Krydstale mellem neuron- og gliaceller i oxidativ skade og neurobeskyttelse, del 2

3. Astrocytter

3.1. Astrocytter i hjernen

Astrocytter er de mest dynamiske og rigelige menneskelige hjerneceller, der er ansvarlige for at opretholde hjernens homeostase. Astrocytter kaldes territoriale celler og har adskillige udvidede processer, der kommunikerer med tilstødende celler; således danner de organiserede anatomiske domæner med tilhørende funktionelle syncytier [26].

Astrocytter er en essentiel celletype i hjernen. Disse celler er ansvarlige for at beskytte og støtte neuroner og opretholde den normale funktion af hele nervesystemet. I de senere år har flere og flere undersøgelser vist, at astrocytter også er tæt forbundet med dannelsen og vedligeholdelsen af ​​menneskelig hukommelse.

Forskning har fundet ud af, at astrocytter kan påvirke synaptiske forbindelser mellem neuroner og derved påvirke dannelsen og lagringen af ​​minder. Disse gliaceller kan også fjerne affald og andre skadelige stoffer fra neuroner. Mens de opretholder nervesystemets sundhed, hjælper de også med at forbedre vores hukommelse.

Derudover har forskere opdaget, at astrocytter producerer et molekyle kaldet FGF2, som spiller en vigtig rolle i at forbedre indlæring og hukommelse. Eksperimenter har fundet ud af, at øget indhold af FGF2 i astrocytter kan forbedre indlæringsevnen og hukommelsen hos mus betydeligt.

Endnu mere spændende, nogle undersøgelser har vist, at opretholdelse af en sund livsstil kan fremme astrocytvækst og funktion. For eksempel kan regelmæssig motion, sund kost og tilstrækkelig søvn fremme væksten og funktionen af ​​astrocytter, hvilket kan hjælpe med at forbedre vores hukommelse.

Derfor, selvom nogle negative faktorer i livet, såsom overdrevent drikkeri eller brug af visse lægemidler, vil påvirke væksten og funktionen af ​​astrocytter, er der stadig mange foranstaltninger, vi kan tage for at forbedre deres funktion. Så længe vi bevarer en positiv holdning og lever så sundt som muligt, kan vi potentielt få stærkere minder og bedre neurologisk sundhed. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Astrocytter projicerer vaskulære processer (astrocytiske endefødder) på intraparenkymale blodkar og omslutter karoverfladerne for at kontrollere bevægelsen af ​​molekyler og celler mellem det vaskulære rum og hjernen [27].

Menneskelige astrocytter klassificeres normalt i fire underafdelinger baseret på deres neuroanatomi [28]. For det første har interlaminære astrocytter et rundt cellelegeme og korte processer og er placeret i lag I af cortex. For det andet findes protoplasmicastrocytter i gråt stof og er placeret i lag II-VI af cortex. De er de mest rigelige astrocytter og har adskillige processer og en busket morfologi.

For det tredje er åreknudeprojektionsastrocytter placeret i lag V-VI og har korte tornede processer med fra en til fem længere processer, der kan fungere i langdistancekommunikation i cortex. For det fjerde er fibrøse astrocytter placeret i hvidt stof og er større celler, der indeholder færre processer. Fibrøse astrocytprocesser sender adskillige udvidelser til kontakt med oligodendroglia, der omslutter myelinerede axoner [29].

Astrocytter er også klassificeret i type I-III i henhold til deres morfologiske egenskaber, såsom cellekropstørrelse, antal processer, tykkelse af processer, retning af processer og længde af processer.

Type Istrocytter er karakteriseret ved en lille cellekrop og adskillige korte processer. Type II-astrocytter er karakteriseret ved en bipolær form og lange processer. Type III astrocytter er karakteriseret ved en stjerneform og lange processer [30,31].

