tilgængelige. Anæmi forventes at blive observeret hyppigere i dialyse end hos nondialyse CKD-patienter. I et observationsstudie, der omfattede både HD- og peritonealdialysepatienter, viste Bae et al. [26] inddelte ERI i tertiler for at repræsentere graden af ​​ESA-respons og bemærkede, at 33 procent af HD- eller peritonealdialysepatienter blev klassificeret i den højeste tertil, hvor den højeste tertil repræsenterer patienter med dårligst ESA-respons. Fra andre kohortestudier, der primært fokuserede på HS-grupper, varierede ESA-hyporesponsiviteten mellem 5 og 20 procent i HS-populationen [27, 28]. Minutolo et al. [29] udførte et prospektivt observationsstudie for at evaluere ESA-hyporesponsivitet hos nondialyse-CKD-patienter over 4 år ved at opdele ESA-responsiviteten i god, mellemliggende og dårlig kategorier, og observerede, at 34 procent af studiekohorterne blev placeret i den dårlige ESA-responsgruppe.

Race blev noteret som en risikofaktor for manglende respons på ESA i et observationsstudie på 20.516 patienter, der modtog HS af Okoro et al. [30] selvom denne sammenhæng ikke er signifikant, når der tages højde for alder, køn og dialyseårgang i en multivariat model. Der kræves yderligere arbejde for at evaluere ESA-hyporesponsivitet på tværs af forskellige sundhedssystemer internationalt og indvirkningen af ​​socioøkonomiske faktorer på dette.

Klinisk betydning af ESA hyporesponsivitet ved CKD

I løbet af det sidste årti blev kliniske resultater af ESA hyporesponsivitet undersøgt med større hyppighed. Resultater hos HS-patienter tiltrak den største forskningsmæssige opmærksomhed [3, 31, 32]. I en undersøgelse, der vurderede ESA-dosering og reaktionsevne over for sammensatte hændelser som defineret ved kardiovaskulære hændelser, infektion, hospitalsindlæggelse og dødelighed, viste Kuragano et al. [31] har vist, at forhøjet ESA-dosis og hyporesponsivitet er korreleret til øget forekomst af uønskede kliniske hændelser blandt 1.095 vedligeholdelses-HS-patienter, der blev fulgt op over 2 år. Studiet "RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis" (RISCAVID) fulgte op 753 patienter på vedligeholdelses-HS over 36 måneder, hvori demografiske, kliniske og laboratoriedata; komorbiditetstilstande; administrerede lægemidler; dødelighed af alle årsager; og fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser blev registreret [33]. Efterforskerne målte ERI, C-reaktivt protein (CRP) og interleukin-6 (IL-6) hos undersøgelsespatienter. Med ERI-værdier kategoriseret i kvartiler (kvartil I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4), viste ERI en signifikant korrelation med dødelighed af alle årsager samt fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser (RR 1,97, 95 procent CI 1,39-2,79 og RR 1,62, 95 procent CI 1,12-2,33, henholdsvis) i RISCAVID-undersøgelsen [33. ]. Ydermere var CRP-niveauer højere hos patienter med den højeste kvartil af ESA hyporesponsivitet, dvs. kvartil IV (p < 0.001), og forudsagde dødelighed af alle årsager og kardiovaskulære hændelser [33]. I RISCAVID-undersøgelsen blev IL-6 vist at være en stærk prædiktor for ESA-hyporesponsivitet; dette var dog ikke tilfældet for CRP [33].

Forbindelser mellem ESA hyporesponsivitet og førstegangstrombotiske hændelser er omfattende valideret hos HS-patienter [3, 32, 34]. Nylige data har også fremhævet øgede sundhedsomkostninger forbundet med dårligere kliniske resultater i ESA hyporesponsivitet [35].

Observationsstudier, der diskuterer uønskede resultater i ESA-hyporesponsivitet for ikke-HD CKD-grupper, forbliver begrænsede [36]. Hårde beviser, der viser sammenhænge mellem ESA hyporesponsivitet og andre udfaldsparametre, såsom nyrefunktionsbane, er knappe. Fremtidige mål for at afhjælpe disse forskningshuller bør involvere en bredere population af CKD-patienter, der modtager forskellige former for nyreerstatningsterapi.

Faktorer forbundet med ESA hyporesponsivitet ved CKD

Et resumé af aktuelt kendte faktorer forbundet med ESA hyporesponsivitet ved CKD og deres reagerende behandlinger er vist i tabel 2.

1. Jernmangel

Jernmangel er den mest almindelige årsag til ESA hyporesponsivitet ved CKD, hvor erytropoiese er den primære forbruger af jern i den menneskelige krop. De vigtigste biomarkører for jernstatus er serumferritin og transferrin. Ferritin afspejler kroppens jernopbevaring, men er muligvis ikke helt nøjagtig i en inflammatorisk tilstand på grund af dens akutte faseproteinprofil. Det kan være forhøjet hos patienter med jernmangelanæmi, når der er samtidig leversygdom eller malignitet [37]. Transferrin er et plasmaprotein, der transporterer jern gennem blodbanen til udnyttelse og er en indikator for funktionel jerntilgængelighed. Transferrinniveauer falder ved jernmangel [37].

Absolut jernmangel er defineret ved et reduceret transferrinmætningsniveau (TSAT) på mindre end eller lig med 20 procent, og serumferritinkoncentration på mindre end eller lig med 100 ng/ml for prædialyse- og peritonealdialysepatienter eller mindre end eller lig med til 200 ng/ml for HS-patienter [37, 38]. Blodtab, såsom gastrointestinal blødning og overskydende menstruation, fører til øget jernbehov [39]. Absolut jernmangel er forårsaget af utilstrækkelig gastrointestinal absorption relateret til lidelser såsom inflammatorisk tarmsygdom og cøliaki [39]. Utilstrækkeligt diætindtag er hyppigt observeret ved CKD. Dårlig ernæringsbalance og kronisk alkoholisme er også medvirkende faktorer til absolut jernmangel [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/ml med TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. Betændelse

