Tarmmikrobiota og systemisk immunitet i sundhed og sygdom

Abstrakt

Pattedyrets tarm er koloniseret af billioner af mikroorganismer, der har udviklet sig sammen med værten i et symbiotisk forhold. Selvom tarmmikrobiotaens indflydelse på tarmens fysiologi og immunitet er velkendt, tyder stigende beviser på en nøglerolle for intestinale symbionter i at kontrollere immuncelleresponser og udvikling uden for tarmen. Selvom de underliggende mekanismer, hvorved tarmsymbionterne påvirker systemiske immunresponser, stadig er dårligt forstået, er der beviser for både direkte og indirekte effekter. Derudover kan tarmmikrobiotaen bidrage til immunresponser forbundet med sygdomme uden for tarmen. At forstå de komplekse interaktioner mellem tarmmikrobiotaen og værten er således af fundamental betydning for at forstå både immunitet og menneskers sundhed.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Nøgleord: inflammatorisk sygdom, tarmbakterier, metabolitter, mikrobiom, systemiske immunresponser

Introduktion

Pattedyr er beboet af et mangfoldigt samfund af symbionter, der består af billioner af mikroorganismer, der omfatter vira, bakterier, svampe og protozoer, der tilsammen er kendt som mikrobiotaen. Mikrober koloniserer pattedyrværter umiddelbart efter fødslen, hvilket resulterer i et livslangt symbiotisk forhold. Selvom disse mikroorganismer er til stede på flere steder, herunder huden, lungerne og mave-tarmkanalen, findes det overvældende flertal af symbiotiske bakterier i den distale tarm (1, 2). Hos raske voksne omfatter tarmmikrobiotaen fire store phyla, nemlig Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria og Proteobacteria (3). Bakteriearterne, der tilhører disse phyla, varierer langs tarmkanalen, hvilket sandsynligvis afspejler forskellige mikromiljøer og tilgængelighed af næringsstoffer i forskellige dele af tarmen, der favoriserer væksten af ​​bestemte bakterielle taxa (3, 4). Der er også betydelig heterogenitet i sammensætningen af ​​mikrobiotaen blandt raske individer inden for og mellem populationer på forskellige geografiske steder, hvilket kan bidrage til den store variation i immunresponser hos raske og syge individer (5, 6). En vigtig rolle for tarmmikrobiotaen i reguleringen af ​​værtsfysiologi og sygdom blev postuleret for over hundrede år siden af ​​den russiske zoolog Élie Metchnikoff (7). Vi ved nu, at mikrober, der bor i mave-tarmkanalen, har en dybtgående indflydelse på værtens fysiologi, herunder fordøjelse og absorption af mad, biosyntese af mikronæringsstoffer og beskyttelse mod patogenkolonisering (2, 8). Derudover kan symbionter virke lokalt for at forme sammensætningen og funktionen af ​​immunceller i tarmvæv (1, 9). Flere beviser tyder på, at tarmbakterier også kan virke eksternt for at påvirke værtens immunresponser, der er vigtige for værtens forsvar og sygdomspatogenese. I denne gennemgang diskuterer vi de direkte og indirekte mekanismer, hvorved tarmsymbionter regulerer immunitet og immun-associerede sygdomme på steder distale fra tarmen, især leveren, lungerne og hjernen.

cistanche planteforøgende immunsystem

Tarmmikrobiota-drevne mekanismer i systemisk immunitet

Tarmmikrobiotaens rolle i udviklingen af ​​både det intestinale og det systemiske immunsystem blev først afsløret i undersøgelser med bakteriefrie dyr, der viste adskillige immunologiske abnormiteter ikke kun i tarmslimhinden, men også i lymfoide strukturer på systemiske steder (10, 11) ). Kimfrie mus har også defekter i immunoglobulinproduktion, ekspression af antimikrobielle molekyler, T-cellehandel og patogenclearance efter systemisk infektion (12-15). Selvom den nøjagtige mekanisme, hvormed tarmmikrobiotaen bidrager til immunreaktioner på fjerne steder, stadig er dårligt forstået, tyder undersøgelser til dato for det første på en direkte mekanisme via translokation af tarmmikrober, deres komponenter og/eller deres metabolitter ind i kredsløbet, og for det andet , en indirekte mekanisme, hvor stimulering af epitel-, stromale eller immunceller i tarmen resulterer i nedstrømsreaktioner, der videregives systemisk.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Direkte mikrobielle mekanismer

