COVID-19 og nyresygdom Ⅱ

Minimal forandring sygdom.

Minimal forandring sygdom(MCD) er også blevet rapporteret hos patienter med COVID-19 (37, 46). Den typiske kliniske præsentation af MCD omfatter hurtig indtræden af ​​nefrotisk område (>3,5 g/dag) proteinuri ognyrebiopsiafslører normale glomeruli under lysmikroskopi, men alvorlig podocytskade ved elektronmikroskopi. Det er uklart, hvordan COVID-19 kan forårsage MCD, men da immundysregulering er en vigtig bidragyder til MCD, er det sandsynligt, at immunologiske faktorer er vigtige. MCD er den mest almindelige glomerulære læsion forbundet med SARS-CoV-2-vaccination i nogle serier (38, 47); det er dog stadig uklart, om vaccination var årsagssammenhæng i de fleste tilfælde. De fleste patienter, der udvikler MCD under COVID-19 eller efter vaccination, har reduceret proteinuri efter behandling med glukokortikoider (38, 47). Men da disse undersøgelser manglede kontroller, er det stadig uklart, om behandlingen forårsagede opløsningen af ​​proteinuri, eller om den ville være løst spontant.

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE TIL BEHANDLING AF NYRESYGDOM

Membranøs nefropati.

Membranøs nefropati (MN) er en almindelig årsag til primært nefrotisk syndrom hos voksne og er også blevet rapporteret at forekomme hos nogle patienter med COVID-19 (37, 48, 49). MN er forårsaget af immunoglobulin G (IgG) aflejring i den glomerulære basalmembran, hvilket resulterer i komplementaktivering, hvilket fører til podocytskade. Selvom cirka 70 procent af tilfældene af MN i den generelle befolkning er forårsaget af autoantistoffer mod M-type phospholipase A2-receptoren (50), er disse antistoffer varierende til stede hos patienter med COVID-19 og MN (48, 49). De novo MN og recidiverende MN er blevet rapporteret efter vaccination mod SARS-CoV-2 (38, 45, 47, 51). Den optimale tilgang til behandling af patienter med MN under COVID-19 eller efter vaccination mod SARS-CoV-2 er ukendt.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis viser sig klinisk som øget proteinuri og glomerulær hæmaturi og er ofte ledsaget af reduceret glomerulær filtration, hvilket afspejles af øget serumkreatinin. Nyrebiopsi afslører glomerulær inflammation og skade (52). Nedenfor opsummerer vi de mest almindelige typer af glomerulonefritis, der opstår under COVID-19 og/eller efter vaccination mod SARS-CoV-2.

IgA nefropati.

Immunoglobin A nefropati (IgAN) diagnosticeres ved påvisning af overvejende mesangiale IgA-aflejringer i nyrebiopsier. IgAN er normalt kronisk og langsomt fremadskridende glomerulonefritis, men det kan også vise sig som en hurtigt fremadskridende GN (53). De fleste tilfælde af IgAN rapporteret relateret til COVID-19 er opstået efter vaccination mod SARS-CoV-2 og kan også vise sig som de novo eller som en recidiverende sygdom (45, 47). Den optimale behandling for IgAN, der forekommer under COVID-19 eller efter vaccination, er uklar, og aggressiv immunsuppression har været forbeholdt sjældne tilfælde med halvmåneglomerulonefritis og AKI (47).

Systemisk lupus erythematosus.

Nyre sygdomer en almindeligkomplikation af SLE, og SLE kan forårsage adskillige histologiske skadesmønstre (54). Der har været rapporter om eksacerbationer af lupus nefritis hos patienter med COVID-19 og adskillige tilfælde af lupus nefritis (de novo eller opblussen) efter vaccination mod SARS-CoV-2 (37, 38, 51, 55 –57). Sværhedsgraden af ​​CKD er stærkt forbundet med kliniske resultater hos patienter med SLE og COVID-19 (58).