Inflammation er en vigtig faktor i ESA hyporesponsivitet og associerede kliniske resultater [41]. Mellem 30 og 50 procent af HS-patienterne viser sig at have forhøjede CRP- og IL-6-niveauer, selv i fravær af identificerbare kilder til inflammation eller infektion. Inflammation i uræmi kan være episodisk eller kronisk, men forbundet med forhøjet dødelighed af alle årsager [42]. Årsager til betændelse har tendens til at være multifaktorielle. Stressene ved kronisk nyreinsufficiens forstærkes af komorbiditeter, øget oxidativt stress og infektionsrisiko, fedme og genetiske og immunologiske faktorer [6, 42, 43]. For patienter, der modtager dialyse, akkumulerer dialysemangel inflammatoriske cytokiner [44]. Kateter- og graft-adgangsinfektioner tilføjer inflammatoriske risici [45]. Mekanismen for, hvordan inflammation opstår ved CKD, relaterer sandsynligvis til nedsat renal clearance af tumornekrosefaktor-, interleukin-1 og IL-6 blandt andre pro-inflammatoriske cytokiner [6, 46]. Øget produktion af disse cytokiner forventes [6, 46]. Aktiveringen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner i uræmi udløses hovedsageligt af den reducerede aktivitet af antioxidantenzymer, superoxiddismutase og glutathionperoxidase [47]. Den patofysiologiske mekanisme af denne proces er ikke helt klar og berettiger yderligere undersøgelse. Hvad man ved er, at inflammatoriske cytokiner direkte hæmmer erythropoiesis og fremmer apoptose af erythroide precursorer [6, 46].

3. Hepcidin

Hepcidin er et cysteinrigt, 25-aminosyrepeptidhormon [48]. Dens vigtigste virkning er at hæmme jernindtrængen i plasma fra det cellulære miljø [49, 50]. Hepcidin reducerer cirkulerende jern i den menneskelige krop ved at binde sig til ferroportin, en cellulær jerntransportør, der eksporterer absorberet jern fra duodenale enterocytter, genbrugt jern fra milt- og hepatiske makrofager og lagret jern fra hepatocytter til plasma [49, 50]. Øget serumhepcidin øger hyppigheden af ​​hepcidin-ferroportin-binding og dermed større hæmning af jernudstrømning [49, 50]. Direkte hepcidin-ferroportin-binding udløser endocytose i begge molekyler, hvilket fører til lysosomal nedbrydning [49, 50].

Hepatocytter er hovedstedet for hepcidinproduktion, selvom andre celletyper såsom makrofager og adipocytter også udtrykker hepcidin-mRNA [51]. Igangværende forskning fortsætter med at udforske kilder til ekstrahepatisk hepcidinproduktion. Hepcidinsyntese stimuleres af forskelligt plasmatransferrin og lagret jern i hepatocytter [50]. Hepcidinproduktionen reguleres hovedsageligt af feedback-signaler, der afspejler systemisk jernkoncentration og lagring i den menneskelige krop, såvel som kroppens erytropoiese aktivitet og værtsforsvarsfunktion [50]. Når jernniveauet er rigeligt, produceres mere hepcidin, mens hepatocytter producerer mindre hepcidin ved jernmangel [50]. I mindre grad reguleres hepcidinproduktionen af ​​erytropoietiske krav til jern i kroppen [50]. Hepcidinproduktion undertrykkes under aktiv erytropoiese, hvilket tillader højere jerntilgængelighed for HgB-syntese [50]. Selvom det endnu ikke er udtømmende forklaret, sker undertrykkelse af hepcidinproduktion i denne sammenhæng gennem den erythroide faktor, en cirkulerende faktor produceret af knoglemarvs erythroide precursorer [52]. Et sammenfattende diagram af hepcidinregulering og virkning i jernhomeostase er vist i figur 1 [53].

Ved CKD bidrager 2 hovedmekanismer - nedsat renal clearance og øget inflammatorisk status - til forhøjede serumhepcidinniveauer [52]. For den velfungerende nyre passerer hepcidin komfortabelt gennem den glomerulære membran, hvor det optages og nedbrydes i den proksimale tubuli, ligesom andre små proteiner. Små fraktioner af filtreret hepcidin vil passere intakt ind i urinen, hvor det let kan påvises [54]. CKD svækker hepcidin-clearance og fører til dets akkumulering i plasma [54]. Selvom der er forslag om, at serumhepcidin kan cirkulere i forbindelse med 2-mikroglobulin, er dets affinitet for hepcidin lav, og en betydelig del af serumhepcidin vil være ubundet [55]. Forhøjet serumhepcidin begrænser jerntilgængeligheden for erythropoiesis, hvilket bidrager til ESA hyporesponsivitet.

Den transkriptionelle fase af hepcidinsyntese af hepatocytter reguleres af IL-6 gennem STAT-3-signalvejen [56]. På grund af dette observeres øget hepcidinproduktion under akutte faser af infektion og systemisk inflammation. Sammenlignet med andre hepcidin-inducerende mekanismer, som reducerer jerntilgængeligheden, reducerer akut infektion og inflammation jernniveauer med den hurtigste hastighed [52]. Værtsforsvarsmekanismen, der involverer multiplikationsprocessen af ​​jernafhængige ekstracellulære mikrober, er begrænset af kroppens funktionelle jernlagre [52]. Ulempen ved denne mekanisme er øget jernbinding som reaktion. Aktiveringen af ​​det retikuloendoteliale system og øget hepcidinproduktion vil begrænse potentialet for erytropoiese [52]. Inflammationsanæmi (kronisk sygdom) fører til funktionel jernmangel og ESA hyporesponsivitet ved CKD.

Flere undersøgelser har vist den diagnostiske evne af serumhepcidin til ESA-hyporesponsivitet hos både dialyse- og nondialyse-CKD-patienter [5, 6]. Det øjeblikkelige forhold mellem serum hepcidin niveauer og ESA hyporesponsivitet kræver stadig yderligere evaluering, og fremtidig forskning er berettiget til at løse dette.

4. CKD-Mineral Knoglesygdom

CKD-MBD er en almindelig manifestation af CKD og en anerkendt faktor for ESA hyporesponsivitet. Forbindelser mellem D-vitaminmangel, sekundær hyperparathyroidisme og ESA hyporesponsivitet er veletablerede [57].

Manglende evne til at syntetisere aktivt D-vitamin (1,25(OH2) D3) fra dets inaktive form 25(OH2)D3 er hovedårsagen til D-vitaminmangel ved CKD [58]. Dette forværres af utilstrækkeligt kostindtag, dårlig eksponering for sollys og nefrotisk urintab [58]. De pleiotrope funktioner af D-vitamin involverer det hæmatopoietiske system, hvilket forklarer rollen af ​​D-vitaminmangel i ESA hyporesponsivitet [8, 58]. 1,25(OH2)D3 binder til vitamin D-receptoren for at udøve dets virkning på erytropoiese [8].

