Terapiudvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og neurodegenerative lidelser, del 9

SOD1

Genet, der koder for Cu/Zn-superoxiddismutase (SOD1) var den første identificerede mutation, der forårsager fALS [62.254].

Superoxiddismutase (SOD) er et vigtigt antioxidantenzym, der spiller en rolle i at opretholde redoxbalancen i cellerne. Forskning viser, at der er en tæt sammenhæng mellem SOD og hukommelse.

Først og fremmest kan SOD eliminere frie radikaler i kroppen, reducere oxidativ skade på cellemembraner og beskytte strukturen og funktionen af ​​neuroner. Dette hjælper med at forbedre hukommelsens ydeevne, især hos ældre voksne. En undersøgelse viste, at niveauerne af SOD hos ældre er tæt forbundet med deres kognitive evner, med højere niveauer af SOD-ekspression forbundet med bedre kognitive evner.

For det andet kan SOD også fremme dannelsen af ​​neuroner og forbedre hjernens plasticitet. Dette er meget vigtigt for hukommelsesbevarelse og forbedring. En undersøgelse viser, at SOD kan stimulere spredningen af ​​neurale stamceller i hippocampus-området af hjernen og forbedre hukommelsens ydeevne.

Derudover kan SOD også reducere inflammatoriske reaktioner og hæmme neuronal død. Dette har også en positiv effekt på forebyggelse af kognitiv forringelse og sygdom.

For at opsummere er der en tæt sammenhæng mellem SOD og hukommelse. I det daglige liv kan vi beskytte hjerneceller og forbedre hukommelsens ydeevne ved at øge indtaget af SOD, såsom at spise mere SOD-rige fødevarer, såsom blåbær, broccoli osv. Samtidig opretholde en sund livsstil, såsom moderat motion og regelmæssigt arbejde og hvile, er også gavnligt for at fremme generering og vedligeholdelse af SOD. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på kender 10 måder at forbedre hukommelsen

Størstedelen af ​​SOD1-mutationerne (18,9 %) svarer til fALS, mens 1,2 % falder sammen med sALS-tilfælde [334], begge udviser et dominerende arvemønster [6-8]. De fleste af de ALS-forårsagende SOD1-mutationer afslører ikke nogen sammenhæng mellem SOD1-enzymatisk aktivitet og sværhedsgraden af ​​ALS-sygdommen [48, 221, 269].

Tab af funktion for Sod1 i Sod1 gen knockout mus forårsager ikke perse defekter i motorisk axon forlængelse [142] eller motoneurodegeneration [244]. Derudover påvirker tilstedeværelsen eller fraværet af endogen mus Sod1 ikke overlevelsen af ​​mus, der udtrykker det humane SOD1G85R-transgen [36].

Dette argumenterer for en giftig GOF, selvom SOD1-LOF måske ikke helt udelukkes. I et nyligt afsluttet placebokontrolleret fase 1/2/3 klinisk studie blev SOD1 målrettet af ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8. december 2015 indtil 24. marts 2021) til at dæmpe mutanten såvel som vildtype-allelen [20201] ].Dette var en 3-del (A, B, C) undersøgelse for at undersøge effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​BIIB067.

BIIB067-administration resulterede i en undertrykkelse på ca. 36 % af SOD1 i CSF, hvilket virkede sikkert for SOD1-ALS-patienter[201]. Det forblev åbent, om dette er tilstrækkeligt til langvarig undertrykkelse af toksiske virkninger af mutant SOD1, selvom administrationen så ud til at være sikker.

Kun nogle lumbale punktur-relaterede bivirkninger er blevet rapporteret[201]. De to første dele (fase 1/2) var primært ikke designet til vurdering af motorisk funktion. Imidlertid afslørede de, at denne behandling muligvis bremser sygdomsprogression og fører til bedre præstationer i vitalkapacitet og håndholdte dynamometritests [201]. Disse effekter er blevet forfulgt i fase 3 startet i maj 2019 for at evaluere klinisk effekt.