Andre glomerulopatier relateret til COVID-19

De novo eller recidiverende ANCA (antineutrofil cytoplasmatisk antistof)-associeret vaskulitis (AAV) med hurtigt fremadskridende glomerulonefritis er blevet rapporteret både under og efter COVID-19 (38, 59-61). Der har også været adskillige tilfælde af AAV med glomerulonefritis, der opstår efter vaccination mod SARS-CoV-2 (38, 47, 51, 62). Patienter med AAV efter vaccination kan have antistoffer mod myeloperoxidase, proteinase-3 eller begge antigener. Adskillige andre former for glomerulær skade er blevet rapporteret hos patienter med COVID-19 og/eller efter vaccination mod SARS-CoV-2, herunder anti-glomerulær basalmembransygdom (63-66) og trombotisk mikroangiopati (36) 47, 67).

COVID-19 HOS PATIENTER MED NYRESVIGT, DER KRÆVER ERSTATNINGSTERAPI Epidemiologi og risikofaktorer

Patienter med KFRT har øget risiko for at få COVID-19 (68). I en analyse af undersøgelser offentliggjort i juni 2020 var den samlede samlede prævalens for COVID-19 hos KFRT-patienter fra 12 lande 22-fold højere end den gennemsnitlige globale prævalens (68). Dette forklares sandsynligvis delvist af det faktum, at patienter, der modtager in-centerdialyse, ikke er i stand til at isolere sig selv og skal rejse tre eller flere gange eller mere om ugen, ofte ved hjælp af offentlig eller gruppetransport til og fra dialysecentre. Omvendt har patienter, der får KRT i hjemmet, en lavere forekomst af COVID-19 end dem, der får in-center KRT (69). Andre risikofaktorer for COVID-19 hos patienter med KFRT omfatter at bo i en menighedsbolig, sort race, latinamerikansk etnicitet, lavere indkomst og at bo i tættere befolkede kvarterer (70, 71). KFRT-patienter er også i risiko for infektion på grund af nedsat medfødt og adaptiv immunitet (72). Da op til 50 procent af patienter med KFRT udvikler asymptomatisk infektion og kun 47 procent har feber, sammenlignet med 90 procent i den generelle befolkning, er der behov for en høj grad af klinisk mistanke om COVID-19 (73).

Tidligt i pandemien krævede cirka 50 procent af KFRT-patienter diagnosticeret med COVID-19 hospitalsindlæggelse, og dødeligheden var cirka 20-30 procent (74). Patienter, der modtog in-center hæmodialyse, havde 3-4 gange større sandsynlighed for at blive indlagt med COVID-19 end patienter, der fik peritonealdialyse (75). Faktorer forbundet med øget risiko for død hos patienter med KFRT svarer til dem i den generelle befolkning, men disse risikofaktorer er beriget i KFRT-populationen (73, 76). Selvom det er sandsynligt, at de kliniske resultater hos personer med KFRT og COVID-19 er forbedret betydeligt siden den udbredte tilgængelighed af vaccination og andre fremskridt i behandlingen af ​​patienter med COVID-19, er nyere data om udfald hos personer med KFRT og COVID-19 mangler.

Forebyggelse af COVID-19 hos patienter med KFRT

Da patienter, der modtager in-center KRT, har en særlig høj risiko for COVID-19, er infektionskontrolforanstaltninger blevet implementeret på dialyseenheder for at reducere risikoen for eksponering og spredning blandt patienter og personale. Disse foranstaltninger omfatter screening for symptomer og/eller eksponering for COVID-19, streng brug af personlige værnemidler, tilstrækkelig afstand mellem patienter, isolering af personer med symptomer eller nylig eksponering og desinfektion af potentielt kontaminerede overflader (77). Øget brug af hjemmemodaliteter, telesundhed, eliminering af grupperejser og længerevarende kontakt kan forhindre spredning af virussen til andre patienter og personale.

Patienter med KFRT har nedsat medfødt og adaptiv immunitet, og de fleste kliniske forsøg, der tester effektiviteten af ​​vacciner mod SARS-CoV-2, udelukkede patienter medalvorlig nyresygdom. En systematisk gennemgang rapporterede imidlertid, at 41 procent af patienter med KFRT udviklede antistoffer efter den første vaccinedosis og 89 procent efter den anden dosis (samlet immunogenicitetsrate på 86 procent ), hvilket var lavere end kontroller udennyre sygdom(78). Da beviser, der indikerer det optimale antal og timing af vaccinedoser, udvikler sig hurtigt, bør klinikere konsultere aktuelle retningslinjer for patienter med KFRT. Vaccinetilbageholdenhed er et betydeligt problem hos personer med KFRT, især blandt yngre patienter, kvinder og patienter med sorte, indianere og stillehavsøer, og den mest erklærede årsag til tøven med vaccine er sikkerhedsproblemer (79). Vaccineuddannelse er nødvendig for at støtte denne udsatte befolkning.