Forhøjet cirkulation af parathyreoideahormon (PTH) fra sekundær hyperparathyroidisme er en faktor for ESA hyporesponsivitet [57, 59]. PTH hæmmer direkte tidlige erythroide progenitorer og reducerer endogen erythropoiese og overlevelse af røde blodlegemer [59]. Metabolisk acidose og hyperphosphatæmi forbundet med sekundær hyperparathyroidisme tilskynder til et skift til højre af oxygendissociationskurven og nedregulering af erythropoietin-receptorer [59]. Overskydende uremisk og inflammatorisk belastning forværrer hyperparathyroid tilstand gennem calciumafhængige og calcium-uafhængige mekanismer [59]. Transformerende vækstfaktor- og insulinlignende vækstfaktor-1-receptornedregulering forværres med sekundær hyperparathyroidisme hos patienter med svære uremiske tilstande, hvilket øger byrden af ​​ESA-hyporesponsivitet [59]. Knoglemarvsfibrose, en komplikation til sekundær hyperparathyroidisme, er blevet rapporteret i forbindelse med ESA hyporesponsivitet [57, 59].

I de seneste år er fibroblast-vækstfaktor-23 (FGF-23) og alkalisk fosfatase blevet anbefalet som biomarkører for at afspejle ESA-hyporesponsivitetsstatus; der er dog behov for en mere omfattende evaluering [60, 61]. FGF-23 er tidligere blevet påvist at være en negativ regulator af erytropoiese hos mus [60]. Hvorvidt jernbegrænset erytropoiese konsekvent forbedres med sænkningen af ​​FGF-23-niveauer ved CKD kræver yderligere validering [62].

5. Ikke-jern underernæring

Indvirkningen af ​​ikke-jern ernæring på ESA hyporesponsivitet bør ikke undervurderes. Folinsyre er afgørende for at understøtte processer involveret i erythroid proliferation, såsom nukleotidsyntese, DNA-reparation og homocystein re-methylering [63]. C-vitamin fremmer jernabsorption og udnyttelse fra vævslagre og nedregulerer cytokinsyntese fra hepatocytter gennem sin rolle som en antioxidativ fri iltopfanger [64]. Kobber fremmer jernabsorption fra tarmkanalen [65]. Både -liponsyre og L-carnitin spiller roller for at undertrykke inflammation [66, 67]. -Liponsyre, der kræves til ATP-syntese, reducerer oxidativt stress ved at sænke serumkoncentrationen af ​​symmetrisk-dimethylarginin [66]. L-Carnitin stimulerer hæm-oxygenase 1, som har antioxidantvirkninger, og deler den samme metaboliske vej med erythropoietin [67]. Protein-energispild og vitamin B12-mangel har tidligere vist sig at vise sammenhænge med anæmi og ESA hyporesponsivitet [42, 68]. Modstridende resultater beskriver forholdet mellem vitamin B6 og ESA hyporesponsivitet [69]. Mekanismen for disse foreninger kræver yderligere undersøgelse.

6. Andre faktorer

Angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensin-receptorblokkere fremmer ESA hyporesponsivitet gennem adskillige mekanismer, hvoraf hæmning af angiotensin-II-induceret erythropoietinfrigivelse og forøgelse af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin for at forhindre rekruttering af pluripotente stamcellehæmatopoietiske er de vigtigste mekanismer [70]. Patienter med cancer, med eller uden kronisk nyreinsufficiens, udviser ofte ESA hyporesponsivitet [71]. Dette er mest almindeligt observeret hos patienter med hæmatologiske maligniteter såsom myelomatose og kronisk lymfatisk leukæmi [71]. ESA hyporesponsivitet har vist sig at associere med primære knoglemarvssygdomme og sekundære til myelosuppressive midler; dette er dog ualmindeligt [72]. Antistof-medieret aplasi af rene røde blodlegemer fra produktionen af ​​neutraliserende anti-ESA-antistoffer under ESA-administration er sjælden [73]. ESA hyporesponsivitet som følge af aluminiumoverbelastning på grund af forvrængning i processer involveret i hæmsyntese er sjældent rapporteret [74].

Cistanche kapsler

Håndtering af ESA hyporesponsivitet og anæmi ved CKD

1. Jerntilskud

Der er ingen klar vejledning for et optimalt jerntilskudsregime ved CKD. KDIGO 2012 anbefaler jernopfyldning, hvis TSAT er mindre end eller lig med 30 procent og serumferritin mindre end eller lig med 500 ng/ml [19]. ERBG 2013 anbefalede kun jernopfyldning, hvis TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

Jernholdige præparater af oralt administreret jern anvendes hyppigere på grund af omkostninger og tilgængelighed [76]. For CKD-patienter, der har behov for IV jern, anbefales mindre doser og øget administrationshyppighed for at forbedre omkostningseffektiviteten af ​​jernbegrænset erytropoiese [76].

Ferritinniveauer i jerntilskud overvåges nøje på grund af frygt for jernoverbelastning [76]. Bekymringer relaterer sig til skade fra oxidativt stress, øget risiko for infektion, åreforkalkning og væv-jernaflejring [76]. Der er stigende evidens for at støtte mere liberale regimer af jerntilskud, som vist ved resultater i det randomiserede kontrollerede PIVOTAL-studie, der sammenligner højdosis versus reaktiv lavdosis IV-jerntilskud hos HS-patienter [77]. Med loft af ferritin<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

Absolut jernmangel kan håndteres med enten oral eller IV jern, mens funktionel jernmangel vil kræve IV jerntilskud på grund af dårlig tarmoptagelse og udnyttelse af jernlagre [37, 38]. Talrige forsøg såsom REVOKE og FIND-CKD evaluerede risiko-benefit-balancen for IV-jern sammenlignet med oral jernbrug, hvor der ses blandede resultater [78, 79].

2. HIF-stabilisatorer

Siden opdagelsen af ​​HIF for EPO-genet i 1992, har udviklingen af ​​lægemidler, kendt som HIF-stabilisatorer eller prolylhydroxylasedomæne (Ph.D.)-hæmmere, der virker gennem HIF-PHD-vejen bragt nye muligheder for behandling af nyreanæmi . Erytropoiese i HIF-PHD er afhængig af hypoxisk status i det cellulære miljø, fordi iltafhængig nedbrydning af HIF styrer dets niveauer [16]. Ved fremskreden CKD forekommer nedsat iltdiffusion til nyreceller på grund af øget fibrose, med øget transformation af erythropoietin-producerende celler til renale myofibroblaster [80]. Hypoxi forværres af andre faktorer, såsom ødelæggelse af peritubulære kapillære netværk, øgede metaboliske krav fra nyretubuli og reduceret peritubulær kapillær blodgennemstrømning [80].

