Krydstale mellem neuron- og gliaceller i oxidativ skade og neurobeskyttelse, del 3

4. Microglia

4.1. Mikroglia i hjernen

Microglia, som har adskillige fine og bevægelige processer, der undersøger det parenkymale miljø, repræsenterer cirka 10% af CNS-celler. Hver mikrogliacelle har sit territorium, som er cirka 50 µm i diameter [66].

Microglia er en type nerveceller, der spiller en afgørende rolle i vores hjerner. De fjerner affaldsprodukter fra omkring neuroner, opretholder neuronernes sundhed og letter kommunikationen mellem neuroner, som alle er nødvendige for at bevare hukommelsen.

Blandt mikroglia er der en type celle kaldet "astrocyte", som har en særlig form og funktion. De overvåger og regulerer forbindelserne mellem neuroner, og hjælper vores hjerner med at behandle information mere effektivt. Dette svarer til en computerrumsadministrator, der konstant overvåger forbindelsesstatus for netværkskabler og kabler for at sikre et jævnt flow i hele netværket.

Forskning viser, at mikroglia også er involveret i processen med indlæring og hukommelse. De frigiver neurotransmittere, letter kommunikationen mellem neuroner og forbedrer hukommelseskonsolidering og genfinding. Samtidig kan mikroglia også fremme dannelsen af ​​nye forbindelser mellem neuroner og derved forbedre hukommelsesevnen.

Derfor er opretholdelse af sundheden og antallet af mikroglia i hjernen nøglen til at bevare hukommelsen. Vi kan fremme genereringen og vedligeholdelsen af ​​mikroglia ved at være opmærksom på kosten, motionere passende og opretholde en god mentalitet. Kun ved at opretholde en god mikroglia-funktion kan vores hjerner forblive unge, sunde og stærke. Hukommelsen vil naturligvis blive forbedret. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

Microglia, der omtales som de eksisterende makrofager i CNS, er langlivede og selvfornyende celler. I en sund hjerne har mikroglia en forgrenet morfologi og er i en "hvilende" eller "hvilende" tilstand [67].

Mikrogliale processer gennemgår kontinuerlige cyklusser af forlængelse og tilbagetrækning, scanner deres omgivelser for forstyrrelser i hjernens homeostase og synapserer systematisk for at overvåge og regulere neuronal aktivitet via en specifik signalmekanisme [68,69]. Mikroglia ændrer deres morfologi fra hviletilstand til den reaktive amøboide tilstand under en patologisk hjernetilstand.

Reaktive mikroglia, som udvikler sig til fagocytiske eller amøbiske mikroglia, har en øget cellekropsstørrelse, færre processer, reduceret proceslængde og forgrening og øget antal og spredning, hvilket indikerer en intim sammenhæng mellem morfologi og funktion [70-73] (Figur 2).

Microglia er meget følsomme over for miljøsignaler og reagerer på at opretholde deres homøostatiske fænotype på en sygdomsspecifik og hjerneregionsspecifik måde. Hvid- og gråstofmikroglia viser forskellig immunregulering; cortex-associerede mikroglia spiller en rolle i neurodegeneration og hvidstof-associerede mikroglia spiller en rolle i de-/remyelinisering [74].

Normalt hæmmer aktivering af neurotransmitterreceptorerne den inflammatoriske aktivering af mikroglia og hæmmer produktionen af ​​unormale molekyler og unormale koncentrationer af fysiologiske molekyler.

Når mikroglia først er aktiveret efter hjerneskade eller infektion, initierer mikroglia immunreaktioner og producerer adskillige cytokiner, kemokiner og vækstfaktorer og opregulerer ekspressionen af ​​celleoverfladereceptorer, såsom toll-lignende receptorer (TLR'er), fagocytiske receptorer, scavenger-receptorer og forskellige komplementfaktorer [ 75,76]. Microglia udtrykker flere neurotransmitterreceptorer, herunder GABA, glutamat, dopamin og noradrenalin [66,77].

4.2. Microglia i oxidativ skade

Under oxidativ stress producerer aktiverede mikroglia adskillige inflammatoriske mediatorer, herunder NO og superoxid, som frit krydser cellemembranen og fungerer som signalmolekyler.

NO og superoxid kan danne peroxynitrit, som forårsager DNA-fragmentering og lipidoxidation og inducerer neuronal død [78,79]. I dyrkede mikroglia induceres superoxidproduktion, som katalyseres af nitrater/nitrit (NOx), af phorbolester, og NO-produktion stimuleres ved induktion af iNOS ved behandling med bakteriellipopolysaccharid (LPS) og interferon- (IFN) [80,81 ].

Ekspressionen af ​​iNOS efter intrahippocampal behandling med LPS blev induceret hurtigere i mikroglia end inastrocytter, og en lavere koncentration af LPS var påkrævet for iNOS-induktion i mikrogliathan i astrocytter [82,83].

