Konkurrence af SARS-CoV-2-varianter på pandemisk transmissionsdynamik

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 har produceret forskellige varianter under sin igangværende udvikling. Den konkurrencemæssige adfærd drevet af co-transmission af disse varianter har påvirket pandemiens transmissionsdynamik. Derfor er det af stor praktisk betydning at studere virkningen af ​​konkurrence mellem SARS-CoV-2-varianter på pandemisk transmissionsdynamik. For at formalisere konkurrencemekanismen mellem SARS-CoV-2-varianter foreslår vi en epidemimodel, der tager højde for samtransmission af konkurrerende varianter. Modellen fokuserer på, hvordan krydsimmunitet påvirker transmissionsdynamikken af ​​SARS-CoV-2 gennem konkurrencemekanismer mellem stammer. Vi fandt ud af, at konkurrence mellem stammer ikke kun påvirker både den endelige størrelse og udskiftningstiden for varianterne, men også den invasive adfærd af nye varianter i fremtiden. På grund af det begrænsede omfang af krydsimmunitet i tidligere populationer forudsiger vi, at den nye stamme kan inficere det største antal individer i Kina uden kontrolinterventioner. Desuden observerede vi også muligheden for periodiske udbrud i samme slægt og muligheden for genopblussen af ​​tidligere slægter. Uden invasionen af ​​en ny variant forventes den tidligere variant (Delta-varianten) at genopstå allerede i 2023. Dens genopblussen kan dog forhindres af en ny variant med en større konkurrencefordel.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introduktion

COVID-19 har spredt sig hurtigt over hele verden, siden den første gang blev identificeret i Wuhan, Kina, i november 2019 [1]. Den første opdagede mutation, D614G, overtog verden i juli 2020 [2]. I september samme år, med den første opdagelse af B.1.1.7 (Alpha)-varianten i Storbritannien [3], startede den evolutionære historie af COVID-19 fuldstændigt, og krigen mellem mennesker og COVID -19 varianter startede officielt. Med opdagelsen af ​​B.1.351 (Beta)-varianten i Sydafrika [4] blev immunflugt en global bekymring [5]. Men dominansen af ​​Beta-stammer blev snart erstattet af B.1.617.2 (Delta)-stammen [6]. Lige da vi troede, at Delta-stammen havde nået toppen af ​​SARS-CoV-2-virusudviklingen, blev den hurtigt erstattet af B.1.1.529 (Omicron)-stammen, som har både større transmission og immunundslippeevne [ 7-11]. Under udviklingen af ​​Omicron-subvarianter var der en forbedring i både transmissionsevnen og immunundvigelsesevnen hos Omicron-subvarianter [12,13]. BA.4/5, dvs. en Omicron-subvariant, først identificeret i Sydafrika, er nu den dominerende stamme på verdensplan på grund af dens konkurrencefordel [14,15]. Konkurrence mellem stammer er almindelig i den virkelige verden [16-18]. Patogener som influenza A, dengue og meningitis er eksempler på infektioner med flere stammer, der opfører sig konkurrencedygtigt i en population eller inden for en enkelt vært. Konkurrenceforholdet eksisterer også i SARS-CoV-2 varianter [19-21]. Varianter af SARS-CoV-2 undertrykker hinanden gennem konkurrenceadfærd, og varianter med konkurrencefordele dominerer, hvilket påvirker transmissionsdynamikken i SARS-CoV-2. Konkurrence mellem stammer resulterer ofte i fremkomsten af ​​mutantstammer, og disse nye stammer har en konkurrencefordel med hensyn til transmission, hvilket fører til epidemiske udbrud på globalt plan [22,23]. Konkurrenceadfærden mellem stammer påvirker ikke kun udviklingen af ​​selve patogenet i mikroskopisk skala, men spiller også en meget vigtig rolle i spredningen af ​​sygdommen i befolkningen i makroskopisk skala [24-27].

Økologisk er konkurrence mellem stammer drevet af krydsimmunitet, hvilket fører til epidemiers komplekse transmissionsdynamik, såsom fremkomsten af ​​periodiske epidemiske bølger [28-30]. Den nuværende globale epidemi af SARS-CoV-2 viser en multi-bølgetrend på grund af mutationer af stammer. Personer med en historie med SARS-CoV-2- 2-infektion vil sandsynligvis blive geninficeret med den nye variant på grund af delvis krydsimmunitet [31]. Den krydsimmune beskyttelse opnået efter infektion med Omicron-stammen er meget stærkere end den opnået efter infektion med Delta-stammen [32-36]. Det er dog uklart, hvordan konkurrencemekanismer drevet af krydsimmunitet påvirker transmissionsdynamikken i SARS-CoV-2. Desuden er vi i modsætning til den økologiske undersøgelse af konkurrence mellem stammer nødt til at studere den matematiske mekanisme for konkurrence mellem stammer. Adskillige matematiske modeller blev brugt til at studere effekten af ​​konkurrence mellem stammer på epidemiens dynamik. For eksempel beskriver Newman et al. demonstreret den tærskel, ved hvilken to patogener, der konkurrerer om den samme vært, begge kan spredes i en population [37]. Girvan et al. viste, at fire epidemiologiske dynamikker såsom periodiske epidemiske udbrud blev observeret under mutationen af ​​patogener [38]. Studiet af Poletto et al. behandlede værtens mobilitets rolle samt krydsimmunitet i udformningen af ​​mulige dominansregimer [39]. Tidligere matematiske modeller er dog ikke anvendelige på det nuværende stadium af pandemisk transmission på grund af nogle særlige karakteristika ved SARS CoV-2 konkurrerende varianter, såsom superimmuns flugtevne og ubalancerede krydsimmunitetsniveauer.

Tidligere matematiske modeller fokuseret på de specifikke karakteristika ved SARS-CoV-2 eksisterede også, hvoraf flere var baseret på varianter og vacciner. For eksempel har Barreiro et al. udviklet en udvidet intervalmodel, der inkluderer forskellige varianter og vaccinationsstrategier, der muliggør studiet af nye COVID-19-varianters fremkomst og dynamik [40]. Adskillige undersøgelser modellerede virkningen af ​​SARS-CoV-2 varianter og vacciner på spredningen af ​​COVID-19 [41-43]. Morris et al. undersøgte, hvordan tidspunktet for at give den anden dosis ville påvirke fremtidige epidemiologiske og variante evolutionære resultater [44]. De undersøgte dog ikke virkningen af ​​konkurrence mellem varianter på transmissionsdynamikken af ​​SARS-CoV-2. Derfor mangler der en epidemiologisk model med fokus på effekten af ​​konkurrencen mellem varianterne på transmissionsdynamikken af ​​SARS-CoV-2. Artiklen er indrammet som følger. I afsnit 3.1 foreslog vi en epidemisk model for co-transmission af stammer for at formalisere konkurrencen mellem SARS-CoV-2-stammer. Afsnit 3 præsenterede resultaterne af tilpasningen af ​​de reelle data for nogle lande for at validere nøjagtigheden af ​​vores model. I afsnit 4 undersøgte vi de vigtigste faktorer, der påvirker resultatet af konkurrencen mellem SARS-CoV-2-stammer. Afsnit 5 kvantificerede virkningen af ​​konkurrence mellem stammer på transmissionsdynamikken og afslørede to nye muligheder for fremtidig transmissionsdynamik af SARS-CoV-2. Til sidst, i afsnit 6, konkluderede vi vores resultater såvel som begrænsninger og præsenterede vores perspektiv.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

2. Matematisk model for co-transmission af konkurrerende stammer

Vi udviklede en matematisk model, der tog højde for krydsimmunitet og immunflugt. Denne model beskrev det konkurrencemæssige forhold mellem Omicron- og ikke-Omicron-stammer i denne pandemi, hvor ikke-Omicron-stammer og Omicron-stammer blev betegnet med henholdsvis stamme 1 og stamme 2. Modellens forudsætninger er angivet som følger.