HIF er en heterodimer bestående af og underenheder [80]. Der er 3 isoformer af underenheden: HIF-1, HIF-2 og HIF-3, hvoraf alle kan kombineres med underenheden for at inducere ekspressionen af ​​forskellige målgenkombinationer [80]. HIF-aktivitetsregulering forekommer med HIF-underenheden, syntetiseret kontinuerligt i celler, undergår hydroxylering ved specifikke prolinrester [80]. Denne proces udføres af Ph.D., og den hydroxylerede HIF- bliver derefter ubiquitineret af von Hippel Lindau-E3 ligasekomplekset før nedbrydning af proteasomet [81]. Når ph.d. aktivitet falder i hypoxi, reduceret hydroxylering af HIF- gør det muligt at stabilisere og translokere ind i kernen, hvor dimerisering sker med HIF- [80, 81]. Aktivering af EPO-genet finder sted i kernen efter binding til hypoxiresponselementet (HRE) ved målgenets regulatoriske regioner blandt andre gener [80, 81]. I en hypoxisk tilstand vil øget stabilisering af HIF- initialt forhøje erythropoiesis aktivitet [80, 81]. Til sidst er HIF-funktion og -ekspression utilstrækkelig til at håndtere kravene til erythropoiesis i det hypoxiske miljø, forværret af overskydende oxidativt stress, uræmi og inflammatorisk cytokinproduktion.

HIF-stabilisatorer har bragt håb til dette problem ved at genoprette erythropoiesis med en ensartet hastighed og adressere faktorer af ESA hyporesponsivitet. Regulering af jernhomeostase for at imødekomme jernbehov er en nøgleeffekt. Mekanismer involveret i denne proces øger transferrin, transferrinreceptorkoncentration, duodenalt cytochrom B, divalent metaltransporter-1 og ceruloplasminniveauer [82]. Virkningerne af HIF-stabilisatorer til at undertrykke hepcidin og anden pro-inflammatorisk cytokinproduktion er blevet velvalideret [16, 83]. Associationer med forbedret ernæringsstatus og knoglesundhed er observeret i forsøg vedrørende HIF-stabilisatorer [83]. Udvikling og integration af HIF-stabilisatorer i klinisk praksis er gået fra styrke til styrke, hvor størstedelen har afsluttet eller er i gang med fase III forsøg i øjeblikket [15, 84-87]. De er under nøje overvågning i overvågningsfasen efter markedsføring gennem det næste årti, med godkendelse til klinisk brug i Asien-Stillehavslandene som Kina og Japan i øjeblikket [88]. Det er stadig uvist, om HIF-stabilisatorer vil blive godkendt af United States Food and Drug Administration efter den mislykkede ansøgning om roxadustat i juli 2021.

Selvom der er flere fordele ved HIF-stabilisatorer, er bekymringer vedrørende disse lægemidler forbundet med deres potentielle malignitetsrisici. Transskription af VEGF-genet reguleres af HIF-1 og HIF-2-binding til hypoxiresponselementer [17]. Risikoen for neoplasi og diabetisk retinopati fra brug af HIF-stabilisator bør erkendes, da VEGF fremmer angiogenese, vaskulær permeabilitet og tumorvækst [17]. Fase II undersøgelser for vadadustat og daprodustat viste ikke en ændring i VEGF-niveauer over det dosisinterval, der var arrangeret for fase III kliniske forsøg [89, 90]. Andre bivirkninger såsom metabolisk acidose, hyperkaliæmi og øvre luftvejsinfektioner blev rapporteret i verdens første HIF-stabilisator fase III kliniske forsøg for roxadustat i behandlingsarmen [15, 86]. Fremadrettet afventer vi mere substantielle konklusioner for at afgøre, om HIF-stabilisatorer er den levedygtige løsning til at imødegå ESA hyporesponsivitet i anæmi ved CKD på lang sigt.

Cistanche ekstrakt

3. Håndtering af inflammatoriske faktorer

Den traditionelle tilgang til håndtering af inflammation ved CKD er at behandle den forårsagende kilde, hvad enten det er antibiotika til akut infektion eller steroidbehandling til kronisk systemisk inflammation. Jerntilskud og tilstrækkelig dialyse behandler inflammationsanæmi og reducerer hepcidinniveauet. Nyere terapier rettet mod at hæmme hepcidinproduktion er ved at blive evalueret. Anti-IL-6 og IL-6 monoklonale antistofbehandlinger såsom tocilizumab og sultuximab udråbes som potentielle muligheder [91, 92]. Anvendelse af atorvastatin ved kronisk nyreinsufficiens er blevet diskuteret for at sænke serum hepcidin niveauer [93]. Nyere forskning foreslog også, at brugen af ​​pentoxifyllin, et methylxanthinderivat, kan have antiinflammatoriske virkninger og forbedre ESA-reaktivitet hos CKD-patienter med anæmi [94]. Inden for et optimalt koncentrationsområde undertrykker pentoxifyllin produktionen af ​​forskellige pro-inflammatoriske cytokiner, såsom interleukin-2 og interferon-gamma [94].

4. Dialysetilstrækkelighed

Forøgelse af intensiteten af ​​dialyse og dialysatflow for at reducere ESA hyporesponsivitet kunne opnås via adskillige mekanismer. Tilgængeligheden af ​​konvektiv HS tillader mere effektiv clearance af mellemvægtige molekyler, såsom inflammatoriske cytokiner, og peptider såsom hepcidin [10]. REDERT-studiet er et randomiseret cross-over-studie, der sammenligner resultater hos patienter, der gennemgik højvolumen online hæmodiafiltrering med højflux polysulfonmembraner og udskiftningsvolumen 20L/session versus standard bicarbonatdialyse med lavflux polysulfonmembraner [10]. Forbedret ESA-respons og reducerede serumhepcidinniveauer blev observeret i onlinehæmodiafiltreringsgruppen i henholdsvis 3- og 6-måneders opfølgninger [10].