Translokation af bakterier og deres komponenter

På trods af at de befinder sig i tarmens lumen, kan symbionter i tarmen og deres komponenter translokere hen over epitelet for at regulere immunresponser ud over tarmen (fig. 1). I tyktarmen består den tykke slimbarriere af to klart adskilte lag, der begrænser adgangen af ​​potentielt skadelige mikroorganismer til slimhinden (16, 17). Tyndtarmen mangler dog et velafgrænset slimlag (18), hvilket kan forklare påvisningen af ​​tyndtarmsmikrober, såsom Enterobacteriaceae og Lactobacillaceae medlemmer, i systemiske væv under homøostatiske forhold, hos både mennesker og dyr (19, 20). De strukturelt konserverede komponenter af disse mikrober, omtalt som mikrobeassocierede molekylære mønstre (MAP'er), såsom lipopolysaccharid (LPS) og peptidoglycan (PGN), kan også translokere hen over tarmbarrieren og stimulere mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), inklusive Toll -lignende receptorer (TLR'er) og nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne-lignende receptorer (NLR'er), for at påvirke hæmatopoiese og immunresponser i fjerne væv (21) (fig. 2). Knoglemarven udgør den primære niche, der understøtter funktionen af ​​hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC'er) såvel som immunceller, der mobiliserer og udvider sig som reaktion på infektion (22, 23). Behandling af mus med bredspektrede antibiotika førte til delvis udtømning af HSPC-puljen (24). Desuden havde bakteriefrie mus formindskede HSPC-undergrupper i knoglemarven sammenlignet med specifikke patogenfrie (SPF) dyr (25). HSPC'er i bakteriefri mus kan genoprettes ved systemisk administration af -dglutamyl-meso-diaminopimelinsyre (iE-DAP), det bakterielle dipeptid, der stimulerede nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne-holdigt protein 1 (NOD1) og inducerede knoglemarvsstromaceller at udskille HSPC-celle-understøttende cytokiner (fig. 2) (25). Derudover er myeloid celleudvikling i knoglemarven kompromitteret i bakteriefri mus, hvilket resulterer i reduceret antal monocytter, makrofager og neutrofiler i milten og leveren (26). Kolonisering af bakteriefri mus med mikrobiotaen fra SPF-mus eller oral fodring med MAMP'er, men ikke kortkædede fedtsyrer (SCFA'er), kan genoprette normal myelopoiesis (26).

Ud over reguleringen af ​​knoglemarvsmyelopoiesis regulerer systemiske TLR-ligander monocytudgang fra knoglemarven ved at inducere stromaekspression af monocytkemotaktisk protein-1 (MCP-1) (27). Ydermere opretholder tarmmikrobiotaen en population af miltmakrofager afledt af myeloide progenitorer af den embryonale blommesæk (26, 28). Cirkulerende mikrobielle komponenter, der stammer fra tarmmikrobiotaen, fremmer steady-state granulopoiesis i knoglemarven gennem TLR-signalering (fig. 2) (29, 30). Ligeledes er neonatal kolonisering af maternel mikrobiota nødvendig for normale frekvenser af perifere neutrofiler og granulocyt-/makrofager-begrænsede progenitorer i knoglemarven (31). Denne regulering af neutrofil homeostase af mikrobiotaen hos nyfødte blev medieret gennem LPS-induceret IL-17-produktion af intestinal gruppe 3 medfødte lymfoide celler (ILC3s), som igen øgede niveauerne af granulocytkoloni-stimulerende faktor (G- CSF) til granulopoiesis (31). I overensstemmelse med disse observationer inducerede LPS- og CpG-engagement med henholdsvis TLR4 og TLR9 effektivt ekspressionen af ​​IL-23 og IL-1 af intestinal C-X3-C kemokinreceptor 1 (CX3 CR1)+ mononukleær fagocytter, der kræves til ILC3-aktivitet (32).

Fig. 1. Potentielle direkte mikrobielle mekanismer i systemisk immunitet. Tarmmikrobiotaen kan bidrage til immunresponser på fjerne steder gennem direkte mekanismer såsom translokation af tarmmikrober og/eller deres komponenter eller deres metabolitter til blodcirkulationen og systemiske organer. BM, knoglemarv; DP, dobbelt positiv; MΦ, makrofag; ROS, reaktive oxygenarter; VEGF-B, vaskulær endotelvækstfaktor B.