• Udgangspunktet for hvert land var, da det første bekræftede tilfælde af Omicron blev rapporteret i det pågældende land, hvor Delta-stammer udgør mere end 99 % af ikke-Omicron-stammer i alle lande [45,46], og derfor ignorerede vi andre stammer og antog, at Delta- og Omicron-stammer konkurrerer med hver

• Andet. Da Omicron-subvarianten BA.4/5 har en større forskel fra tidligere Omicron-varianter, blev konkurrencen erstattet af konkurrence mellem Omicron-subvarianter, da BA.4/5 • dukkede op. Undersøgelser har vist, at effektiviteten af ​​de to foregående vaccinedoser mod Omicron-stammen er ubetydelig [47,48]. Derfor antog vi, at kun boosterdosen signifikant påvirkede transmissionen af ​​Omicron-stammer, mens de to foregående doser kun begrænsede transmissionen af ​​ikke-Omicron-stammen. På grund af tab af immunitet vil patienter, der kom sig fra Delta- og Omicron-stammerne, blive modtagelige igen. Patienter, der kom sig fra Delta-stammer, vil få ringe immunitet over for Omicron-stammer og næsten fuldstændig immunitet over for Delta-stammer [32,33]. Patienter, der kom sig fra Omicron-stammer, vil opnå stærk krydsimmunitet over for Delta-stammer og meget stærk immunitet over for Omicron-stammer [34-36]. Patienter, der kommer sig fra Omicron-stammer, vil modtage permanent immunitet efter booster-skuddet på grund af hybridimmuniteten [35,49].

Overførselsdiagrammet var repræsenteret af følgende system af almindelige differentialligninger:

Den samlede befolkning 𝑁(𝑡) blev defineret i 11 stater. Fig. 1 viser befolkningsstrømmen mellem disse rum. 𝑆(𝑡): Modtagelige personer, der ikke har modtaget booster-skud; 𝑆1 (𝑡): Modtagelige personer, der har modtaget boosterdoser; 𝐸0 (𝑡): Mennesker udsat for stamme 1; 𝐼0 (𝑡): Personer, der er inficeret med stamme 1 og er smitsomme; 𝐿0 (𝑡): Personer, der for nylig er blevet inficeret med stamme 1, men som ikke længere er smitsomme; 𝑆0 (𝑡): Personer, der er modtagelige for stamme 2, og hvis seneste infektion var af stamme 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Mennesker udsat for stamme 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Personer, der er inficeret med stamme 2 og er smitsomme; 𝐿𝑉 (𝑡): Personer, der for nylig er blevet smittet med stamme 2, men som ikke længere er smitsomme; 𝑆𝑉 (𝑡): Personer, der er modtagelige for stamme 1, og hvis seneste infektion var af stamme 2; 𝐷(𝑡): Mennesker, der døde forårsaget af infektion med stamme 1 eller stamme 2. Forholdet mellem den samlede befolkning og hver delstatsbefolkning er:

hvor 𝛼1 angiver hastigheden af ​​boostervaccination; 𝛽 er transmissionskoefficienten for befolkningen inficeret af stamme 1; 𝛽1 er den relative transmissionskoefficient for befolkningen inficeret af stamme 2 uden boostervaccination; 𝛽2 er den relative transmissionskoefficient for befolkningen, der er inficeret af stamme 2 med boostervaccinationen; 𝑘1 er den hastighed, hvormed udsatte individer af stamme 1 bliver smitsomme; 𝑘2 er den hastighed, hvormed udsatte individer af stamme 2 bliver smitsomme; 𝛿1 er dødsraten for stamme 1-inficeret befolkning; 𝛿2 er dødsraten for stamme 2-inficeret befolkning;

Fig. 1. Overførselsdiagram af modellen.

Tabel 1 Middelværdier af modelparametre svarende til situationen i Sydkorea.

𝛾1 er antallet af infektiøse tab i befolkningen inficeret af stamme 1;

𝛾2 er hastigheden af ​​infektiøst tab i befolkningen inficeret af stamme 2;

𝜂1 er hastigheden af ​​tab af krydsimmunitet til stamme 1;

𝜂2 er hastigheden for tab af krydsimmunitet til stamme 2.

Den relative transmissionskoefficient 𝛽1 refererer til det multiplikative forhold med transmissionskoefficienten 𝛽. For eksempel er stamme 1 2-4 gange mere transmissiv end stamme 2, det vil sige 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 er den relative transmissionskoefficient af 𝛽1. For eksempel, hvis effektiviteten af ​​boosterdosis er 40%–60%, så 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) er evnen til krydsimmunitet af en stamme til en anden stamme. 𝜂𝑖=0 angiver fuldstændig immunitet over for en anden stamme, mens 𝜂𝑖=1 angiver, at genopretning fra én stamme ikke vil opnå beskyttelse mod en anden stamme. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) betyder begrænset krydsimmunitet til en anden stamme. I ligningen 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, hvor 𝜂𝑖 angiver graden af ​​tab af immunitet over for en anden stamme. 𝜓𝑖 er den begrænsede krydsimmunitet til en anden stamme erhvervet efter bedring fra infektion, mens 𝑇𝑖 er varigheden af ​​tab af krydsimmunitet til en anden stamme. 𝜓𝑖 og 𝑇𝑖 blev udvalgt fra referencerne citeret i tabel 1.

3. Valider modellens nøjagtighed

3.1. Parameter estimering

Detaljerne i vores tilpasningsproces er som følger.

• Vi tilpasser de daglige nye sager, de daglige kumulative sager og andelen af ​​konkurrerende varianter samtidigt. Et datapunkt er for andelen af ​​konkurrerende varianter ved hvert 14-dages interval, så vi tilpasser andelen af ​​konkurrerende varianter for denne periode med 14-dagens intervaller. Den endelige tilpasning skal svare godt til alle tre indikatorer, dvs. daglige nye tilfælde, daglige kumulative tilfælde og andelen af ​​konkurrerende varianter med 14-dages intervaller.

• Den ikke-lineære mindste kvadraters kurvetilpasningsmetode bruges til at opnå de optimale værdier af parametre inden for et rimeligt interval, hvor værdierne af disse parametre (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛜, 𝛜, ) opnås ved montering. Det rimelige interval refererer til parameterudsvingsområdet defineret i henhold til referencerne. Vi sætter begrænsninger på rækkevidden af ​​parameterværdier under tilpasningsprocessen, dvs. rækkevidden af ​​parameterværdier er i overensstemmelse med den virkelige verden. I eksemplet med de sydkoreanske parametre er parametrene vist i tabel 1. Derudover er parametrene for andre lande vist i tabel A.2 i tillægget.

• I hvert land er udgangspunktet dagen før den første Omicron-sag blev indberettet. Antallet af inkubationspopulationen inficeret af Delta-stammen på dette tidspunkt kunne beregnes ved 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Startværdien af ​​𝐿0 er det kumulative antal genvundne individer fra tidligere stammer. Disse individer ville blive konverteret til modtagelighed for Omicron-stammer med en vis hastighed, når Omicron-stammen dukkede op. En ny variant (Omicron-stamme) ville dukke op den næste dag, så vi ville vide, at 𝐼𝑉=1 til i morgen, og vi kunne også beregne 𝐸𝑉 for i dag. For den indledende værdi af 𝑆1, mener vi, at lande begynder at vaccinere med booster-shots for Omicron-stammen fra det første rapporterede Omicron-tilfælde, dvs. 𝑆1=1, da Omicron-stammen dukkede op. Startværdien af ​​D er det kumulative antal dødsfald i hvert land på den dag, og 𝑁 er den samlede befolkning i hvert land. Startværdierne for 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 og 𝑆0 er alle 0, fordi de genereres af et nyt strain (Omicron strain)-drev, mens den nye strain ikke er til stede på nuværende tidspunkt.