Mulighederne for at ændre membranpermeabiliteten under dialyse er blevet udvidet i den seneste tid. På grund af E-vitamins antioxidante virkninger er det overvejet at anvende syntetiske E-vitamin-bundne dialysemembraner under dialyse. Et multicenter, randomiseret, kontrolleret forsøg af Locatelli et al. [11] har illustreret forbedret ESA-reaktionsevne for patienter, der modtager HD med vitamin E-coatet polysulfon versus en lavflux syntetisk dialysator. Beviser, der evaluerer virkningen af ​​membranpermeabilitet på ESA-reaktivitet, forbliver generelt for tidligt, og yderligere validering af disse foranstaltninger er påkrævet.

5. CKD-MBD Management

Optimering af CKD-MBD-behandling kan forbedre ESA-respons hos patienter, der lever med CKD. D-vitamin administreret som daglige, ugentlige eller månedlige kosttilskud er vigtig som anti-inflammatorisk behandling [95]. Anvendelsen af ​​forskellige vitamin D-analoger og vitamin D-receptoraktivatorer har vist stigninger i ESA-respons, især for HS-grupper [96]. D-vitamintilskud har direkte undertrykkende virkninger på PTH og serum hepcidin niveauer [97].

KDIGO 2017 retningslinjer for CKD-MBD anbefaler medicinsk behandling af sekundær hyperparathyroidisme indledningsvis og at overveje parathyreoidektomi, hvis medicinsk behandling er refraktær [98]. Publicerede evidensnotater forbedrede ESA-respons efter parathyreoidektomi eller calcimimetisk behandling [99, 100]. På trods af dets potentielle fordele bør øgede risici for akut dødelighed fra kirurgiske komplikationer anerkendes for dem, der gennemgår parathyreoidektomi [99]. Hyperphosphatæmi fra sekundær hyperparathyroidisme har vist sig at være forbundet med ESA hyporesponsivitet; mekanismen kræver dog mere evaluering [101].

6. Håndtering af ikke-jern underernæring

Genopfyldninger for at rette op på mangler af ikke-jernnæringsstoffer kan forbedre anæmi ved CKD og ESA-respons. Nuværende retningslinjer taler ikke for adjuverende tilskud af disse næringsstoffer til ikke-mangelfulde CKD-patienter på grund af bekymringer vedrørende sikkerhedsniveauer og balance mellem fordele og risici. Et optimalt regime for folinsyre, vitamin C, kobber, -liponsyre, L-carnitin og vitamin B6 og B12 tilskud er fortsat ønskeligt. Større stikprøver, randomiserede, kontrollerede forsøg bør udføres for at fastslå dette.

Cistanche tubulosa

Konklusion

Vores forståelse af problemerne omkring ESAs hyporesponsivitet og potentielle løsninger er helt sikkert blevet udvidet i løbet af de seneste år. På trods af de resterende bekymringer vedrørende nogle af dets negative virkninger, kan HIF-stabilisatorer faktisk være formlen til at udrydde vores bekymringer over ESA-hyporesponsivitet ved behandling af nyreanæmi. Figur 2 illustrerer vores foreslåede tilgang til vurdering og håndtering af ESA hyporesponsivitet baseret på aktuelle beviser. Ikke desto mindre er der stadig mange huller i vores vidensbase vedrørende dette emne. Nefrologisamfundet bør bestræbe sig på at nå en bredere konsensus om definition, vurdering og håndtering af ESA-hyporesponsivitet gennem fortsatte forskningsbestræbelser på at bestemme en guldstandard-vej. En spændende fremtid venter for at løse denne gåde.

Referencer

1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, et al. ERA-EDTA ERBP advisory board. nyresygdom: forbedring af globale retningslinjer for resultater om anæmihåndtering ved kronisk nyresygdom: en europæisk positionserklæring om bedste praksis for nyrer. Nephrol skivetransplantation. 2013 Jun;28(6):1346–59.

2 United States Renal Data System. Årlig datarapport: atlas over kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet i USA, nationale sundhedsinstitutter, nationale institut for diabetes og fordøjelses- og nyresygdomme. MD, Bethesda; 2020.

3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A, et al. Resistens over for erythropoiesis-stimulerende midler i prædialyse og postdialysedødelighed hos japanske hæmodialysepatienter. Blood Purif. 2019 apr;47(2):31–7.

4 Pérez-García R, Varas J, Cives A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramos R, et al. Øget dødelighed hos hæmodialysepatienter administreret høje doser af erytropoiese-stimulerende midler: en tilbøjelighedsscore-matchet analyse. Nephrol skivetransplantation. 2018 apr;33(4): 690–9.

5 Lee SW, Kim JM, Lim HJ, Hwang YH, Kim SW, Chung W, et al. Serumhepcidin kan være et nyt uremisk toksin, som kan være relateret til erythropoietinresistens. Sci Rep. 2017 Jun;7(1):1–8.

6 El Sewefy DA, Farweez BA, Behairy MA, Yassin NR. Virkning af serumhepcidin og inflammatoriske markører på resistens over for erytropoiesis-stimulerende terapi hos hæmodialysepatienter. Int Urol Nephrol. Feb 2019; 51(2): 325–34.

7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Forbedring af erythropoiesis-stimulerende middel hyporesponsivitet hos hæmodialysepatienter: rollen af ​​hepcidin og hæmodiafiltration online. Blood Purif. 2018 Apr;45(1–3):139–46.

8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Nyreanæmi og EPO hyporesponsivitet forbundet med D-vitaminmangel: inflammations potentielle rolle. Nephrol skivetransplantation. 2013 Jul;28(7):1672–9.

9 Fishbane S, Spinowitz B. Opdatering om anæmi i ESRD og tidligere stadier af CKD: kernepensum 2018. Am J Kidney Dis. 2018 Mar;71(3): 423–35.

10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E, et al. Højvolumen online hæmodiafiltration forbedrer resistens over erythropoiesis-stimulating agent (ESA) sammenlignet med low-flux bicarbonatdialyse: resultater fra REDERT-undersøgelsen. Nephrol skivetransplantation. 2015 apr;30(4):682–9.

11 Locatelli F, Andrulli S, Viganò SM, Concetti M, Urbini S, Giacchino F, et al. Evaluering af virkningen af ​​en ny syntetisk vitamin Ebonded membran på hypo-responsiviteten over for erythropoietin-terapien hos hæmodialysepatienter: en multicenterundersøgelse. Blood Purif. 2017 Apr;43(4):338–45.

12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Effekter af vitamin E-coatede versus konventionelle membraner hos kroniske hæmodialysepatienter: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Blood Purif. 2017 Mar;43(1– 3):101–22.