COVID-19 HOS MODTAGERE AF NYREtransplantation

COVID-19-pandemien har markant påvirket fællesskabet af KTR'er,nyredonorerog ventelistepatienter. Indledende undersøgelser af KTR'er med symptomatisk COVID-19 rapporterede en dødelighed på cirka 30 procent (80, 81). Nyere undersøgelser har rapporteret meget lavere dødelighed (82) i KTR, men stadig signifikant højere end i den generelle befolkning. Risikofaktorer for død i KTR'er med COVID-19 svarer til dem i den generelle befolkning. AKI er en almindelig komplikation hos indlagte patienter og er stærkt forbundet med dødelighed (81, 83). Tidligt i pandemien krævede op til 89 procent af KTR'er hospitalsindlæggelse, og ICU-indlæggelse var forbundet med en dobbelt stigning i dødeligheden (84).

Næsten halvdelen af ​​KTR'er har minimale eller ingen symptomer under SARS-CoV-2-infektion, med tegn på tidligere infektion, der kun kan påvises ved serologisk test (85). På trods af svækkede immunresponser udvikler de fleste KTR'er med infektion påvist ved RT-PCR efterfølgende anti-SARS-CoV-2 antistoffer (86). Der er en forsinkelse i udviklingen af ​​anti-S IgG, men ingen forskel i udviklingen af ​​anti-nukleocapsid IgG sammenlignet med normale kontroller (87).

Få undersøgelser har rapporteret kliniske resultater i vaccinerede KTR'er med COVID-19. I en undersøgelse af 55 KTR'er, som udviklede COVID-19 efter at have modtaget to doser mRNA-vaccine, krævede 27 procent hospitalsindlæggelse, 6 krævede ICU-indlæggelse, og 3 døde. Af de 25 med tilgængelige serologiske data havde 24 ingen påviselige anti-S-antistoffer og 1 havde svage antistoftitere, hvilket kraftigt tyder på, at dårlige antistofresponser på vaccination kan øge risikoen for alvorlig COVID-19 i KTR'er (88).

HÅNDTERING AF IMMUNSUPPRESSION

Selvom protokollerne på individuelle transplantationscentre varierer, afhænger ændringer af immunsuppressiv medicin i høj grad af sværhedsgraden af ​​COVID-19. Mange forfattere anbefaler at reducere antimetabolitdosis i ambulante KTR'er med mild sygdom og seponering hos indlagte patienter med moderat eller svær sygdom. Doser af calcineurinhæmmer (CNI) og/eller mekanistisk mål for rapamycinhæmmer (mTORi) reduceres også ofte hos indlagte patienter med moderat-svær sygdom og seponeres i alvorligt syge KTR'er, der kræver intensivbehandling (89-91). Klinikere skal være på vagt over for alvorlige lægemiddelinteraktioner mellem immunsuppressiva, især CNI, og mange lægemidler, herunder nogle SARS-CoV-2-medicin (gennemgået nedenfor). Glukokortikoider forbedrer de kliniske resultater hos patienter med svær COVID-19, og de fleste indlagte patienter får dexamethason i henhold til retningslinjerne for den generelle befolkning (91, 92). De fleste KTR'er kan derefter returneres til deres baseline glukokortikoiddosis, hvis/når det er relevant.

Vaccination hos nyretransplanterede modtagere

KTR'er har signifikant reduceret antistofrespons på vaccination mod SARS-CoV-2 (91). Kun 30-54 procent af KTR'er udvikler påviselige antistoffer efter to doser mRNA-vaccine, og cirka 70 procent udvikler antistoffer efter en tredje dosis. Brugen af ​​antimetabolitter og belatacept er forbundet med nedsat immunrespons på SARS-CoV-2-vaccination (91). Retningslinjer angiver derfor, at KTR'er skal vaccineres med mindst tre doser af en mRNA-vaccine mindst 2 uger før transplantation (92). Det amerikanske Center for Disease Control and Prevention (CDC) anbefaler i øjeblikket, at immunkompromitterede personer får en fjerde vaccinedosis mindst 3 måneder efter den foregående dosis.