Fig. 2. Sammenligning af vores modelresultater med reelle data om epidemien i Sydkorea. (a) viser modellens tilpasning til de daglige nye tilfælde. (b) viser modellens tilpasning til de kumulative tilfælde. (c) viser modellens tilpasning til andelen af ​​Omicron- og ikke-Omicron-stammer.

Fig. 3. Sammenligning af vores modelresultater med reelle data om epidemien i Danmark. (a) viser modellens tilpasning til de daglige nye tilfælde. (b) viser modellens tilpasning til de kumulative tilfælde. (c) viser modellens tilpasning til andelen af ​​Omicron- og ikke-Omicron-stammer.

Fig. 4. Sammenligning af vores modelresultater med reelle data om epidemien i Spanien. (a) viser modellens tilpasning til de daglige nye tilfælde. (b) viser modellens tilpasning til de kumulative tilfælde. (c) viser modellens tilpasning til andelen af ​​Omicron- og ikke-Omicron-stammer.

3.2. Tilpasning af rigtige data fra Sydkorea, Danmark og Spanien

De numeriske simuleringsresultater for tre lande, Sydkorea, Danmark og Spanien, er vist i fig. 2,3,4. Simuleringerne omfatter andelen af ​​det samlede antal patienter inficeret med Omicron-stammen, daglige tilfælde såvel som kumulative tilfælde. Resultaterne viser, at vores model er godt tilpasset de reelle rapporterede data, hvilket validerer modellens nøjagtighed. Dataene blev hentet fra GISAID, Our World In Data og Worldometer [53-55]. Starttidspunktet for hver landesimulering var fra den første rapporterede Omicron-sag i det pågældende land. Slutdatoen for simuleringen for Spanien var 1. maj 2022 med en tidsskala på 155 dage. Simuleringens slutdato for Sydkorea og Danmark var den 3. juli 2022 med en tidsskala på 230 dage.

3.3. Tilpasning af de rigtige data for BA.4/5 i Sydafrika

BA.4/5 erstattede hurtigt den tidligere subvariant af Omicron i Sydafrika og forårsagede endnu en bølge af udbrud, mens andre lande stadig var domineret af BA.1, BA.2. Vi tilpassede de rapporterede data i Sydafrika ved hjælp af vores model for at estimere byrden af ​​BA.4/5 på Sydafrika. De veltilpassede resultater validerer nøjagtigheden af ​​vores model. Ud fra simuleringskurven for Sydafrika kan vi se, at uden invasionen af ​​BA.4/5 ville epidemien i Sydafrika stort set være stabiliseret i midten af ​​marts 2022. BA.4/5 forlængede dog varigheden af epidemien i Sydafrika med omkring 4 måneder, og epidemien stabiliserede sig først i midten af ​​juli. Som vist i fig. 5(b) tyder vores simuleringsresultater på, at uden invasionen af ​​BA.4/5 ville den endelige størrelse af den sydafrikanske epidemi have været omkring 3,7 millioner, men fremkomsten af ​​BA.4/5 hævede den samlede størrelse af den sydafrikanske epidemi til over 4,1 mio. Vi forventede, at BA.4/5 i sidste ende ville forårsage omkring 400000 ekstra infektioner i Sydafrika. Som det kan ses af fig. 5(c), er den tid, det tager for Omicron-stammen at erstatte ikke-Omicron-stammen, hurtig, idet Omicron-sekvensen tager omkring 14 dage at vokse fra 5 % til 50 %, hvilket understøttes af undersøgelsen af ​​Elliott et al. [56]. Imidlertid gik BA.5-sekvensen fra 5 % til 50 % på omkring 28 dage.

Fig. 5. Sammenligning af vores modelresultater med reelle data om epidemien i Sydafrika. (a) og (b) viser, hvordan vores model passer til henholdsvis daglige nye sager såvel som kumulative sager. Den røde stiplede linje angiver den simulerede kurve for den endelige størrelse, der ville have resulteret uden invasionen af ​​den nye variant BA.4/5. Den mørkegrønne ubrudte linje angiver byrden på Sydafrika på grund af BA.4/5-invasionen. variant. (c) og (d) viser udviklingen af ​​henholdsvis Omicron-stammen samt BA.4/5. (For fortolkning af referencerne til farve i denne figurforklaring henvises læseren til webversionen af ​​denne artikel.)

Fig. 6. Indflydelse af relativ transmissionsevne og immunflugt på stammernes konkurrenceudfald. (a), (b) og (c) viser den endelige størrelse af stamme 2 ved henholdsvis 10%, 50% og 90% af immunescape-kapaciteten. Farvebjælken er omkring 0%, dvs. det lilla område indikerer, at stamme 2 ikke vil bryde ud, hvilket betyder, at vinderen af ​​konkurrencen mellem stammer er stamme 1. De andre områder angiver, at stamme 2 er vinderen af ​​konkurrencen mellem stammer .

4. Faktorer, der påvirker konkurrencefordele mellem stammer

4.1. Indvirkning af relativ transmission og immunflugtsevne på en stamme med en konkurrencefordel

For at undersøge virkningen af ​​relativ transmission og immunflugtsevne på resultatet af konkurrence mellem stammer, skal vi blot evaluere ændringen i den endelige størrelse af stammen med en konkurrencefordel (stamme 2). Vi kan se fra fig. 6(a), (b) og (c), at transmissionsevnen er højere, jo større den endelige størrelse forårsaget af belastning 2, dvs. jo større konkurrencefordel. En stamme med større transmissionsevne end en anden stamme betyder dog ikke, at den vinder fra konkurrencen, dette skyldes det oprindelige antal akkumuleret af den tidligere stamme. Ikke desto mindre, da den nye stamme øger dens evne til at undslippe immunforsvaret, er transmissionsevnen, der kræves for at den kan vinde, faldende. Fra (a) til (c) i fig. 6 bliver den lilla del ved med at falde, hvilket betyder, at den blotte kendsgerning, at en stamme er stærkere end en anden med hensyn til transmissionsevne, betyder ikke nødvendigvis, at den vil vinde, da den tidligere stamme allerede eksisterer. ved en vis størrelse i befolkningen. Stammer med både højere relativ transmission og immunflugtsevne er mere tilbøjelige til at vinde konkurrencen. Ydermere, da nye stammers immunudslipskapacitet er forskellig, vil en ny stamme med større immunudslip have større chance for at vinde over tidligere stammer under de samme betingelser for transmissionsevne.

Fig. 7. Effekt af forskelle i transmissionsevne på stammesubstitutionstid. Varmekort (a), (b) og (c) angiver den tid, det tager for en stamme at nå henholdsvis 5 %, 50 % og 95 % af sin sekvens i processen med at erstatte en anden stamme. Ikke-erstatning betyder, at den nye stamme ikke erstatter den gamle under konkurrenceprocessen.