Fig. 2. Tarmmikrobiotaen regulerer hæmatopoiese og immunitet. Mikrobiotaen styrer knoglemarv (BM) hæmatopoiesis gennem flere processer. Flt3L, FMS-lignende tyrosinkinase 3-ligand; SCF, stamcellefaktor; THPO, trombopoietin.

Derudover øgede NOD1-stimulering af tarmmikrobiota-afledt PGN, der kom ind i cirkulationen, den bakteriedræbende kapacitet af knoglemarvs-afledte neutrofiler til at kontrollere sepsis fra pneumokokinfektion (33). Tarmmikrobiotaen kan også opretholde en særskilt undergruppe af gamle neutrofiler karakteriseret ved øget pro-inflammatorisk aktivitet (34). Neutrofil aldring er til dels drevet af MAMP'er og TLR-MyD88 (myeloid differentiering primære respons 88) signalveje (fig. 2). Udtømning af mikrobiotaen reducerede hyppigheden af ​​cirkulerende ældre neutrofiler og forhindrede inflammationsdrevet vævsskade under seglcellesygdom og septisk shock (34). Samlet viser disse data, at kompleksiteten af ​​intakt tarmmikrobiota og medfødt sansning af systemiske mikrobielle signaler er afgørende for neutrofil vedligeholdelse og funktion. Efter translokation fra tarmen kan bakterielle symbionter og MAMP'er få adgang til leveren gennem portvenen (fig. 1). Levende, metabolisk aktive bakterier kan påvises i det perifere væv hos raske individer, herunder mesenteriske lymfeknuder (MLN'er), lunger, æggestokke og bryst (19, 35-37). Fordi MLN'er og leveren fungerer som en firewall for at forhindre systemisk spredning af en lille undergruppe af cirkulerende mikrober ved steady state (38, 39), kan tilstedeværelsen af ​​levende og metabolisk aktive organismer i perifere organer være sekundær til en forstyrrelse af tarmen barriere. Der er dog behov for yderligere arbejde for at løse dette problem. Translokation af bakterielle symbionter og deres komponenter, såsom LPS, er forstærket hos patienter med kroniske leversygdomme, såsom skrumpelever, alkoholisk leversygdom (ALD) og ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), der er forbundet med øget intestinal permeabilitet (40, 41). LPS kan påvises i blodet hos både dyr og patienter med leversygdom (42, 43). Desuden blev Tlr4–/– mus beskyttet mod leverbetændelse og leverlipidakkumulering i en ernæringsmodel af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) (44, 45).

I leveren synes MAMP'er, såsom LPS, at øge leverbetændelse og sygdomsprogression via TLR-stimulering i Kupffer-celler (46-48) (fig. 1). Stimulering af Kupffer-celler via TLR4/TLR9-signalering kan resultere i opregulering af hepatisk tumornekrosefaktor (TNF)-ekspression, hvilket igen fremmer NASH-progression hos mus (49). Ligeledes er translokation af tarmbakterier eller MAMP'er på grund af forstyrrelse af tarmbarrieren induceret af kronisk alkoholindtagelse eller andre stimuli såsom kostfaktorer blevet forbundet med progressionen, hos mennesker og hos dyr, af henholdsvis ALD og NAFLD (50, 51). Selvom mekanismen stadig er dårligt forstået, er endotoksæmi og efterfølgende TLR4-afhængig Kupffer-celleaktivering samt aktivering af NLRP3-inflammasomet blevet foreslået at bidrage til leverbetændelse, steatose og fibrose (47, 52-54). Sammenhængen mellem tarmmikrobiota og leversygdom er dog stadig dårligt forstået. Bakterielle symbionter synes at fremme tarmbarrieredysfunktion, fordi behandling med antibiotika reducerer intestinal permeabilitet og efterfølgende leverskade, hvilket var forbundet med øget ekspression af tight-junction-proteiner og svækket hepatisk stellatcelleaktivering (55). Selvom denne evidens tyder på, at nedsat barrierefunktion direkte bidrager til sygdomsprogression, kan leverskade også føre til tab af tarmbarriereintegritet, selvom mekanismen ikke er fuldt ud forstået (56). Der er således behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge sammenhængen mellem tarmpermeabilitet og leverbetændelse.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Mikrobielle metabolitter