Derudover er arginin et velkendt fysiologisk substrat for NOS. Aktiverede mikroglia med en utilstrækkelig mængde arginin fører til iNOS-medieret produktion af NO og superoxid, som danner giftig peroxynitrit [84]. Induktion af iNOS eller aktivering af NOx alene forårsager ikke væsentlig skade på mikroglia, men den samtidige produktion af superoxid og NO af NOx og iNOS har potentiale til at skade mikroglia [85,86].

I aktiverede mikroglia, der genererer superoxid ved NOx-aktivering, bliver oxygen- og H2O2-niveauerne hurtigt ubalancerede og kan påvirke mikrogliale funktioner.ROS letter fagocytose af amøboide mikrogliaceller og forbedrer vesikeldannelse, hvilket blev observeret ved behandling af mikrogliaceller med H2O2 [87]. Microglia-afledtROS kan beskadige tilstødende hjerneceller.

Derfor er mikroglial proliferation og ROS-produktion potentielle terapeutiske mål, der kan beskytte hjernen mod oxidativ skade og neurodegenerativ sygdom [88].

4.3. Microglia-medieret antioxidantforsvar

For at forhindre oxidativt stress af ROS indeholder mikroglia en høj cellulær GSH-koncentration og udtrykker og opregulerer forskellige antioxidantenzymer, herunder SOD, GPx, GR og katalase.

Hjernecellekulturer mærket med fluorescens viste, at mikroglia udtrykker et højere niveau af GSH end de andre celletyper i rottehjernen [89]. Denne høje koncentration af intracellulært GSH i mikroglia bidrager til dets antioxidantforsvarssystem mod radikal og peroxid-medieret skade. Mikrogliale kulturer stimuleret med TNF viste dobbelt så meget GSH som ustimulerede mikrogliale kulturer [90].

Imidlertid var det cellulære GSH-indhold lavere i mikroglia behandlet med LPS/IFN, hvilket inducerer iNOS-produktion, men mitokondrielle GSH-indhold var upåvirket [91]. Således viser det mikrogliale GSH-indhold en binær effekt, hvor det øges ved forbedringer i GSH-syntese og falder ved accelereret GSH-forbrug, afhængigt af stimuleringstypen.

SOD, et andet antioxidantenzym, blev observeret ved immunocytokemisk farvning i aktiverede mikroglia efter quinolinsyrebehandling, men blev ikke påvist i mikroglia under basale forhold [92,93]. Den specifikke aktivitet af MnSOD er ​​henholdsvis 20 og 4 gange højere i dyrkede mikroglia end i dyrkede astrocytter og oligodendrocytter [94]. I mikrogliatbehandling med LPS/IFN eller TNF for at inducere oxidativt stress, blev mitokondriel MnSOD-ekspression opreguleret, hvilket forbedrede cellernes evne til at nedbryde mitokondrielt superoxid [90,95].

Forhøjet SOD-aktivitet i aktiveret mikroglia reducerer risikoen for celleskade af superoxid-afledte hydroxylradikaler og peroxynitrit. Opreguleringen af ​​GSH-peroxidaser (GPx) i mikroglia er også en afgørende mekanisme mod oxidativt stress. Den specifikke aktivitet af GPx og GSH-reduktase (GR) er signifikant højere i mikroglia end i neuroner [96-98].

Imidlertid var den specifikke aktivitet af katalase ens og/eller lidt lavere i mikroglia end i andre hjernecelletyper, herunder neuroner, astrocytter og oligodendrocytter [97,99]. Selvom mikroglial GSH-disulfid (GSSG) stiger til næsten 30% af total cellulær GSH efter eksponering for H2O2, er mikroglial GSSG knap påviselig under basale forhold [98.100].

5. Neuron-Glia Crosstalk i antioxidantforsvarsmekanismen

Neuroner er afhængige af en kontinuerlig forsyning af glukose og ilt uden for hjernens blodgennemstrømning, selvom de ikke direkte kommer i kontakt med mikrokar. Imidlertid er 99% af hjernens kapillæroverflade dækket af astrocyt-ende-fødder processer, hvilket indikerer, at neuroner skal interagere med astrocytter for at modtage væsentlige materialer fra cerebralcirkulationen [101].

Krydstale mellem astrocytter og neuroner er afgørende for neuronaldefens mod ROS. Aktiverede astrocytter udviser ambidextrøse egenskaber såsom A1 og A2 astrocytter. A1-astrocytter fører til neuronalt tab ved at fremme inflammation via NF-kBpathway, som mister evnen til at beskytte neuroner og kontrollere synaptogenese [102,103].