Astrocytesens funktion til at hjælpe neuroner ved at spille støttende roller i synaptisk funktion og modulering af neurotransmission. Astrocytternes processer omslutter synapser og indeholder en række forskellige receptorer for neurotransmittere, cytokiner, vækstfaktorer og ionkanaler.

Astrocytter påvirkes af intracellulær Ca2+-frigivelse af ekstracellulært glutamat og opretholder den ioniske balance af synapser ved at øge intracellulære Ca2+-niveauer efter udskillelsen af ​​adskillige gliotransmittere, såsom glutamat, puriner, GABA og D-serin [ 32,33]Neuroner er meget følsomme over for små ændringer i hjernens mikromiljø, selv troede, at deres metaboliske forbrug er højt.

Astrocytternes rolle i den normale hjerne er vedligeholdelsen af ​​ekstracellulær homeostase gennem glutamatoptagelse og genanvendelse, K+ buffering, levering af energisubstrater, pH buffering og forsvar mod oxidativ stress [28].

3.2. Astrocytter i oxidativ skade

Astrocytter eksisterer i en hvilende eller reaktiv tilstand i hjernen, som vist i figur 2. Reaktive astrocytter frigiver inflammatoriske cytokiner, herunder TNF og ROS, og danner glialscars, der hæmmer aksonregenerering og neuritudvækst [34-36].

Aktiveret astrocytter siges at genoprette hjernens funktion efter skade, men kan være neurotoksisk. Reaktive astrocytter frigiver nitrogenoxid (NO) i det ekstracellulære rum; dette kan føre til neuronal skade og død ved at øge lipidperoxidation, mitokondriel svækkelse og inducere DNA-strengbrud [37].

Det astrocytiske antioxidantsystem balancerer ROS (superoxider, hydroxylradikaler og nitrogenmonoxid), der naturligt produceres under iltmetabolisme af CNS [38]. Oxidativ stress i reaktive astrocytter fører til langsigtede virkninger på specifikke proteiner, herunder connexiner, glutamattransportører og enzymer, som påvirker interaktioner mellem astrocytter og neuroner [39].

Glutamatoptagelsen af ​​en astrocytter kræver et højt energiniveau, der kræver mere end ét ATP-molekyle til én glutamatoptagelse. Imidlertid er manglen på ATP relateret til mekanismerne for ROS-induceret glutamatoptagelsesblokade i astrocytter [40,41]. Blokering af astrocytglutamattransportører øger neurotoksicitet ved at forstærke neuronal excitabilitet og excitatorisk neurotransmission [42].

Oxidativ stress genereret af astrocytter opstår hovedsageligt gennem mitokondrier-afledt oxidativ stress, NADPH-afledt oxidativ stress og RNS-produktion. Mitokondrier er fordelt i cellekroppen og astrocytters tynde og lange processer [43]. Forstyrrelse af mitokondriel funktion og stigende ROS i astrocytter fører til astrogliose.NADPH-afledt oxidativ stress påvirker astrocytters fysiologiske funktion betydeligt.

Blandt NOX-familien er NOX2 og NOX4 de hyppigst udtrykte NOXisoformer i CNS [43]. NOX4, men ikke NOX2, udtrykkes i astrocytter, og selv lav ekspression af NOX4 regulerer oxidativt stress i astrocytter [44,45].

Astrocytisk RNS-produktion påvirker også astrocyt-afledt oxidativt stress. De vigtigste NOS-isoformer, herunder Ca2+/calmodulin-afhængig neuronal NOS, endotelial NOS og Ca2+-uafhængig inducerbar NOS, observeres i astrocytter [5,46]. Astrocytisk NO fører til astrocyt-induceret neuronal degeneration og Cu-Zn superoxiddismutase (SOD1) aggregering i astrocytter, hvilket kan inducere iskæmisk/reperfusion CNS-skade [47,48].