Mikrobielle metabolitter genereret i tarmen kan trænge ind i kredsløbet og påvirke værtens immunrespons på fjerne steder (fig. 1). Tarmmikrober producerer en bred vifte af metabolitter, der bredt kan opdeles i tre hovedgrupper: (i) metabolitter produceret ved mikrobiel fermentering/nedbrydning af kostkomponenter, (ii) værts-afledte metabolitter, der undergår mikrobiel modifikation og (iii) de novo biosyntese af mikrobielle metabolitter (57). SCFA'er, produceret ved mikrobiel fermentering af plante-afledte diætpolysaccharider, giver en energikilde til intestinale epitelceller, men har også immunmodulerende egenskaber (9). Hovedparten af ​​SCFA'er produceret i tarmen stammer fra anaerobe bakterier, såsom medlemmer af Bacteroidaceae, Ruminococcaceae og Lachnospiraceae familier (58). De mest udbredte tarm-SCFA'er - propionat, butyrat og acetat - signalerer gennem flere G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), herunder GPR43, GPR41 og GPR109A, der udtrykkes af både immunceller og epitelceller (9). Mens GPR43 genkender alle tre SCFA'er, aktiveres GPR41 af propionat og butyrat, og GPR109A genkender kun butyrat (59, 60). Både slimhinde- og perifere inflammatoriske responser blev dysregulerede i bakteriefrie og Gpr43-/- mus, hvilket tyder på, at stimulering af GPR43 af SCFA'er udøver afgørende immunmodulerende egenskaber under homøostatiske forhold (61).

I dyreforsøg regulerer SCFA'er ekspansionen og undertrykkende funktion af colonregulerende T (Treg) celler via GPR43 (62). Disse SCFA-medierede immunregulerende egenskaber af Treg-celler strækker sig også til centralnervesystemet (CNS) (fig. 1) (63). SCFA'er kan regulere slimhindeimmunresponser på forskellige barrieresteder, herunder tarmen og lungerne, gennem stimulering af andre GPCR'er såsom GPR109A og GPR41 (60, 64). SCFA'er kan også påvirke immunresponser ved at hæmme histon-deacetylaser (HDAC'er) (65). I dyremodeller og humane celler in vitro kan SCFA-medieret hæmning af HDAC'er fremme en antiinflammatorisk fænotype i en række forskellige immunceller placeret i perifere væv (64-69). En rolle for SCFA'er i at fremme intestinal homeostase gennem regulering af colon FOXP3+ Treg-celler er veletableret (62, 70-73), men SCFA-drevet hæmning af HDAC'er øger også antallet og funktionen af ​​Treg-celler i lungerne (74). SCFA'er kan også påvirke B-celle-responser i tarmen, MLN'er og milten (75). Selvom mekanismen, hvorved SCFA'er regulerer B-celler, stadig er dårligt forstået, kan SCFA'er øge B-cellemetabolismen, i det mindste delvist gennem reguleringen af ​​5' AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) og pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) (75) . En anden vigtig klasse af mikrobielle metabolitter afledt af metabolismen af ​​diætstoffer er arylcarbonhydridreceptor (AHR)-aktiverende tryptofanmetabolitter (fig. 1). AHR er en ligand-inducerbar transkriptionsfaktor, der udtrykkes af flere celletyper, herunder immunceller og epitelceller (76). AHR-aktivering regulerer den postnatale udvikling af intestinale lymfoide follikler og udvidelse af IL-22-producerende retinsyrereceptor-relateret orphan receptor-t (ROR t)+ ILC3s (77). Selvom IL-22 primært virker i tarmen ved at fremme tarmhomeostase og bibringe resistens mod enteriske patogener (77), kan IL-22 også udøve systemiske effekter hos mus. For eksempel kan IL-22 inducere hepatocytter til at producere antimikrobielle molekyler, der beskytter mod systemiske bakterielle infektioner (78). Således er mikrobiota-afledte tryptofan-metabolitter afgørende for opretholdelsen af ​​tarmbarrieren og beskyttelse mod slimhinde- og systemiske infektioner.