A2 astrocytter fremmer neuronal overlevelse via Janus kinase/signal transduceren og aktivatoren af ​​transcription 3 (JAK-STAT3) signalvejen ved at opregulere neurotrofiske faktorer [104]. Neuroner producerer glutamat, som stimulerer ascorbatfrigivelse fra astrocytter under glutamatergisk synaptisk aktivitet, og trænger derefter ind i ascorbataktivitet. neuroner hæmmer glukoseforbruget og stimulerer laktattransport.

Antioxidanten og det metaboliske samspil mellem neuroner og astrocytter er beskrevet i figur 3. Astrocytter er ansvarlige for vedligeholdelsen og støtten af ​​neuroner ved at regulere oxidativt stress via GSH-produktion og glukosetransformation til laktat, hvilket sikrer den energetiske støtte af neuroner [105]. Den iboende antioxidant GSH , som produceres i både neuroner og astrocytter, fungerer som en uafhængig ROS-fjerner og som et substrat for en antioxidant. Neuronale celler er afhængige af astrocyt-afledt GSH, for eksempel afhænger neuroner af shuttling af GSH-prækursoren fra astrocytter til neuroner. Cystein er det hastighedsbegrænsende substrat for GSH-syntese, og ekstracellulært cystein autooxideres let til cystin [53].
Cystinoptagelse sker via thecystin/glutamatudvekslingstransportøren i astrocytter, og derefter reducerer astrocytter cystinback til cystein til GSH-syntese. GSH reagerer direkte med ROS eller fungerer som et substrat for GSH S-transferase eller GSH peroxidase [50]. For effektiv brug af ekstracellulære cystiner som en cystein-precursor, er neuroner afhængige af astrocytter til at levere cystein, selvom neuroner kan syntetisere GSH [54,106].

Det er blevet vist, at neuronale GSH-niveauer er signifikant højere, når de dyrkes sammen med astrocytter [107]. Ved H2O2-induceret oxidativ stress beskytter noradrenalinbehandling neuroner ved at øge tilførslen af ​​GSH fra astrocytter til neuroner via stimulering af beta3-adrenoreceptoren i astrocytter [108]. De andre interaktioner mellem neuroner og astrocytter, der er relateret til antioxidantaktivitet, omfatter en astrocyt-neuron-lactat-shuttle og genanvendelse af ascorbat [55]. Astrocytter spiller en afgørende rolle i koblingen af ​​neuronal aktivitet og hjerneglukoseoptagelse gennem anastrocyt-neuron-lactat-shuttle [109].

Neuronal aktivitet udløser glukosemetabolisme inastrocytter; glucose omdannes til pyruvat ved glykolyse og omdannes til laktat, som frigives fra astrocytter og optages af neuroner til oxidativ fosforylering. Ascorbat, der er koncentreret i hjernen, frigives fra gliale reservoirer til det ekstracellulære rum og optages af neuroner. Højt aktiverede neuroner genererer ROS, som oxiderer ascorbateto dehydroascorbinsyre (DHA) og fjerner ROS ved at optage ascorbat [110,111].

Figur 3. Dette diagram repræsenterer neuron-glia krydstale involveret i neurobeskyttelse og antioxidantforsvarsmekanismen. Astrocyt-neuron: Astrocytter indeholder en række antioxidantmolekyler, herunder glutathion (GSH), ascorbat, E-vitamin (VE) og ROS-afgiftende enzymer , såsom GSH S-transferase, GSH peroxidase, thioredoxinreduktase og katalase.

Astrocytter projicerer endeføddernes processer på hjernens kapillæroverflade, så astrocytter styrer bevægelsen af ​​molekyler og celler mellem de vaskulære rum og hjernen. I lactat-shuttlen understøtter astrocytter neuroner ved at regulere glukosetransformation til lactat, hvilket sikrer den energiske støtte af neuroner. Neuronal aktivitet udløser glukosemetabolisme i astrocytter. Glucose omdannes til pyruvat ved glykolyse og til laktat, som frigives fra astrocytter og optages af neuroner (blå pil).

Astrocytter kan syntetisere GSH via aktivering af Nrf2 og kan shuttle GSH-forstadier til neuroner til GSH-syntese. Astrocytter frigiver GSH til det ekstracellulære rum, og neuroner optager GSH direkte eller bruger ekstracellulær neuronal aminopeptidase N til at danne glycin og cystein (sort pil). Ved glutamatoptagelse og genbrug kommer glutamat fra det synaptiske rum ind i astrocytter gennem EAAT og omdannes af glutaminsyntetase (GS) til inaktiv glutamin. Efter dets frigivelse og import til neuroner kan glutamin omdannes til glutamat igen (rød pil).