Fig. 8. Virkning af hastigheden af ​​tab af krydsimmunitet på den ekstra størrelse forårsaget af stamme 2. Den ekstra størrelse repræsenterer antallet af infektioner tilføjet til det oprindelige antal sygdomme. (a), (b) og (c) viser indvirkningen af ​​hastigheden af ​​tab af krydsimmunitet på konkurrencen mellem stammer, dvs. den ekstra størrelse af udbruddet forårsaget af stamme 2, i det virkelige scenarie såvel som i de to mulige fremtidsscenarier hhv. Virkelighedsscenarie: Størrelsen af ​​den partielle krydsimmunitet opnået efter bedring fra infektion med begge stammer er meget forskellig, og den opnåede beskyttelse opretholdes i en længere periode. Fremtidsscenarie I: Forskellen i størrelsen af ​​den partielle krydsimmunitet opnået efter bedring fra infektion med begge stammer er ikke stor, og den opnåede beskyttelse opretholdes i en længere periode. Fremtidsscenarie II: Forskellen i størrelsen af ​​den partielle krydsimmunitet opnået efter bedring fra infektion med de to stammer er lille, men den opnåede beskyttelse opretholdes i en kortere periode. Den venstre side af den hvide stiplede linje viser, at subplot (b) er en del af det.

4.2. Indvirkning af relativ transmissionsevne på udskiftningstid mellem konkurrerende stammer

Relativ transmissionsevne påvirker intensiteten af ​​konkurrence mellem stammer ved at påvirke substitutionstiden mellem stammer. Fig. 7 viser, at styrken af ​​den relative transmissionsevne bestemmer tiden for en stamme til at erstatte den anden, med andre ord intensiteten af ​​konkurrencen mellem de to stammer. Når den relative transmissionsevne stiger, falder tiden for deres substitution kontinuerligt, hvilket betyder, at en stamme er stærkere i konkurrencen. Fra de tre varmekort kan vi se, at ikke alle stammer i sidste ende bliver den dominerende stamme, når sekvensen vokser til 5 %, mens stammer, der når 50 % sekvens, til sidst vil vokse til 95 % sekvens, hvilket betyder, at de til sidst vil erstatte en anden belaste helt. Dette kan være årsagen til, at nogle varianter i virkeligheden kun optræder flygtigt, mens andre i stigende grad vokser til at blive dominerende stammer.

4.3. Indvirkning af krydsimmunitetsniveau på en stamme med konkurrencefordel

Graden af ​​tab af krydsimmunitet er også en vigtig faktor, der påvirker konkurrencen mellem stammer. Fig. 8 viser indvirkningen af ​​krydsimmunitetsniveauer på stamme 2 gennem mekanismen for konkurrence mellem stammer. De mulige krydsimmunitetsniveauer af konkurrerende stammer under forskellige scenarier både nu og i fremtiden blev også evalueret af os. Virkelighedsscenariet betyder, at under konkurrenceforhold mellem Omicron- og ikke-Omicron-stammer, er beskyttelsen fra tidligere infektion mindre mod Omicron-stammer, men beskyttelsen mod andre stammer efter infektion med Omicron-stammer er stærk [32,36]. Fremtidige scenarier angiver rækken af ​​mulige krydsimmuniseringsniveauer af fremtidige stammer.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Fig. 8(a) viser, at den ekstra størrelse af stamme 2 øges med 𝜂2, og den er næsten udelukkende bestemt af 𝜂2, uafhængig af 𝜂1. Årsagen til dette er, at personer med en historie med infektion med andre stammer sandsynligvis vil reinficere med Omicron-stammer, mens personer, der kommer sig efter infektion med Omicron-stamme, næppe geninficerer med Omicron-stamme, hvilket er i overensstemmelse med virkeligheden.

Fig. 8(b) viser det første scenarie på lang sigt i fremtiden, hvis den nye stamme har en stærkere undslippeevne til naturlig immunitet, og den opnåede immunitet er i samme størrelsesorden, uanset om den er inficeret af tidligere stammer eller af sig selv, så den ekstra størrelse af denne stamme bestemmes af både 𝜂1, 𝜂2 sammen. Årsagen til dette resultat kan være, at en stigning i størrelsesordenen 𝜂1 betyder, at flere inficerede individer af stamme 1 vil blive bragt ind, og efterhånden som disse inficerede individer kommer sig, vil de igen blive modtagelige for stamme 2. Således påvirker 𝜂1 indirekte den ekstra størrelse af stamme 2. Fig. 8(c) viser det andet scenarie i lang tid fremover, hvor den nye stamme har den stærkeste evne til at undslippe den tidligere eller selvinficerede beskyttelse. Vi finder især, at fig. 8(c) præsenterer det stik modsatte resultat af fig. 8(a), dvs. dette interessante flip-fænomen, hvor faktoren, der bestemmer den ekstra størrelse af stamme 2, ændres fra 𝜂2 til 𝜂1. Den venstre del af den hvide stiplede linje er også subplotten Fig. 8(b). Årsagen til dette fænomen er, at antallet af gendannelser fra stamme 1 er meget mindre end antallet af gendannelser produceret af stamme 2 under langsigtede forhold, hvorfor antallet af genfindinger fra stamme 1, som igen er modtagelige for stamme 2, er meget begrænset . På grund af den høje genvindingshastighed af stamme 2 er virkningen af ​​stamme 1 på den samlede størrelse af stamme 2 i de senere trin desuden minimal. I modsætning hertil vil et stort antal genvundne individer fra stamme 2 blive geninficeret med stamme 2 på grund af deres stærke flugtevne til naturlig immunitet.

Fig. 9. Sammenligning af udbrudsniveauer forårsaget af den fremtidige variant og den tidligere variant af SARS-CoV-2. (a) viser størrelsen, toppen og varigheden af ​​udbruddet forårsaget af den fremtidige variant sammenlignet med Omicron-varianten. Vi overvejede forskellige værdier af den krydsimmune beskyttelse mod den nye stamme 𝜂2 erhvervet efter infektion af tidligere stammer og forskellige værdier af den nye stammes relative transmissionsevne 𝛽1, samt forskellige tidspunkter for fremkomsten af ​​den nye stamme. sen invasion indikerer, at den nye stamme vil dukke op sent i transmissionen af ​​Omicron-stammerne med en forsinkelse på 150 dage fra andre transmissionsforhold. (b) viser forholdet mellem den endelige størrelse af udbruddet forårsaget af Omicron-stammen og den nye stamme. Immunitetsskalaen angiver andelen af ​​befolkningen med en historie med infektion og krydsbeskyttelse mod den nye stamme. 𝜂2 er krydsimmuniseringsintensiteten. (c) viser virkningen af ​​den nye stammes invasionstid, styrken af ​​krydsimmunitet og den relative transmissionsevne på tidspunktet for udskiftning af stammen, hvor tidlig invasion, midtvejsinvasion og sen invasion repræsenterer invasionen af ​​en ny stamme ved henholdsvis 20, 90 og 170 dage efter starten af ​​transmissionen af ​​den tidligere stamme, i mellemtiden repræsenterer de også invasionen af ​​den nye stamme i begyndelsen af ​​transmissionen, omkring toppen og i slutningen af ​​det sidste udbrud. (d) viser virkningen af ​​tidspunktet for fremkomsten af ​​en ny konkurrerende variant og dens relative transmissionsevne på transmissionsdynamikken for den tidligere stamme.