Trimethylamin (TMA) er en anden diæt-afledt mikrobiel metabolit. Tarmmikrobiotaen metaboliserer kostens lipid, phosphatidylcholin, til TMA, som metaboliseres yderligere af leverenzymer for at generere trimethylamin-N-oxid (TMAO) (fig. 1) (79). Denne vej er særlig relevant for udviklingen af ​​åreforkalkning, da kosttilskud med cholin eller TMAO fremmer dannelsen af ​​skummende makrofager og aterosklerotiske plaques hos aterosklerose-tilbøjelige Apoe–/– mus (80). Disse observationer har betydelige kliniske implikationer, da administrationen af ​​en lille-molekyle-hæmmer af mikrobiota-afledt TMA svækkede dannelsen af ​​åreforkalkning i Apoe-/- mus (81). Mikrober kan også modificere værts-afledte metabolitter, der kan påvirke systemiske immunresponser. For eksempel syntetiseres primære galdesyrer (BA'er) i leveren fra kolesterol og modificeres yderligere via konjugering til glycin eller taurin (82). Som reaktion på fødeindtagelse frigives konjugerede primære BA'er til tyndtarmen, hvor de kan gennemgå dekonjugering af galdesalthydrolase (BSH)-udtrykkende bakterier, der omfatter medlemmer af slægterne Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium og Bacteroides (83). Størstedelen af ​​BA'er absorberes i ileum og transporteres ind i leveren via det enterohepatiske kredsløb, hvorimod dekonjugerede BA'er, som ikke absorberes, når den distale tarm, hvor de gennemgår adskillige modifikationer, herunder 7 og/eller -dehydroxylering af en begrænset undergruppe af bakterier arter til at generere sekundære BA'er (83, 84). Selvom BA'ers hovedfunktion er at fremme emulgeringen og absorptionen af ​​diætlipider (82), kan BA'er også regulere metaboliske og immunresponser i tarmen og i fjerne organer ved stimulering af flere værtsnukleare og GPCR'er, herunder farnesoid x-receptor (FXR) og den Takeda G-proteinkoblede receptor 5 (TGR5) (fig. 1) (85). FXR udtrykkes hovedsageligt i intestinale epitelceller og hepatocytter og aktiveres overvejende af primære BA'er (86-88). I modsætning hertil udtrykkes TGR5 af en række celler, herunder makrofager og Kupffer-celler, og aktiveres primært af sekundære BA'er (89-92). Signalering via FXR og TGR5 kan påvirke både immunprocesser og metaboliske veje gennem stimulering af epitelceller, makrofager og Kupffer-celler i dyremodeller af leversygdomme og insulinresistens (93-98). I betragtning af BA'ers rolle i reguleringen af ​​metaboliske og immunresponser repræsenterer mikrobiota-afhængige BA-signalveje et relevant område til forbedring af sundheden. Imidlertid kræver de gavnlige virkninger af at målrette TGR5- og FXR-aktivering yderligere undersøgelse, herunder store menneskelige undersøgelser. Mikrober kan også syntetisere metabolitter, såsom riboflavin, et B-gruppe vitamin, der er en essentiel komponent i cellulær metabolisme (fig. 1) (99). Den invariante T-celle-antigenreceptor i slimhinde-associerede invariante T-celler (MAIT) genkender mikrobielle vitamin B2-metabolitter såsom riboflavin-precursoren 5-A-RU bundet til det antigenpræsenterende molekyle MHC klasse I (MHCI)-relateret protein 1 (MR1) (100). Tidligt i livet krydser tarmbakterier-afledte riboflavin-metabolitter slimhindebarrieren for at nå thymus, hvor de stimulerer thymocytter til at drive udviklingen af ​​MAIT-celler (101, 102). MAIT-celler er medfødte-lignende lymfocytter, der er stærkt beriget i huden på mennesker og mus, hvor de reagerer hurtigt på patogener (101). Kolonisering af bakteriefri mus med specifikke tarmbakteriearter såsom Proteus mirabilis og Klebsiella oxytoca, der udtrykker gener, der koder for riboflavin-syntetiserende enzymer, kan genoprette MAIT-celleantal i huden (101). Selvom MAIT-celler er involveret i patogen-clearance, er bidraget fra mikrobiota-afledte riboflavin-metabolitter i værtsforsvarsresponser endnu ikke klarlagt.