Selvom nogle centre midlertidigt holdt op med at udføre nyretransplantationer i perioder med ekstremt høj COVID-19-prævalens, har reducerede rater for samfundsoverførsel, udbredt tilgængelighed af vaccination og forbedrede behandlingsprotokoller givet centrene mulighed for sikkert at genoptage nyretransplantation (93). Der er dog behov for yderligere forskning for at definere optimale tilgange til at forebygge og behandle COVID-19 i KTR'er.

COVID-19 behandling hos patienter med nyresygdom

Som nævnt ovenfor, patienter medalvorlig nyresygdomblev udelukket fra næsten alle COVID-19 behandlingsforsøg, hvilket i høj grad begrænsede tilgængeligheden af ​​data for at understøtte evidensbaserede behandlingsanbefalinger (94). Beslutninger vedrørende behandling med antiviral og immunmodulerende medicin hos KFRT-patienter og KTR'er med COVID-19 afhænger af tilgængeligheden af ​​medicin; varighed og grad af symptomer; og risikofaktorer, herunder alder, følgesygdomme og vaccinestatus. CKD-patienter og KTR'er defineres af CDC som personer med højrisikosygdomme og prioriteres derfor for adgang til COVID-19-terapi. Da behandlingsretningslinjer hurtigt udvikler sig, efterhånden som nye behandlinger og beviser bliver tilgængelige, opfordres klinikere til at konsultere opdaterede retningslinjer, herunder dem, der vedligeholdes af US National Institutes of Health (NIH) (92). Nedenfor fremhæver vi vigtige oplysninger til klinikere, der overvejer brugen af ​​specifikke terapier for COVID-19 i KTR'er og hos patienter medalvorligt nedsat nyrefunktionpå grund af AKI eller CKD.

Adskillige antivirale lægemidler, herunder molnupiravir, ritonavir-boostet nirmatrelvir og remdesivir, er blevet godkendt til brug hos patienter med COVID-19. På nuværende tidspunkt godkender NIH/CDC-retningslinjer kun brugen af ​​molnupiravir og ritonavir-boostet nirmatrelvir i nogle ambulante patienter med COVID-19 (92). Molnupiravir er en cytidinanalog, der hæmmer viral RNA-replikation, og da det ikke udskilles af nyrerne, er det ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nyresygdom (92).

Nirmatrelvir er en hæmmer af SARS-CoV-2 MPRO-proteasen. Da nirmatrelvir metaboliseres af leveren via cytochrom P450 (CYP) 3A4, er det formuleret med ritonavir, en potent CYP3A4-hæmmer, for at forlænge nirmatrelvirs halveringstid. Nirmatrelvir/ritonavir dosis bør reduceres med 50 procent hos voksne med eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2 og anbefales ikke til brug hos patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (92). Da CNI og mTORi metaboliseres af CYP3A4, bør nirmatrelvir/ritonavir undgås i de fleste KTR'er

Remdesivir, en adenosinanaloghæmmer af den virale RNA-polymerase, er i øjeblikket en behandlingsmulighed for udvalgte ambulante patienter og indlagte patienter med COVID-19 (92). Remdesivir administreres som en intravenøs infusion, og selvom genindløsning ikke udskilles af nyrerne, elimineres vehikelen formuleret med det [sulfobutylether-B-cyclodextrin (SBECD)] af nyrerne. Da høje niveauer af SBECD kan forårsage levertoksicitet, anbefales det, at klinikere anvender rekonstitueret frysetørret remdesivir (indeholder mindre SBECD) i stedet for opløsningsformuleringen af ​​remdesivir til patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (92). Selvom US Food and Drug Administration (FDA) i øjeblikket ikke anbefaler genindgivelse til patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, anbefaler CDC, at klinikere overvejer det hos patienter, hvor fordelene kan opveje risiciene (92). Nylige case-serier har rapporteret brugen af ​​genindgivelse hos patienter med alvorlig nyresygdom, inklusive dem med KFRT, hvilket tyder på, at det kan bruges til disse patienter uden at forårsage levertoksicitet, men risici og fordele ved genindgivelse i denne population kræver yderligere undersøgelse (95, 96)