5. Indvirkning af konkurrence mellem stammer på transmissionsdynamikken af ​​SARS-CoV-2

5.1. Sammenligning af udbrudsniveauer forårsaget af gamle og nye konkurrerende varianter

Omicron-stammer vil ikke være enden på stammeudviklingen. Vi simulerede varianter af bekymring (VOC'er), der sandsynligvis vil dukke op i fremtiden med større transmissionsevne såvel som immunflugt. Vi sammenlignede den med Omicron-stammen for størrelsen, spidsbelastningen og varigheden af ​​udbrud. Desuden sammenlignede vi forskellen i den tid, det tager for den nye stamme og Omicron-stammen at erstatte den tidligere stamme. Styrken af ​​krydsimmunitet og tidspunktet for fremkomsten af ​​nye varianter viste sig at have væsentlig indflydelse på transmissionsdynamikken af ​​SARS-CoV-2 og resultatet af stammekonkurrence. I fig. 9(a), når 𝜂2=0 betyder, at permanent immunitet over for den nye stamme er erhvervet efter infektion med Omicron-stammen, er udbrudsstørrelsen af ​​den nye stamme derfor minimal i dette scenarie. Efterhånden som 𝜂2 stiger, øges udbrudsstørrelsen, toppen og varigheden af ​​den nye stamme kontinuerligt. Relativ transmissionsevne har på samme måde en signifikant effekt på den endelige størrelse og peak forårsaget af den nye stamme, dog falder udbrudsvarigheden med stigende 𝛽1 på grund af den hurtige udbrudshastighed. Desuden har tidspunktet for invasionen af ​​en ny stamme en betydelig effekt på dynamikken i spredningen af ​​udbruddet. når en ny stamme invaderer sent i Omicron-transmissionen, er størrelsen og toppen af ​​udbruddet forårsaget af den væsentligt mindre, end når den invaderer i begyndelsen af ​​transmissionen. Det kan ses, at når den nye stamme invaderer i begyndelsen af ​​Omicron-transmission, under betingelsen 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, vil størrelsen af ​​det udbrud, den forårsager, være større end størrelsen af udbrud forårsaget af den tidligere Omicron-bølge. Når 𝜂2 falder til 3 × 10−4, er udbrudsstørrelsen forårsaget af det mindre end udbrudsstørrelsen forårsaget af Omicron-stammen. Fig. 9(b) viser forholdet mellem størrelsen af ​​det tidligere udbrud og størrelsen af ​​det næste udbrud forårsaget af den nye stamme. Immunitetsskalaen angiver andelen af ​​befolkningen med en historie med tidligere infektionsstammer, 𝜂2 angiver krydsimmun beskyttelse mod den nye stamme erhvervet efter at være blevet inficeret med en tidligere stamme. Efterhånden som 𝜂2 stiger, vil den nye stamme forårsage stadig større udbrud, men kun når immunitetsskalaen overstiger 40 %, overstiger udbrudsstørrelsen af ​​den nye stamme udbrudsstørrelsen for tidligere stammer.

Fig. 10. Rangering af den endelige udbrudsstørrelse for lande under fri transmission af den nye variant. Immunitetsskalaen repræsenterer andelen af ​​befolkningen i hvert land, der opnåede krydsimmun beskyttelse efter den forudgående infektion, og den endelige størrelse er andelen af ​​de endelige infektioner, der er et resultat af den frie overførsel af den nye variant her i landet. Størrelsen af ​​boblerne angiver den relative størrelse af den endelige størrelse i hvert land. Rangordningen angiver et lands modtagelighed for en ny variant, og fra top til bund angiver rangeringen fra laveste til højeste, hvor invasionen af ​​en ny variant vil forårsage den største infektionsstørrelse i Kina, mens den mindste infektionsstørrelse i Danmark.

Fig. 9(c) viser virkningerne af invasionstiden af ​​den nye stamme, styrken af ​​krydsimmunitet og virkningen af ​​relativ transmission på tidspunktet for udskiftning af stammen. Tre fuldt optrukne linjer indikerer, at kun tidspunktet for fremkomsten af ​​den nye stamme adskiller sig, alle andre forhold er lige. Den nye stamme vises i slutningen af ​​transmissionsfasen af ​​den tidligere stamme. Det vil hurtigt erstatte den tidligere stamme, da der er færre sekvenser af den tidligere stamme på dette tidspunkt. For tidligere stammer som Delta, Omicron, etc., dukker den nye stamme op på et senere tidspunkt af deres transmission, derfor er udskiftningstiden relativt kort. Når en ny stamme dukker op i det tidlige eller midterste trin af transmissionen af ​​den tidligere stamme, vil det tage længere tid for den nye stamme at nå 5% sekvenser på grund af den stærke konkurrencemæssige effekt af den tidligere stamme. Sammenlignet med fremkomsten af ​​den nye stamme i den midterste periode af den tidligere stammetransmission (spidsbelastningsperiode), vil fremkomsten af ​​den nye stamme i den tidlige periode af den tidligere stammetransmission (tidlig invasion) nå 50 % sekvenser med en hurtigere hastighed , på grund af det faktum, at i det tidlige invasionsscenarie er sekvensen af ​​den tidligere stamme i den stigende periode, og basen er ikke stor nok. I midtvejsinvasionsscenariet aftager hastigheden af ​​sekvensvækst af den nye stamme imidlertid, da antallet af sekvenser af den tidligere stamme på dette stadium når sit højdepunkt og har en maksimal base. Den tidligere stamme er den mest konkurrencedygtige med den nye stamme i denne periode.

Fig. 9(d) viser virkningen af ​​invasionen af ​​en konkurrerende stamme på den tidligere stamme. Som det kan ses, da 𝛽1 blev hævet fra 1,5 𝛽 til 2 𝛽, var der en betydelig effekt på udbrudsstørrelsen af ​​den tidligere stamme. Fremkomstpunktet for den nye stamme påvirker også i væsentlig grad transmissionsdynamikken for den tidligere stamme på grund af deres konkurrence. Den sene invasion blev ikke overvejet, fordi den ikke påvirkede den tidligere stamme. Det kan ses, at når der ikke var konkurrence mellem stammer, var varigheden af ​​den tidligere stamme den længste. Når der var konkurrence mellem stammer, jo tidligere den nye stamme dukkede op, jo kortere var varigheden af ​​den tidligere stamme. Invasion af en ny stamme påvirker i væsentlig grad varigheden samt spids- og udbrudsstørrelsen af ​​den tidligere stamme. Dette giver en guide til at kontrollere udbrud i fremtiden ved at gribe ind med en af ​​de konkurrerende stammer.

5.2. Rangering af forskellige landes modtagelighed for fremtidige varianter 

Ni landes følsomhed over for den fremtidige variant blev simuleret i dette afsnit. Vi antog, at kun infektioner med Omicron-stammer fra det tidligere udbrud ville opnå krydsimmunitetsbeskyttelse mod den nye variant. Tidligere infektioner ville ikke beskytte mod den nye variant på grund af det lange tidsinterval og den nye variants stærke immunudslip. Desuden er den beskyttelse, som den inficerede befolkning opnår, den samme for hvert land. Fig. 10 viser deres følsomhedsrangering. Vi fandt ud af, at den endelige størrelse af den nye variant i et land var negativt korreleret med omfanget af tidligere krydsimmunitet. Dette skyldes, at inficerede mennesker vil opnå en del af beskyttelsen mod den nye variant på grund af krydsimmunitet, hvorfor den endelige størrelse af fremtidige varianter forårsaget her i landet er stærkt korreleret med antallet af personer, der blev smittet i den sidste bølge af udbruddet. Den første rangering af Kina betyder, at det er det mest følsomme over for den næste invasion af en ny variant, hvilket vil få alvorlige konsekvenser, hvis det får lov til at sprede sig frit. Den sidste placering i Danmark betyder, at hvis en ny variant dukker op i Danmark, vil det ikke medføre en stor størrelse sammenlignet med andre lande. Årsagen til så stor forskel mellem landene skyldes forskelle i omfanget af den tidligere krydsimmunisering, hvor Danmark havde en stor procentdel af befolkningen inficeret med Omicron-stammen i Omicron-perioden, hvorfor landet havde en stor krydsimmunisering vægt. I Kina havde kun 0,03% af befolkningen den krydsimmunitetsbeskyttelse opnået af Omicron-stammen på grund af strengere kontrol. Dette resultat er en guide til implementering af vores fremtidige ikke-farmaceutiske interventioner (NPI'er) og andre tiltag. Lande, der er mere følsomme over for en ny variant, bør pålægges stærkere NPI'er sammenlignet med dem, der ikke er følsomme.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