13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. En eksplorativ undersøgelse af daprodustat i erythropoietin-hyporesponsive forsøgspersoner. Nyre Int Rep. 2018 Jul;3(4):841–50.

14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z, et al. Effekter af vadadustat på hæmoglobinkoncentrationer hos patienter, der får hæmodialyse tidligere behandlet med erytropoiese-stimulerende midler. Nephrol skivetransplantation. 2019 Jan; 34(1):90-9.

15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C, et al. Roxadustat behandling for anæmi hos patienter i langtidsdialyse. N Engl J Med. 2019 sep;381(11):1011–22.

16 Nair S, Trivedi M. Håndtering af anæmi hos dialysepatienter: en PIVOT og en ny vej? Curr Opin Nephrol Hypertens. maj 2020;29(3): 351-5.

17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S, et al. Hypoxi-inducerbare faktorer regulerer den tumorigene kapacitet af gliomstamceller. Kræftcelle. 2009 Jun;15(6):501–13.

18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU, et al. Cameron S på vegne af arbejdsgruppen for europæiske retningslinjer for bedste praksis: reviderede europæiske retningslinjer for bedste praksis for håndtering af anæmi hos patienter med kronisk nyresvigt. Nephrol skivetransplantation. 2004 maj;19(2):47.

19 Nyresygdom: Forbedring af globale resultater. KDIGO retningslinjer for klinisk praksis for anæmi ved kronisk nyresygdom. Nyre Int Suppl. 2012 Jul;2(4):279–335.

20 National Kidney Foundation. Anæmi. New York; 2021. Tilgængelig fra: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ commentaries/anæmi.

21 MacGinley RJ, Walker RG. Internationale retningslinjer for behandling af anæmi ved kronisk nyresygdom: hvad har ændret sig? Med J Aust. 2013 jul;199(2):84–5.

22 Statens Institut for Sundhed og Omsorgsekspertise. NICE Guideline (NG203) Kronisk nyresygdom: håndtering af anæmi. London; 2021 1. sep. Tilgængelig fra: https://www.nice. org. dk/vejledning/ng203.

23 British Renal Association. Klinisk praksis guideline anæmi af kronisk nyresygdom. Renal Association Clinical Practice Guideline: Anæmi ved kronisk nyresygdom. Bristol; 1. september 2021. Tilgængelig fra: https:// ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Aaemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ, et al. Det stærkt misforståede erythropoietin-resistensindeks og sagen for en ny reaktionsforanstaltning. Hæmodial Int. 2016 Jul;20(3):392–8.

25 Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M, et al. Effekten af ​​at opretholde høje hæmoglobinniveauer på langvarig nyrefunktion hos nyretransplanterede modtagere: et randomiseret kontrolleret forsøg. Nephrol skivetransplantation. 2019 aug;34(8):1409–16.

26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ, et al. Forening af respons på erythropoietin-stimulerende midler med dødelighed hos hæmodialyse- og peritonealdialysepatienter. PloS One. 2015 Nov;10(11):e0143348.

27 Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B, Koroglu M, Covic A. Erythropoiesis-stimulerende middel-resistent anæmi hos dialysepatienter: gennemgang af årsager og behandling. Blood Purif. 2010 Jan;29(1):1–2.

28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A, et al. Sammenlignende effektivitet af biosimilært, referenceprodukt og andre erythropoiesis-stimulerende midler (ESA'er), der stadig er dækket af patent hos kroniske nyresygdomme og cancerpatienter: en italiensk befolkningsbaseret undersøgelse. PLoS One. maj 2016;11(5):e0155805.

29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L, et al. Hyporesponsivitet over for erytropoiese-stimulerende midler og nyreoverlevelse hos ikke-dialyse CKD-patienter. Nephrol skivetransplantation. 2012 jul; 27(7):2880-6.

30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C, et al. SP349 Sammenslutning af race/etnicitet med brug af erythropoietin-stimulerende midler og resistens hos hæmodialysepatienter. Nephrol skivetransplantation. juni 2019; 34(1):gfz103–SP349.

31 Kuragano T, Kitamura K, Matsumura O, Matsuda A, Hara T, Kiyomoto H, et al. ESA hyporesponsivitet er forbundet med bivirkninger hos patienter med vedligeholdelseshæmodialyse (MHD), men ikke med jernopbevaring. PLoS One. 2016 Mar;11(3):e0147328.

32 Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA, et al. Erytropoietisk respons og resultater ved nyresygdom og type 2-diabetes. Ny Engl J Med. 2010 sep; 363(12):1146-55.

33 Panichi V, Rosati A, Bigazzi R, Paoletti S, Mantuano E, Beati S, et al. Anæmi og resistens over for erytropoiese-stimulerende midler som prognostiske faktorer hos hæmodialysepatienter: resultater fra RISCAVID-undersøgelsen. Nephrol skivetransplantation. 2011 Aug;26(8):2641–8.

34 Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S, et al. Effekt og sikkerhed af epoetin alfa hos kritisk syge patienter. Ny Engl J Med. 2007 sep;357(10):965–76.

35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F, et al. Kliniske og økonomiske resultater af hyporesponsivitet i erytropoiesis-stimulerende middel i post-bundling-æraen. Nyre Med. 2020 Sep;2(5):589–99.

36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Håndtering af anæmi ved ikke-dialyse kronisk nyresygdom: aktuelle anbefalinger, praksis i den virkelige verden og patientperspektiver. Nyre360. 2020 Jan;1(1):855–62.

37 Ønske JB. Vurdering af jernstatus: ud over serumferritin og transferrinmætning. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 sep;1(1):S4–8.

38 NKF Anæmi Arbejdsgruppe. Retningslinjer for klinisk praksis for anæmi ved kronisk nyresygdom: opdatering 2000. Am J Kidney Dis. 2001 Jan;37(Suppl 1): S182–238.

39 Camaschella C. Jernmangelanæmi. N Engl J Med. 2015 maj;372(19):1832–43.

40 Lindenbaum J, Roman MJ. Ernæringsmæssig anæmi i alkoholisme. Am J Clin Nutr. 1980 dec; 33(12):2727-35.

41 Karaboyas A, Morgenstern H, Fleischer NL, Vanholder RC, Dhalwani NN, Schaeffner E, et al. Inflammation og erytropoiesis-stimulerende agentrespons hos hæmodialysepatienter: en selvtilpasset longitudinel undersøgelse af anæmihåndtering i dialyseresultater og praksismønsterstudiet (DOPPS). Nyre Med. maj 2020;2(3):286–96.