Adskillige anti-S monoklonale antistofformuleringer er blevet godkendt til brug af FDA og andre tilsynsmyndigheder rundt om i verden. Da effektiviteten af ​​disse antistoffer kan blive stærkt påvirket af mutationer i S, ændres anbefalinger vedrørende brugen af ​​specifikke monoklonale antistoffer til forebyggelse og behandling af COVID-19 hurtigt, efterhånden som nye SARS-CoV-2-varianter dukker op ( 92). Vi diskuterer derfor ikke indikationer for specifikke monoklonale antistoffer, og klinikere opfordres til at gennemgå de nyeste retningslinjer for at træffe behandlingsbeslutninger. Da antistoffer ikke udskilles af nyrerne, er nyresygdom ikke en kontraindikation for behandling af monoklonale antistoffer, og dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med nyresvigt. Det anbefales ikke længere at udsætte SARS-CoV-2-vaccination hos patienter, der er blevet behandlet med monoklonale antistoffer.

Immunmodulerende medicin inklusive tocilizumab (en monoklonal antistofhæmmer af interleukin-6-receptoren) og baricitinib (en oralt tilgængelig JAK1/JAK2-hæmmer) anbefales som behandlingsmuligheder hos udvalgte patienter med COVID-19 (92). Da tocilizumab er et monoklonalt antistof, er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nyresygdom. Imidlertid udskilles baricitinib primært af nyrerne. Dosisjustering er nødvendig for patienter med eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, og baricitinib anbefales ikke til patienter med eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 (92).

KONKLUSION

COVID-19 kan forårsage mange former for nyreskade, som primært opstår på grund af systemisk immunaktivering og/eller iskæmisk skade. Selvom nyreceller udtrykker proteiner, der kan tillade infektion med SARS-CoV-2, er det stadig kontroversielt, hvor ofte nyreceller inficeres hos patienter med COVID-19, og om infektion af nyreceller bidrager til nyresygdom. COVID-19 har haft en uforholdsmæssig stor indvirkning på personer med CKD og KTR, som har en markant øget risiko for sygelighed og dødelighed på grund af COVID-19. Yderligere forskning er nødvendig for at bestemme den optimale tilgang til forebyggelse af COVID-19 hos personer med nyresygdom og for at forbedre kliniske resultater hos personer medCOVID-19ognyre sygdom.

OPLYSNINGERKLÆRING Forfatterne er ikke bekendt med nogen tilknytninger, medlemskaber, finansiering eller finansielle besiddelser, der kan opfattes som at påvirke objektiviteten af ​​denne anmeldelse.

TAK Forfatterne takker vores kolleger i afdelingen for nefrologi ved Albert Einstein College of Medicine/Montefiore Medical Center, hvis uselviske og heroiske indsats har reddet utallige liv under COVID-19-pandemien.

LITTERATUR CITERT

1. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, et al. 2020. Patofysiologi, transmission, diagnose og behandling af coronavirus sygdom 2019 (COVID-19): en gennemgang. JAMA 324:782-93

2. Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H. 2022. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 23:3–20

3. Diamond MS, Kanneganti TD. 2022. Medfødt immunitet: den første forsvarslinje mod SARS-CoV-2. Nat. Immunol. 23:165-76

4. Khan S, Chen L, Yang CR, et al. 2020. Inficerer SARS-CoV-2 nyrerne? J. Am. Soc. Nephrol. 31:2746-48

5. Braun F, Lutgehetmann M, Pfefferle S, et al. 2020. SARS-CoV-2 nyretropisme forbindes med akut nyreskade. Lancet 396:597-98

6. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. 2020. Multiorgan- og nyretropisme af SARS CoV-2. N. Engl. J. Med. 383:590-92

7. Diao B, Wang C, Wang R, et al. 2021. Den menneskelige nyre er et mål for nye alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2-infektioner. Nat. Commun. 12:2506

8. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. 2020. Ultrastrukturelt bevis for direkte nyreinfektion med SARS CoV-2. J. Am. Soc. Nephrol. 31:1683-87

9. Su H, Yang M, Wan C, et al. 2020. Nyrehistopatologisk analyse af 26 postmortem fund af patienter med COVID-19 i Kina. Nyre Int. 98:219-27

10. Bullock HA, Goldsmith CS, Miller SE. 2021. Bedste praksis for korrekt identifikation af coronavirus ved transmissionselektronmikroskopi. Nyre Int. 99:824-27