Alle typer SOD1-mutationer og sværhedsgradsniveauer af symptomatiske ALS-patienter blev inkluderet. For at udforske de terapeutiske virkninger af BIIB067 hos præsymptomatiske ALS-patienter blev der igen startet et placebokontrolleret fase 3-studie (som i øjeblikket er i rekrutteringsstatus) den 17. maj 2021 (NCT04856982). Det primære formål er at evaluere effektiviteten af ​​BII067 hos præsymptomatiske ALS-SOD1-patienter med forhøjede neurofilamentniveauer.

De sekundære mål omfatter evaluering af sikkerhed, farmakodynamik og behandlingsrespons biomarkører. Den anslåede afslutningsdato for undersøgelsen er anden halvdel af 2027.

C9ORF72

I det mindste i Europa og USA er den mest almindelige genetiske årsag til både ALS og frontotemporal demens (FTD) en GGGGCC (G4C2) hexanukleotid gentagen ekspansion i den åbne læseramme 72 (C9ORF72) gen lokaliseret på kromosom 9.

Mutationen udgør cirka 34 % af fALS og næsten 25 % af familiære FTD-tilfælde (C9ALS/FTD) i europæiske populationer [302, 334]. Op til 25 G4C2-gentagelser findes hos raske individer, mens C9ALS/FTD-patienter huser hundreder til tusindvis af gentagelser [60, 245, 253].

Udvidelsen er placeret i intron1, som også indeholder promotorregionen af ​​det andet transkript for C9ORF72 [161, 204, 205]. Således blev reducerede ekspressionsniveauer af den tilsvarende anden transskripteret til reducerede C9ORF72-proteinniveauer hos sådanne patienter.

Denne intronekspansionsregion er imidlertid også oversat via en ikke-kanonisk form for proteinbiosyntese (gentagelsesassocieret ikke-AUG [RAN] translation) [15, 212, 335]. Baseret på observationerne af RNA-foci eller afvigende RNAs såvel som produktionen af ​​toksiske homopolymere dipeptid-gentagelsesproteiner (DPR'er) gennem RAN-translation [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], en GOF-mekanisme synes at finde sted.

Antisense RNA-foci er kendt for at sekvestrere RNA-bindende proteiner (RBP'er), hvilket fører til LOF af RBPsin-korresponderende neuroner [163, 168, 189]. Udtømning af C9orf72 i isolerede musemotoneuroner fører til ændringer i axonvækst og præsynaptisk differentiering [278].

Denne fænotype observeres også i C9ORF72 ALS-patienters inducerbare pluripotente stamcelle (iPSC)-afledte motoneuroner og ligner nogle af de ændringer, der observeres i cellekulturmodeller af SMA. Baseret på disse resultater er en kombineret terapeutisk tilgang med at dæmpe de G4C2--gentagelsesholdige RNA'er og samtidig stigning af C9ORF72-ekspression ved genterapi blevet foreslået for C9ORF72-patienter [101].

ASOBIIB078, der retter sig mod sense-strengen af ​​C9ORF72-transkripter, der indeholder hexanukleotidet G4C2-gentagelsen, er blevet testet for sikkerhed og tolerabilitet i et fase 1 klinisk forsøg med voksne C9ORF72 ALS-patienter (NCT03626012).

Studiet er stadig aktivt med en estimeret færdiggørelsesdato ved udgangen af ​​2021. Forsøget er allerede begyndt at blive fulgt af et fase 1 forlængelsesstudie (NCT04288856) for at vurdere langsigtet sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og indvirkning på sygdomsprogression af BIIB078-applikation til tidligere behandlede C9ORF72-patienter . Undersøgelsen er stadig på vej med en anslået afslutning i midten af ​​2023.