5.3. To fremtidsscenarier forårsaget af konkurrence mellem stammer

5.3.1. Tilbagevendende udbrud af omicron-stammer forårsaget af ikke-permanent immunitet

Tilbagevendende udbrud af samme afstamning er forårsaget af tab af immunitet. Plotterne Fig. 11(a) og (b) indikerer, at fremkomsten af ​​tilbagevendende udbrud skyldes værdien af ​​𝜂1. Vi kan se, at når 𝜂1 < 6𝑒 − 4, vil gentagne udbrud ikke forekomme. Det blå område angiver det tilbagevendende udbrud af Omicron-stammen i et rigtigt scenarie, området på 𝜂1 er tilpasset Omicron-stammeperioden. Det hvide område er til en fremtidig stamme med en stærkere evne til at undslippe mod naturlig immunitet. Derfor har den en højere 𝜂1. Størrelsen og toppen af ​​det tilbagevendende udbrud viste en lineær sammenhæng med 𝜂1 i dette område. Fig. 11(c) viser virkningen af ​​𝜂1 og 𝜂2 på de tilbagevendende udbrud af stammen. Ved 𝜂2=0 betyder det, at inficerede af den tidligere stamme vil opnå fuldstændig immunitet over for den nye stamme, hvorefter den tilbagevendende infektion af den nye stamme udelukkende er afledt af dens immunforringelse. Men efterhånden som 𝜂2 stiger, vil det påvirke de tilbagevendende infektioner af den nye stamme i mindre grad, men på grund af det begrænsede antal inficerede individer af den tidligere stamme, vil de tilbagevendende infektioner af den nye stamme hovedsageligt stamme fra selvimmunitetsfading i en længere periode, hvorpå fig. 11(c) repræsenterer den samme betydning som fig. 11(a). Fig. 11(d) viser tidsintervallet mellem genudbruddet og det foregående udbrud. Udbrudstiden refererer til tidsintervallet fra det første rapporterede tilfælde af denne stamme var tilgængeligt. Det mørkerøde område, dvs. når 𝜂1 < 6𝑒 − 4, indikerer, at denne stamme ikke vil have et tilbagevendende udbrud. Når 𝜂1 er større end udbrudstærsklen, falder tidsintervallet for udbruddet, når 𝜂1 øges. Simuleringsresultaterne i fig. 12 indikerer muligheden for tilbagevendende udbrud uden invasion af en ny stamme. Vi fandt, at ved tilbagevendende infektioner med samme afstamning, når stammen vil forekomme gentagne gange, er der en periodisk tendens til udbrud over en længere periode. Efterhånden som 𝜂1 stiger, med konstant immunbeskyttelse, dvs. når varigheden af ​​immunbeskyttelse 𝑇 aftager, hvilket vil resultere i en kortere gentagelsesperiode for tilbagevendende stammer, og periodicitet korrelerer med hastigheden af ​​tab af krydsimmunitet. Fig. 12(a) viser et realistisk scenarie for varigheden af ​​immunbeskyttelse under den nuværende Omicron-periode [35,57]. Den korte periode med tilbagevendende udbrud og den større størrelse af hvert udbrud kan ses under kortvarige immuniseringsbetingelser. Fig. 12(b) viser yderligere periodiciteten af ​​tilbagevendende udbrud under alle mulige immunbeskyttelsestider 𝑇 og immunbeskyttelsesevne 𝜓, som er væsentligt påvirket af 𝜂1 og ikke følsom over for 𝜂2, og vi nævner årsagerne til dette resultat i forklaringen af Fig. 11.

Fig. 11. Tærskelbetingelser for tilbagevendende udbrud af samme slægt og de faktorer, der påvirker dem. Underplot (a), (b) repræsenterer virkningen af ​​hastigheden af ​​tab af krydsimmunitet på udbruddets endelige størrelse af det tilbagevendende udbrud af samme afstamning, hvor 𝜂1=6𝑒 − 4 er tærskelbetingelsen for tilbagevendende udbrud af samme slægt. Det blå fyldstof angiver intervallet af 𝜂1-værdier for det aktuelle Omicron-stadium, i hvilket tilfælde gentagne udbrud af Omicron-stammer vil resultere i den endelige størrelse. Det hvide fyldstof indikerer det mulige scenario med tilbagevendende udbrud i fremtidige stammer. (c), (d) viser virkningen af ​​hastigheden af ​​tab af immunitet på udbruddets endelige størrelse og specifikke tidspunkter for tilbagevendende udbrud af samme afstamning. Ikke-genopblomstring repræsenterer, at den samme slægtsstamme ikke vil genopstå. (For fortolkning af referencerne til farve i denne figurforklaring henvises læseren til webversionen af ​​denne artikel.)

Fig. 12. Periodicitet af tilbagevendende udbrud af samme slægt under langvarig tid. Tre kurver i underplot (a) angiver hyppigheden af ​​tilbagevendende udbrud under kortvarig immunisering (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑛𝑛 𝑙𝑛 8 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) og langsigtet immunisering (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). subplot (b) viser virkningen af ​​hastigheden af ​​tab af immunitet (både beskyttelse 𝜓 og varighed af immunisering 𝑇 ) på hyppigheden af ​​tilbagevendende udbrud. Ikke-eksisterende indikerer, at der vil være et fravær af tilbagevendende udbrud af samme slægt.

Fig. 13. Indvirkningen af ​​hastigheden af ​​krydsimmunitetstab på genudbruddet af den tidligere stamme. (a) viser virkningen af ​​hastigheden af ​​krydsimmunitetstab på den endelige størrelse af genudbrud fra tidligere stammer. (b) viser virkningen af ​​hastigheden af ​​tab af krydsimmunitet på genopståelsestidsintervallet for tidligere stammer. Ikke-genopblomstring repræsenterer den tidligere stamme vil ikke genopstå.

5.3.2. Genopblomstring af den tidligere slægt på grund af delvis krydsimmunisering

Under den betingelse, hvor 𝛼1 er tæt på 0, hvilket betyder, at de to stammers konkurrencemæssige fordel ikke er relateret til evnen til at undslippe immunitet over for vaccinen, kan vi se, at den tærskeltilstand, for hvilken den tidligere afstamning vil ændre sig. -udbrud med 𝜂1 er ca. 2e-3 i fig. 13. Desuden, når 𝜂2 er i et minimalt interval, vil genopblussen af ​​den tidligere slægt blive påvirket, da 𝜂2 kun har en kortsigtet effekt på den tidligere slægt. Når 𝜂2 er i resten af ​​intervallet, øges den endelige størrelse af det tilbagevendende udbrud med 𝜂1. Genopblomstringstidspunktet er defineret som tidsintervallet fra 1. august 2022 til en fremtidig dato. Resultaterne af vores simuleringer viser, at den tidligere afstamning (Delta-stamme) vil genopstå efter 250 dage, når 𝜂1 er stor nok. Under tærsklen vil tilstanden ikke forekomme ved genudbrud af den tidligere slægt. Alle muligheder for 𝜂1-værdier udforskes med det formål at få bedre indsigt i fremtidige pandemiske transmissionsdynamikker.