42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. Inflammatorisk syndrom hos patienter i hæmodialyse. J Am Soc Nephrol. 2006 Dec;17(12):S274–80.

43 Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Underernæring-inflammationskomplekssyndrom hos dialysepatienter: årsager og konsekvenser. Am J Nyre Dis. 2003 Nov;42(5):864–81.

44 Schulman G. Dårlig ernæringsstatus og betændelse: dialysedosis hos hæmodialysepatienter: indflydelse på ernæring. Seminskive. 2004 Nov;17(6):479–88.

45 Nassar GM, Ayus JC. Infektiøse komplikationer ved adgang til hæmodialyse. Nyre Int. 2001 jul;60(1):1–13.

46 Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietinresistens: rollen af ​​inflammation og proinflammatoriske cytokiner. Nephrol skivetransplantation. 2002 Nov;17(11):39–43.

47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Fremskridt af inflammation og oxidativ stress hos patienter med kronisk nyresygdom. Ren Fail. 2015 Jan;37(1):45–9.

48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, et urin-antimikrobielt peptid syntetiseret i leveren. J Biol Chem. 2001 Mar;276(11):7806-10.

49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. Hepcidin regulerer cellulær jernudstrømning ved at binde sig til ferroportin og inducere dets internalisering. Videnskab. 2004 Dec;306(5704):2090–3.

50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidinregulering: stryger detaljerne. J Clin Invest. 2007 Jul;117(7):1755–8.

51 Liu XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Regulering af hepcidin og ferroportin ekspression af lipopolysaccharid i miltmakrofager. Blodceller Mol Dis. 2005 Jul;35(1):47–56.

52 Ganz T, Nemeth E. Hepcidin og jernhomeostase. Biochim Biophys Acta. 2012 sep; 1823(9):1434–43.

53 Locatelli F, Fishbane S, Block GA, Macdougall IC. Målretning af hypoxi-inducerbare faktorer til behandling af anæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Am J Nephrol. 2017 Mar; 45(3):187-99.

54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for humant serumhepcidin. Blod. 2008 Nov;112(10):4292–7.

55 Peslova G, Petrak J, Kuzelova K, Hrdy I, Halada P, Kuchel PW, et al. Hepcidin, jernmetabolismens hormon, er specifikt bundet til -2-makroglobulin i blodet. Blod. 2009 Jun;113(24):6225–36.

56 Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 inducerer hepcidinekspression gennem STAT3. Blod. 2006 Nov;108(9):3204–9.

57 Bamgbola AF. Mønstret for resistens over for erythropoietin-stimulerende midler ved kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2011 sep;80(5):464–74.

58 Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Frie og i alt 1,25-dihydroxy D-vitaminniveauer hos personer med nyresygdom. Nyre Int. 1992 Jan;41(1): 161-5.

59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Inflammation og resistens over for behandling med rekombinant humant erythropoietin. J Ren Nutr. 2005 Jan;15(1):137–41.

60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 er en negativ regulator af prænatal og postnatal erytropoiese. J Biol Chem. 2014 Apr;289(14):9795–810.

61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H, et al. Sammenslutning af erythropoietinresistens og fibroblastvækstfaktor

23 hos dialysepatienter: resultater fra den japanske undersøgelse af dialyseresultater og praksismønstre. Nefrologi. 2021 Jan;26(1):46–53. 62 Maruyama N, Otsuki T, Yoshida Y, Nagura C, Kitai M, Shibahara N, et al. Ferricitrat nedsætter fibroblastvækstfaktor 23 og forbedrer erythropoietin-respons hos hæmodialysepatienter. Am J Nephrol. 2018 jul; 47(6):406–14.

63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S, et al. Folatmålinger hos patienter i almindelig hæmodialysebehandling. Am J Nyre Dis. 1999 Mar; 33(3):492-7.

64 Bridges KR, Hoffman KE. Virkningerne af ascorbinsyre på den intracellulære metabolisme af jern og ferritin. J Biol Chem. 1986 okt; 261(30):14273-7.

65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Kliniske faktorer forbundet med serumkobberniveauer og den potentielle effekt af sevelamer hos hæmodialysepatienter. Int Urol Nephrol. 2013 Jun;45(3):839–45.

66 Tan BL, Norhaizan ME, Liew WP. Næringsstoffer og oxidativt stress: ven eller fjende? Oxid Med Cell Longev. 2018 Jan;2018:9719584.

67 Calò LA, Davis PA, Pagnin E, Bertipaglia L, Naso A, Piccoli A, et al. Carnitin-medieret forbedret respons på erythropoietin involverer induktion af hæmoxygenase-1: undersøgelser på mennesker og en dyremodel. Nephrol skivetransplantation. 2008 Mar;23(3):890–5.

68 Killen JP, Brenninger VL. Hydroxocobalamintilskud og erythropoiesis-stimulerende middel hyporesponsivitet hos hæmodialysepatienter. Nefrologi. Marts 2014;19(3): 164–71.

69 Obi Y, Mikami S, Hamano T, Obi Y, Tanaka H, ​​Shimomura A, et al. Intravenøst ​​vitamin B6 øger resistens over for erytropoiese-stimulerende midler hos hæmodialysepatienter: et randomiseret kontrolleret forsøg. J Ren Nutr. 2016 Nov;26(6):380–90.

70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM, et al. Akut angiotensin-konverterende enzymhæmning øger plasmaniveauet af den naturlige stamcelleregulator N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin. J Clin Invest. 1996 feb;97(3):839-44.

71 Latcha S. Håndtering af anæmi hos cancerpatienter med kronisk nyresygdom. Seminskive. Nov 2019;32(6):513–9.

72 Drüeke T. Hyporesponsivitet over for rekombinant humant erythropoietin. Nephrol skivetransplantation. 2001 okt;16(7):25–8.

73 Del Vecchio L, Locatelli F. En oversigt over sikkerhedsspørgsmål relateret til erytropoiese-stimulerende midler til behandling af anæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Ekspertudtalelse Drug Saf. 2016 aug;15(8):1021–30.

74 Casadevall N. Cellulær mekanisme for resistens over for erythropoietin. Nephrol skivetransplantation. 1995 Jan;10(Suppl 6):27–30.

75 Fuller DS, Pisoni RL, Bieber BA, Port FK, Robinson BM. DOPPS-praksismonitoren for amerikansk dialysebehandling: opdatering om tendenser i anæmihåndtering 2 år inde i pakken. Am J Nyre Dis. 2013 Dec;62(6):1213–6.