Genanvendt ascorbat kan direkte opfange ROS og fungere som en cofaktor for genanvendelse af oxideret vE og GSH. Astrocytoptag dehydroascorbinsyre (DHA), et oxidationsprodukt af ascorbat, fra det ekstracellulære rum og genbrug det tilbage til ascorbinsyre. Astrocytter fanger og transporterer overskydende ekstracellulært K+ til det astrocytiske syncytium gennem Na+/K+ ATPase. Nrf2-induktion af glutamatcysteinligase (GCL) øger GSH-syntesen i astrocytter, og GSH eksporteres efterfølgende til det ekstracellulære medium.

Astrocytter deltager også i metalsekvestrering i hjernen for at forhindre dannelsen af ​​frie radikaler af redoxaktive metaller. Microglia-neuron: Microglia indeholder en høj cellulær GSH-koncentration og udtrykker og opregulerer forskellige antioxidantenzymer. Ekspressionen af ​​klassiske antioxidantproteiner styres af Nrf2 inmicroglia. Heme-oxygenase-1 (HO-1), et antioxidantenzym opreguleret af Nrf2, hæmmer NOX2-aktivering.

Fractalkine(FKN) udtrykkes overvejende i neuronale celler, og mikroglia og neuroner udtrykker udelukkende fraktalkinreceptoren (CX3CR1); dette er en interessant signaleringsakse for kommunikation. Forkortelser: ARE, antioxidant respons element;ASC, ascorbat; ApoE, apolipoprotein E; xCT, cystein-glutamat-bytter; Cys, cystein; DHA, dehydroascorbinsyre;DMT1, divalent metaltransportør; EAAT, excitatorisk aminosyretransportør; mFKN, membranforankret fraktalkin; sFKN,opløseligt fraktalkin; CX3CR1, fractalkin-receptor; Glc, glucose; GLUT, glukosetransportør; Glu, glutamat; Gln, glutamin;GSH, glutathion; GCL, glutamat-cystein-ligase; GS, glutaminsyntetase; GLAST, glutamat aspartat transporter;GLT1, glutamat transporter 1; Gly, glycin; HO-1, hæmoxygenase-1; JNK, c-Jun aminoterminal kinase; LRP, lipoproteinreceptor-relateret protein; MCT, monocarboxylattransporter; Nrf2, nuklear erythroid-relateret faktor 2; Pyr, pyruvat; SVTC-2,natriumafhængig transportør; TRPC, transient receptor potential kanonisk.

I neurotransmittere inducerer overstimulering med glutamat excitotoksicitet, som er involveret i patogenesen af ​​mange hjernesygdomme. Astrocytter bruger to hovedtransportører, excitatorisk aminosyretransporter1 (EAAT1)/glutamataspartattransporter(GLAST) og EAAT2/glutamattransporter-1 (GLT1), til at optage glutamat og returnere glutamat til neuroner via det veletablerede glutamat-glutamin cyklus, der involverer det astrocytspecifikke enzym glutaminsyntetase (GS), som omdanner glutamin intoglutamat.

Hvis der opstår en manglende omdannelse af glutamin tilbage til glutamat, ville glutamatpuljens inpresynaptiske terminaler hurtigt blive udtømt, og excitatorisk neurotransmission ville blive forstyrret [112,113]. En utilstrækkelig forsyning af glutamin til GABAerge neuroner inducerer GABAergisk dysfunktion [114,115]. Glutamin i astrocytter er kritisk for GABA-genopfyldning af glutamatdecarboxylase, kendt som GABA-glutamin-cyklussen, i GABAergicneuroner [116].

Neuronal aktivitet og aktionspotentialer øger ekstracellulært K+ i begrænsede rum og fører til hyperexciterbare membranpotentialer, når stramme reguleringsmekanismer er fraværende [117]. Astrocytter har et højt antal membran K+kanaler og høj K+permeabilitet [118,119]. Astrocytter fanger og transporterer overskydende ekstracellulært K+ til det astrocytiske syncytium gennem Na+/K+ ATPase.

Astrocytter regulerer også Ca2+-koncentrationen i neuroner via astrocytisk calciumsignalering og astrocyt-neuron-krydstale. Neuronal aktivering, som inducerer en reduktion i ekstracellulær Ca2+, fremkalder rumlige ændringer via Ca2+ /Na+udveksler i astrocytter og genererer astrocytisk Ca2+-bølge, der forplanter sig fra cytoplasmaet ind i det ekstracellulære rum [120,121].

Astrocytter er også meget mekanofølsomme, og et fald i ekstracellulær Ca2+ på grund af synaptisk aktivitet fører til frigivelse af ATP fra astrocytter via åbningen af ​​connexin 43 hemichannels [122-124]. Neuronal aktivitet kan fremkalde metaboliske ændringer i astrocytter via dual Na+ og Ca2+ signalering, som udløser glukosemobilisering og glykolyse for at understøtte neuronal funktion. Astrocytisk metabolisme korrelerer med de høje metaboliske krav fra neuroner [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com