6. Konklusion og diskussion 

Vi foreslog en epidemisk model for co-transmission af stammer for at formalisere konkurrencen mellem SARS-CoV-2 konkurrerende stammer. Det passer nøjagtigt til de langsigtede epidemiske tendenser i syv lande, herunder Sydkorea, Danmark, Spanien og Sydafrika, samt tendenserne i varianter. Sammenlignet med traditionelle transmissionsmodeller såsom SEIR-modeller og deep learning-teknikker viser den betydelige fordele ved at forudsige langsigtede tidsserier. Resultaterne er vist i bilag A.4. Den konkurrencemæssige fordel ved VOC i øjeblikket og de faktorer, der påvirker konkurrencefordele blandt stammer, blev kvantificeret af vores model. Gennem konkurrencemekanismen mellem stammer har disse faktorer en væsentlig indflydelse på transmissionsdynamikken af ​​SARS-CoV-2 i fremtiden. Her er to potentielle fremtidige fænomener af SARS-CoV-2-stammerne, som er fanget af vores model. De er henholdsvis invasionen af ​​en ny stamme og genopblussen af ​​den tidligere stamme. I det første fænomen vil forskelle i niveauet af krydsimmunitet og tidspunktet for invasionen af ​​en fremtidig stamme resultere i store forskelle i størrelsen, toppen og varigheden af ​​den fremtidige stamme samt tidspunktet for konkurrerende udskiftning. Desuden tyder resultaterne af denne undersøgelse på, at en fremtidig invasion af en ny stamme, som tillader den at sprede sig frit, kan resultere i den største infektionsstørrelse i Kina og den mindste i Danmark på grund af den store forskel i den tidligere krydsimmuniseringsskala mellem to lande. Denne konstatering kan hjælpe med at guide implementeringen af ​​fremtidige NPI'er, for eksempel kan NPI'erne lempes i lande, der ikke er modtagelige for nye stammer. I det andet fænomen blev genopblussen af ​​den samme slægt og den forskellige slægt observeret af vores model. For genopblussen af ​​den samme slægt vil SARS-CoV-2 sandsynligvis træde i almindelig cirkulation. Cyklusperioden afhænger af immuniseringens varighed. Ydermere er tærskelbetingelserne opnået fra de numeriske simuleringer og derefter de observerede faseovergangsfænomener kvantificeret i afsnit 5.3.1. For genopblussen af ​​den forskellige afstamning vil genopblomstringen af ​​den tidligere variant, såsom Delta-varianten, sandsynligvis forekomme i fremtiden, hvis nye varianter ikke længere dukker op. Tilsvarende blev tærskelbetingelserne for genopblussen af ​​den tidligere stamme og det sandsynlige tidspunkt for forekomst evalueret i afsnit 5.3.2. Simuleringsresultaterne af to fænomener vil ikke kun gavne os ved at forstå konsekvenserne af en ny variantinvasion samt ved at vælge bedre NPI'er, men også hjælpe os med at bestemme den fremtidige transmissionsdynamik af SARS-CoV-2

cistanche fordele-styrker immunsystemet

Den periodiske genopblussen af ​​udbrud på grund af tab af krydsimmunitet har vist sig at være til stede i humant coronavirus [58,59]. Niveauet af krydsimmunitet af SARS-CoV-2-stammer adskiller sig dog væsentligt fra den tidligere krydsimmunitet af coronavirus [32,60]. Derfor lavede vi en meget omfattende afgrænsning af niveauet af krydsimmunitet blandt SARS-CoV-2-stammer og overvejede det mulige fremtidige niveau af krydsimmunitet i vores simuleringer. Selvom dette scenarie ikke er blevet observeret blandt stammer af SARS-CoV-2, er det også blevet observeret i nogle undersøgelser gennem simuleringer [61,62]. Ikke desto mindre er fænomenet med genopblussen af ​​den tidligere forskellige afstamning aldrig blevet observeret i undersøgelser af SARS-CoV-2-modellering. Grunden til, at dette fænomen ikke er opstået i virkeligheden, kan være, at fremkomsten af ​​en ny variant forhindrer genopblussen af ​​de tidligere forskellige slægter. Vi er i en post-epidemi-æra, hvor varianter af SARS-CoV-2 stadig har udviklet sig til at overleve. Lige da vi var ved forstanden om hastigheden af ​​dens udvikling, overså vi, at efterhånden som SARS-CoV-2-varianterne udviklede sig, nåede dens virulens og dødelighed lavere niveauer sammenlignet med tidligere stammer. Vi bør anlægge et mere dialektisk syn på udviklingen af ​​varianterne, som har øget deres evne til at overføre og immunflugt til utrolige højder, mens deres trussel mod os er faldet [63,64]. Resultaterne af vores model for fremtidige simuleringer giver os en vis indsigt i, at hvis der ikke dukker flere konkurrerende varianter op, vil genopblussen af ​​stammen med højere patogenicitet, såsom Delta-stammen, være mere frustrerende. Derfor kan udseendet af Omicron-subvarianter forhindre genopblussen af ​​den tidligere variant.

Vores model har flere begrænsninger. For det første tager vi ikke hensyn til befolkningens heterogenitet. For eksempel er effekten af ​​aldersgruppering på transmissionsdynamikken ikke taget i betragtning af vores model. Barnard et al. tog aldersgruppering i betragtning i deres simulering af mellemlangt sigt dynamik af SARS-CoV-2-transmission i England i Omicron-æraen [65]. Denne betragtning kan bringe modellen tættere på den virkelige verden. For det andet er nogle parametre ikke i tidsvarierende eller funktionel form, hvilket kan være underrepræsenteret for ekstreme hændelser i den lange tilpasningstid. For det tredje overvejer vi ikke effekten af ​​ikke-farmaceutiske interventionsforanstaltninger på konkurrence mellem stammer. For det fjerde er vores resultater for nogle fænomener lavet gennem numeriske simuleringsresultater snarere end strenge matematiske beviser. For eksempel løses de tærskelbetingelser, vi opnåede for genopblussen af ​​tidligere stammer, numerisk snarere end analytisk. Til sidst betragtede vi kun de to mest dominerende konkurrerende stammer i hver periode af stammernes konkurrencetransmissionsproces. Men i den post-epidemiiske æra kan nogle andre mindre dominerende stammer også påvirke hele den konkurrenceprægede transmissionsproces, hvorfor de epidemiologiske karakteristika for hver variant bør modelleres mere omhyggeligt i fremtidigt arbejde.