76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Sikkerhedsbekymringer vedrørende intravenøs jernbehandling hos patienter med kronisk nyresygdom. Clin Kidney J. 2016 Apr;9(2):260–7.

77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA, et al. Intravenøst ​​jern hos patienter, der gennemgår vedligeholdelseshæmodialyse. N Engl J Med. 2019 Jan;380(5): 447–58.

78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Et randomiseret forsøg med intravenøst ​​og oralt jern ved kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2015 okt; 88(4):905-14.

79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D, et al. FINDCKD: et randomiseret forsøg med intravenøs ferricarboxymaltose versus oralt jern hos patienter med kronisk nyresygdom og jernmangelanæmi. Nephrol skivetransplantation. 2014 Nov;29(11):2075–84.

80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, et al. Ekspression af hypoxi-inducerbar faktor -1 og - 2 i hypoxiske og iskæmiske rottenyrer. J Am Soc Nephrol. 2002 Jul;13(7):1721–32.

81 Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al. Målretning af HIF- til von Hippel-Lindau ubiquityleringskomplekset ved O2-reguleret prolylhydroxylering. Videnskab. 2001 Apr;292(5516):468–72.

82 Kular D, Macdougall IC. HIF-stabilisatorer til behandling af nyreanæmi: fra bænk til sengekant til pædiatri. Børnelæge Nephrol. Marts 2019;34(3):365–78.

83 Panwar B, Gutiérrez OM. Forstyrrelser i jernmetabolisme og anæmi ved kronisk nyresygdom. Semin Nephrol. Jul 2016;36(4):252– 61.

84 Akizawa T, Nangaku M, Yonekawa T, Okuda N, Kawamatsu S, Onoue T, et al. Effekt og sikkerhed af daprodustat sammenlignet med darbepoetin alfa hos japanske hæmodialysepatienter med anæmi: et randomiseret, dobbeltblindt fase 3-studie. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Aug;15(8):1155–65.

85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ, et al. Globalt fase 3-program for vadadustat til behandling af anæmi af kronisk nyresygdom: rationale, undersøgelsesdesign og baseline-karakteristika for dialyseafhængige patienter i INNO- 2VATE-forsøgene. Nephrol skivetransplantation. 2020.

86 Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, et al. Roxadustat til anæmi hos patienter med nyresygdom, der ikke er i dialyse. Ny Engl J Med. 2019 sep;381(11):1001–10.

87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Effekter af faststof i behandlingen af ​​anæmi ved CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jan;14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y, et al. Anbefalinger fra Asian Pacific Society of Nephrology (APSN) om passende brug af HIF-PH-hæmmere. Nefrologi. 2021 Feb;26(2):105–18.

89 Yousaf F, Spinowitz B. Hypoxi-inducerbare faktorstabilisatorer: en ny vej til at reducere BP og samtidig hjælpe hæmoglobin? Curr Hypertens Rep. 2016 Mar;18(3):23.

90 Seeley TW, Sternlicht MD, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Induktion af erythropoiese af hypoxi-inducerbar faktor prolylhydroxylasehæmmere uden fremme af tumorinitiering, progression eller metastase i en VEGF-følsom model for spontan brystcancer. Hypoxi. Marts 2017;5:1-9.

91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Nedregulering af hepcidin som følge af langtidsbehandling med et anti-IL-6-receptorantistof (tocilizumab) forbedrer inflammationsanæmi i multicentrisk Castleman sygdom. Blod. 2010 Nov;116(18):3627–34.

92 Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, Wong R, Qi M, Schaffer M, et al. Analyse af inflammatoriske og anæmi-relaterede biomarkører i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie af siltuximab (anti-IL6 monoklonalt antistof) hos patienter med multicentrisk Castleman sygdom. Clin Cancer Res. 2015 okt;21(19):4294–304.

93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Effekt af atorvastatin på regulering af jernmetabolisme hos patienter med kronisk nyresygdom: en randomiseret dobbeltblind crossover-undersøgelse. Ren Fail. 2018 okt;40(1):700–9.

94 Johnson DW, Pascoe EM, Badve SV, Dalziel K, Cass A, Clarke P, et al. Et randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg med pentoxifyllin på hyporesponsivitet i erytropoiesis-stimulerende middel hos anæmiske patienter med kronisk nyreinsufficiens: forsøget med håndtering af erythropoietinresistens med oxpentifyllin (HERO). Am J Nyre Dis. 2015 Jan;65(1):49–57.

95 Yin K, Agrawal DK. D-vitamin og inflammatoriske sygdomme. J Inflamm Res. 2014 maj;7: 69-87.

96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Optimal vitamin D, calcitriol og vitamin D analog erstatning ved kronisk nyresygdom: til D eller ej til D: det er spørgsmålet. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 jul;20(4):354–9.

97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, et al. Undertrykkelse af jernregulerende hepcidin af vitamin D. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;25(3):564–72.

98 Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L, et al. Resumé af 2017 KDIGO kronisk nyresygdom – mineral- og knoglelidelse (CKD-MBD) guideline opdatering: hvad er ændret, og hvorfor det betyder noget. Nyre Int. 2017 jul;92(1):26–36.

99 Trunzo JA, McHenry CR, Schulak JA, Wilhelm SM. Virkning af parathyreoidektomi på anæmi og erythropoietin-dosering hos patienter med nyresygdom i slutstadiet med hyperparathyroidisme. Kirurgi. 2008 Dec;144(6):915-9.

100 Tanaka M, Yoshida K, Fukuma S, Ito K, Matsushita K, Fukagawa M, et al. Effekter af sekundær hyperparathyroidismebehandling på forbedring af anæmi: resultater fra MBD-5D-undersøgelsen. PLoS One. Okt. 2016; 11(10): e0164865.

101 Kuwahara M, Mandai S, Kasagi Y, Kusaka K, Tanaka T, Shikuma S, et al. Reaktionsevne over for erytropoiese-stimulerende midler og nyreoverlevelse hos patienter med kronisk nyresygdom. Clin Exp Nephrol. 2015 aug;19(4): 598–605.

Henry HL Wu a, f. Rajkumar Chinnadurai f, ca

en afdeling for nyremedicin, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Preston, UK;

b Fakultet for Biologi, Medicin og Sundhed, University of Manchester, Manchester, Storbritannien;

c Department of Renal Medicine, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salford, Storbritannien