Indirekte mikrobielle mekanismer

Tarmmikrobiotaen kan virke på tarmceller, som igen videresender de mikrobielle signaler distalt for at påvirke perifere organer via mindst tre mekanismer: (i) tarmmikrobiotaen kan regulere produktionen af ​​epitelcelleafledt, makrofagafledt eller dendritisk celle (DC)-afledte faktorer, der fremmer T-celle aktivering og polarisering; (ii) tarmmikrober kan regulere handel med immunceller fra tarmen til fjerne væv og (iii) enteriske symbionter kan fremme antistofproduktion systemisk ved at modulere B-celle-responser i lymfoidt tarmvæv.

T-celle polarisering

Det bedst karakteriserede eksempel på, hvordan symbionter i tarmen kan virke på tarmepitelceller og antigenpræsenterende celler (APC'er) til at regulere T-celleaktivering og polarisering, leveres af segmenteret filamentøs bakterie (SFB) (103, 104). Under homøostatiske forhold inducerer den intime adhæsion af SFB til epitelet af den terminale ileum produktionen af ​​molekyler, såsom serumamyloid A-proteiner (SAA) og overførsel af mikrobielle proteiner via endocytose til tilstødende tarmepitelceller (IEC'er), som primer lokale DC'er og makrofager for at fremme T-hjælper 17 (TH17) celledifferentiering (105-109). Efter SFB-kolonisering udtrykker de fleste TH17-celler i lamina propria T-celle-antigenreceptorer, der er specifikke for SFB-antigener, som medieres via MHCII-afhængig præsentation af SFB-antigener gennem CD11c+ DC'er. Selvom mikrobiotaafhængige TH17-celler primært virker i tarmen, ser SFB-medieret induktion af TH17-celler ud til at beskytte værten mod lungeinfektioner (103, 110, 111). For eksempel er mus, der huser SFB+ kompleks mikrobiota, resistente over for Staphylococcus aureus pneumoni sammenlignet med SFB-dyr, som korrelerede med tilstedeværelsen af ​​TH17-associerede cytokiner i den bronchoalveolære skyllevæske (110). På samme måde førte kolonisering med SFB til akkumulering af TH17-celler i lungerne under svampeinfektioner (111). Selvom disse resultater implicerer SFB i modtageligheden af ​​C57BL/6-mus for lungeinfektion, repræsenterer sammenligning af mus fra forskellige leverandører, der kan rumme en vis genetisk variabilitet, en forvirrende faktor i fortolkningen af ​​resultaterne. Desuden, selvom det stadig er uklart, om tarm-afledte TH17-celler medierer beskyttelsen mod bakterielle og svampe-lungeinfektioner i disse modeller, kan intestinale C-C-kemokinreceptor 6 (CCR6)+ TH17-celler, der stammer fra SFB-stimulering, rekrutteres til lungerne gennem robuste lokal produktion af C-C kemokinligand 20 (CCL20, som binder CCR6), hvor de fremmer lungepatologi i en autoimmun arthritismodel (112). Tilsammen tyder disse fund på, at TH17-cellernes funktion uden for tarmen er kontekstafhængig og varierer meget afhængigt af deres miljø.

Udvalgte medlemmer af tarmmikrobiotaen spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​ekstrathymiske FOXP3+ Treg (Treg)-celler, da deres T-celleantigenreceptorer genkender tarmbakterieantigener inklusive dem, der udtrykkes af Clostridium, Parabacteroides og Helicobacter-arter i modsætning til Treg celler fundet i andre væv (113-115). Derudover øgede kolonisering af Clostridium-arter i tarmslimlaget epitelsekretion af transformerende vækstfaktor (TGF) og indolamin 2,3-dioxygenase (IDO), som fremmede Treg-celleakkumulering og begrænsede systemiske IgE-responser (72, 116) ). Endvidere førte selektiv ablation af Treg-celler efter deletionen af ​​den introniske Foxp3-enhancer konserverede ikke-kodende sekvens 1 (CNS1) til spontane type 2 immunassocierede patologier i tarmkanalen og lungerne (117). Selvom thymiske Treg-celler er tilstrækkelige til kontrol af systemisk autoimmunitet, har perifert uddannede Treg-celler nogle ikke-redundante immunsuppressive funktioner i slimhindebarrierer (117, 118). FOXP3+ Treg-celler vedligeholdes også af retinsyre (RA) syntetiseret af tarm-APC'er gennem aldehyddehydrogenase (ALDH) aktivitet (119). Interessant nok fører forstyrrelser af de vagale sensoriske afferenter til reducerede Treg-celleantal i tarmen, der falder sammen med svækket ALDH-ekspression af APC'er (120). APC'er kan reagere direkte på neurotransmittere gennem muskarin acetylcholinreceptorengagement, som fremmer ALDH-ekspression (120). Den neuralbueregulerende colon-Treg-celler begynder i leveren, hvor de hepatiske vagale sensoriske afferenter videresender signaler fra tarmmiljøet til hjernestammen gennem den venstre nodoseganglion og til sidst til de vagale efferenter og enteriske neuroner, der øger APC ALDH-aktivitet (120). Det er vigtigt, at lever-hjerne-tarm-refleksbuen, der opretholder intestinale Treg-celler, ser ud til at involvere mikrobielle signaler, da modtageligheden for colitis i hepaticvagotomiserede mus er uændret i antibiotika-behandlede mus og MyD-88--mangelfulde mus (120).