FUS

Mutationer i FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) er en genetisk årsag til sjældne former for offALS og FTD [35, 162, 303, 304]. FUS-mutationer er til stede i 4 % af fALS-patienter og mindre end 1 % af ALS-patienter [61, 334] med et autosomalt dominantarvemønster.

Det allestedsnærværende udtrykte DNA-/RNA-bindende protein FUS lokaliserer overvejende til kernen under fysiologiske forhold [333]. FUS er involveret i DNA-reparation [313], men fungerer også som et RNA-bindende protein i flere aspekter af RNA-metabolisme, inklusive transkriptionel regulering [188, 288], alternativ splejsning [121, 135, 164, 252], mRNA-transport [96], mRNA stabilitet [145, 297, 327] og mikroRNA-biogenese [105, 213].

Toksisk GOF og LOF på grund af FUS-aggregering og cytoplasmatisk fejllokalisering spiller en rolle i FUS-ALS/FTD-patogenese [150]. En ASO-baseret terapeutisk tilgang er blevet påbegyndt for ALS forårsaget af aspecifik FUS-mutation (P525L), der er forbundet med anaggressiv form for ALS med juvenil-debut. Et træ af sådanne FUS-ALS-patienter har modtaget Jacifusen, en personlig ASO [13].

En FUS-ALS-patient, som allerede havde udviklet luftvejsproblemer, modtog denne personlige ASO-behandling og døde et år senere [14]. De foreløbige resultater fra denne sag implicerer, at negative virkninger også kan opstå ved at slå vildtype-FUS-transkriptet ned. FUS interagerer som et RNA-bindende protein med transkripter fra omkring 5500 gener [164].

At slå FUS ned via en ASO-tilgang kunne således interferere med omsætningen af ​​RNA'er med lange introner, hvoraf mange især koder for synaptiske proteiner [164]. Nedregulering af sådanne transkripter og tilsvarende proteiner inroderende primære neuroner forårsager morfologiske ændringer såsom forstørrede vækstkegler [225], kortere neuritter [134, 225], unormale dendritiske rygsøjler [95, 327], og ændret neurotransmission [297].
In vivo forårsager knockdown af FUS i murine hippocampale neuroner øgede phospho-tau-akkumuleringer såvel som nedsat neurogenese og dermed en FTD-lignende fænotype [134, 297]. Disse data kræver i sidste ende øget indsats i udforskningen af ​​terapeutiske midler, der specifikt retter sig mod FUS-ekspression.

Jacifusen er planlagt til at blive givet til otte yderligere patienter med FUS-mutationer (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, tilgået 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -samarbejdsmidler-eksperimentel terapi-til-patienter-med-sjældne-als/). Yderligere forsøg er planlagt med ION3763-CS1, som også er rettet mod denne FUS-mutation.

Rekruttering til dette forsøg starter i juni 2021, og der er indtil videre ingen tilgængelige kliniske data. Relevante genterapier for SOD1-, C9ORF72- og FUSALS er afbildet i fig. 4.

Genetiske modifikatorer i ALS

Ataxin-2 er et protein kodet af ATXN2-genet. Udvidelse af polyglutaminkanalen i det humane ATXN2-gen fører til spinocerebellar ataksi type 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 er karakteriseret ved neuronal degeneration i cerebellum og inferior oliven, der forårsager ataksi, parkinsonisme og demens. For mere end ti år siden blev det opdaget, at denne CAG-gentagelsesudvidelse er forbundet med en højere risiko for ALS [76].

Siden 2017 har det været kendt, at reducerede niveauer af Ataxin-2 via ASO-tilgange forlænger levetiden og mindsker funktionelle og adfærdsmæssige defekter i en TDP-43-ALS-musemodel[21].

I september 2020 blev rekruttering til en undersøgelse af ALS-patienter med eller uden CAG-udvidelse i ATXN2-genet påbegyndt for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​Ataxin-2 ASO kaldet BIIB105. Den estimerede dato for undersøgelsens afslutning er februar 2023. undersøgelse er opført påhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com