Referencer

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Kliniske træk hos patienter inficeret med 2019 ny coronavirus i Wuhan, Kina. Lancet 2020;395(10223):497-506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, et al. Virkning og effektivitet af mRNA BNT162b2-vaccine mod SARS-CoV-2-infektioner og COVID-19-tilfælde, hospitalsindlæggelser og dødsfald efter en landsdækkende vaccinationskampagne i Israel: En observationsundersøgelse, der bruger nationale overvågningsdata. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Nye SARS-CoV-2-varianter - kliniske, folkesundhedsmæssige og vaccineimplikationer. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J, et al. Påvisning af B. 1.351 SARS-CoV-2 variant stamme-Zambia, december 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, et al. SARS-CoV-2-varianter, spidsmutationer og immunflugt. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409-24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J, et al. Hurtig udskiftning af betavarianten med deltavarianten i Sydafrika. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Omicron-variant (B. 1.1. 529) af SARS-CoV-2: Mutation, smitteevne, transmission og vaccineresistens. World J Clin Cases 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Forbedret bindingsaffinitet af Omicrons spidsprotein til den humane angiotensin-konverterende enzym 2-receptor er nøglen bag dets øgede virulens. Int J Mol Sci 2022;23(6):3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W, et al. SARS-CoV-2 Omicron er en immunescape-variant med en ændret celleindgangsvej. Nat Microbiol 2022;1-19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y, et al. SARS-CoV-2 Omicron-stamme udviser potente egenskaber til immununddragelse og viral adgang. Signal Transduct Targeted Therapy 2021;6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Fremkomsten og epidemiske karakteristika af den stærkt muterede SARS-CoV-2 Omicron-variant. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, et al. BA. 2.12. 1, BA. 4 og BA. 5 undslipper antistoffer fremkaldt af Omicron-infektion. Naturen 2022;1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y, et al. Antistofunddragelse af SARS-CoV-2 Omicron BA. 1, BA. 1.1, BA. 2, og BA. 3 underslægter. Cell Host Microbe 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. Udbruddet af SARS-CoV-2 Omicron-slægter, immunflugt og vaccineeffektivitet. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H, et al. Antistofunddragelse af SARS-CoV-2 Omicron-subvarianter BA. 2.12. 1, BA. 4, & BA. 5. Natur 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Dynamik af to-stammet influenza med isolation og delvis krydsimmunitet. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. Konkurrence mellem Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus er afhængig af intercellulær signalering og reguleret af NtrBC-tokomponentsystemet. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Analyse af konkurrerende infektionssygdomme med flere stammer. Chaos Solitons Fractals 2017;104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, et al. Fårs modtagelighed for eksperimentel samtidig infektion med den forfædres afstamning af SARS-CoV-2 og dens alfavariant. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662-75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: Forskelle i infektivitet og patogenicitet mellem delta- og Omicron-stammer af SARS-CoV-2 kan forklares ved termodynamiske og kinetiske parametre for binding og vækst. Microb Risk Anal 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. Understanding the dynamics of SARS-CoV-2 variants of concern in Ontario, Canada: A modeling study. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO, et al. Konkurrence mellem stammer af Borrelia afzelii i værtsvæv og konsekvenser for overførsel til flåter. ISME J 2021;15(8):2390-400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. Gennemgang af mekanismerne bag SARS-CoV-2 udvikling og transmission. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y, et al. Forståelse af værts-multipatogensystemer: modellering af interaktionen mellem økologi og immunologi. I: Infektiøs sygdomsøkologi: økosystemers virkninger på sygdom og sygdom på økosystemer. Princeton University Press Princeton, New Jersey, USA; 2008, s. 48-70.

[25] Zhan J, McDonald BA, et al. Eksperimentelle mål for patogenkonkurrence og relativ kondition. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F, et al. Virus-virus-interaktioner påvirker befolkningsdynamikken ved influenza og forkølelse. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME, et al. Økologisk og evolutionær dynamik af multi-stamme RNA-vira. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Generering af influenzaudbrud af et netværk af værtsimmunresponser mod et begrænset sæt antigene typer. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. Krydsimmunitet mellem stammer forklarer det dynamiske mønster af paramyxovirus. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Epidemier i konkurrence: Delvis krydsimmunitet. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ, et al. Øget risiko for SARS-CoV-2-geninfektion forbundet med fremkomsten af ​​Omicron i Sydafrika. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S, et al. Beskyttelse mod Omicron-varianten fra tidligere SARS-CoV-2-infektion. N Engl J Med 2022;386(13):1288-90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C, et al. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 fører til udbredt flugt fra neutraliserende antistofresponser. Cell 2022;185(3):467-84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Immunforstærkning af b. 1.1. 529 (Omicron) afhænger af tidligere SARS-CoV-2 eksponering. Science 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE, et al. Forekomst og betydning af Omicron BA. 1 infektion efterfulgt af BA. 2 geninfektion. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Neutraliseringsprofil efter bedring fra SARS-CoV-2 Omicron-infektion. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Tærskeleffekter for to patogener, der spredes på et netværk. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Simpel model af epidemier med patogenmutation. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Karakterisering af to-patogen konkurrence i rumligt strukturerede miljøer. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. Modellering af samspillet mellem SARS-CoV-2 varianter i Storbritannien. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. Modellering af COVID-19-dynamikken ved hjælp af en to-stammemodel med vaccination. Chaos Solitons Fractals 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Dynamisk af en to-stammet COVID-19 model med vaccination. Resultater Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. Modellering af virkningen af ​​SARS-CoV-2 varianter og vacciner på spredningen af ​​COVID-19. Commun Ikke-lineær Sci Numer Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, et al. Epidemiologiske og evolutionære overvejelser af SARS-CoV-2-vaccinedosisregimer. Science 2021;372(6540):363-70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray M, et al. Molekylær påvisning af SARS-CoV-2-stammer og differentiering af deltavariant-stammer. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. Påvisning af SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529)-varianten har skabt panik blandt mennesker over hele verden: Hvad skal vi gøre lige nu? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, et al. Covid-19 vaccine effektivitet mod Omicron (B. 1.1. 529) varianten. N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, et al. Effekt af tidligere infektion, vaccination og hybrid immunitet mod symptomatisk BA. 1 og BA. 2 Omicron-infektioner og alvorlig COVID-19 i Qatar. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R, et al. Seriel infektion med SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 og BA. 2 efter tre-dosis COVID-19-vaccination. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C, et al. Indvirkning af SARS-CoV-2 deltavariant på inkubation, transmissionsindstillinger og vaccineeffektivitet: Resultater fra et landsdækkende case-kontrolstudie i Frankrig. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M, et al. Kortere inkubationstid blandt COVID-19 tilfælde med BA. 1 Omicron variant. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Sekundær angrebshastighed, transmissions- og inkubationsperioder og seriel interval af SARS-CoV{{6 }} Omicron-variant, Spanien. Emerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Sporing af varianter. 2022, https://gisaid.org/. [Få adgang den 1. april 2022].

[54] Data OWI. Sager. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Få adgang den 1. april 2022].

[55] verdensmåler. COVID-19 Coronavirus-pandemi. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Få adgang den 1. april 2022].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H, et al. Tvillingtoppe: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 og BA. 2 epidemier i England. Science 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F, et al. SARS-CoV-2 spike-bindende antistof levetid og beskyttelse mod geninfektion med antigent lignende SARS-CoV-2 varianter. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI, et al. Menneskelig coronavirus-cirkulation i USA 2014-2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sergent M, Tyrrell D. Tidsforløbet for immunresponset på eksperimentel coronavirusinfektion hos mennesker. Epidemiol Infect 1990;105(2):435-46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP, et al. Krydsreaktive antistoffer i rekonvalescente SARS-patienters sera mod den nye nye humane coronavirus EMC (2012) ved både immunfluorescerende og neutraliserende antistoftest. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Projektering af transmissionsdynamikken i SARS-CoV-2 gennem den post-pandemiske periode. Science 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. Projektering af SARS-CoV-2-overgangen fra pandemicitet til endemisk: Epidemiologiske og immunologiske overvejelser. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Virulensudvikling og afvejningshypotesen: Historie, den nuværende situation og fremtiden. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Omicron-variant: Seneste fremskridt og fremtidsperspektiver. Signal Transduct Target Therapy 2022;7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. Modellering af dynamikken i SARS-CoV-2-transmission på mellemlang sigt i England i Omicron-æraen. Naturfællesskabet 2022;13(1):1–15.