3.3. Astrocyt-medicineret antioxidantforsvar

Astrocytter er de vigtigste celler, der opretholder glutamat-homeostase, som indirekte påvirker balancen af ​​oxidativt stress, ved at regulere excitatoriske aminosyrer. Astrocytter forhindrer også excitotoksicitet ved at frigive neurotrofiske faktorer, såsom glial-celle-line-afledt neurotrofisk faktor (GDNF) og nervevækstfaktor (NGF), som understøtter neuronaloverlevelse [39,49].

Til neurobeskyttelse under oxidativ stress producerer astrocytter en række antioxidantmolekyler, herunder GSH, ascorbat og vitamin E, og aktiverer ROS-afgiftende enzymer, såsom GSH S-transferase, GSH peroxidase, thioredoxinreduktase og katalase for at forbedre neuronal overlevelse [26, 50,51]. Desuden deltager astrocytter i metalsekvestrering i hjernen for at forhindre dannelsen af ​​frie radikaler af redoxaktive metaller. Astrocytter udtrykker høje niveauer af metallothioneiner og ceruloplasmin, som er involveret i metalbinding og ionhandel [52].

Astrocytter kan syntetisere GSH-tripeptidet med glutamatcysteinligase og GSH-syntetase. Astrocytter frigiver GSH til det ekstracellulære rum, og neuroner optager GSH direkte eller bruger ekstracellulær neuronal aminopeptidase N til at danne glycin andcystein [53].

Reduceret neuronal beskyttelse mod oxidativ skade blev observeret i GSH-udtømte astrocytter ved at begrænse substratet for GSH-syntese i neuroner [54]. Astrocytter øger kapaciteten til at syntetisere GSH ved at øge kapaciteten til at optage cystein og derved øge astrocytters neurobeskyttende virkning mod oxidativt stress [5]. En anden astrocyt antioxidantforsvarsmekanisme er genanvendelse af ascorbat, som direkte kan fjerne ROS og fungere som en cofaktor for genanvendelse af oxideret vitamin E og GSH [2].

Denne genanvendte ascorbat bruges intracellulært i astrocytter og/eller frigives i det ekstracellulære rum for neuroner til brug for deres antioxidantforsvarsmekanisme. Når ascorbinsyre kommer ind i neuroner, hæmmer det glukoseforbruget og stimulerer laktattransport. Ascorbinsyre regulerer astrocyt-neuron-lactat-shuttlen [55], og neuroner producerer glutamat, som stimulerer frigivelse af ascorbinsyre fra astrocytter under glutamatergisk synaptisk aktivitet [56,57].

I Nrf2-Keap1-ARE-vejen, et vigtigt endogent antioxidantsystem i CNS, regulerer den ROS-inducerbare transkriptionsfaktor nuklearfaktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2), GSH-systemet, thioredoxinsystemet og SOD [58]. Nrf2 produceres og ubiquitineres til nedbrydning ved binding til det Kelch-lignende ECH-associerede protein 1 (Keap1) under basale betingelser [59].

Imidlertid hæmmes Keap1binding til Nrf2 af øgede oxidative stressforhold, og dette tillader Nrf2 at undslippe nedbrydning og interagere med antioxidantresponselementer (ARE'er) i genpromotere [60,61].

Astrocytter viser højere basale og stimulerede niveauer af ARE-binding af Nrf2 end neuroner [62]. Derudover aktiverer tertiær butylhydroquinon (tBHQ) Nrf2 og dets nedstrøms antioxidantenzymer, såsom reduceret coenzym/quinonoxidoreduktase1 (NQO1), i astrocytter, men ikke i neuroner [63].

Astrocytisk Nrf2 er den vigtigste regulator af oxidativ homeostase som bestemt af observationen, at Nrf2−/− astrocytter har mere alvorlige inflammatoriske reaktioner. Yderligere regulerer den astrocytiske dopamin D2-receptor GSH-syntese via Nrf2-transaktivering in vivo [64,65].

For more information:1950477648nn@gmail.com