Handel med immunceller

Tarmmikrobiotaen kan også påvirke systemiske immunresponser ved at regulere handel med immunceller (fig. 3). For eksempel kan en undergruppe af inflammatorisk IL-25-induceret eller helminth-induceret inflammatorisk ILC2'er, der stammer fra tarmen, migrere til lungerne via sphingosin 1-phosphat-medieret kemotaksi (121). Migration mellem organer af ILC2'er ser ud til at være mikrobiotaafhængig; under antibiotikabehandling vedligeholdes størstedelen af ​​lunge-ILC2'er lokalt ved selvfornyelse som reaktion på Nippostrongylus brasiliens-infektion (122, 123). I lungen kan ILC2'er bidrage til anti-helmintforsvar og vævsreparation (121).

Fig. 3. Indirekte virkninger af tarmmikrobiotaen på systemisk immunitet. Den intestinale mikrobiota kan modulere værtens systemiske immunitet gennem flere indirekte mekanismer via lokal stimulering af epitel- og immunceller, som derefter kommunikeres til distale steder. GALT, tarm-associeret lymfoidt væv; MATE, mikrobiel adhæsion-udløst endocytose.

I en model for autoimmun arthritis resulterede kolonisering af bakteriefri mus med TH17--inducerende SFB desuden i handel med aktiverede TH17-celler fra tarmen til milten, hvor de stimulerer dannelsen og produktionen af ​​germinal center (GC). af auto-antistoffer (124). Den underliggende mekanisme, hvorved en population af tarmprægede TH17-celler tilbageholdes i milten, og hvorvidt dette forekommer i konventionelt opstaldede dyr, forbliver dog uklart. SFB kan også forværre systemisk arthritis hos mus ved at drive differentieringen og udgangen af ​​Peyers patch T follikulær hjælper (TFH) celler ind i systemiske steder, hvor de kan fremkalde auto-antistofresponser (125). I modsætning til disse observationer forblev SFB-fremkaldte homøostatiske TH17-celler, i modsætning til dem induceret af tarmpatogenet Citrobacter rodentium, i en ikke-patogen tilstand og deltog ikke i inflammatoriske responser (126). Således forbliver SFB's rolle i induktionen af ​​patogene TH17-celler og systemiske immunresponser kontroversiel og ikke fuldstændig forstået. SFB kan også fremme Peyers patch TFH-celledifferentiering ved at begrænse adgangen af ​​IL-2 til CD4+ T-celler og øge ekspressionen af ​​B-cellelymfom 6 (Bcl-6), en TFH celle master regulator, i DC'er (125). I disse undersøgelser inducerede SFB tilstedeværelsen af ​​Peyers patch-afledte TFH-celler i systemiske lymfoide væv (125), hvilket tyder på, at Peyers patch TFH-celler kan videresende mikrobielle signaler distalt for at regulere systemiske immunresponser.

Regulering af B-celle responser

Tarmmikrobiotaen regulerer også modning af B-afstamningen, da bakteriefri mus viser forringede lymfoide strukturer og reducerede serumimmunoglobulinkoncentrationer (fig. 3) (12). Intestinale symbionter stimulerer tarmepitelceller og lamina propria DC'er til at udskille faktorer, såsom TNF, inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), B-celleaktiverende faktor (BAFF) og en proliferationsinducerende ligand (APRIL), der fremmer induktionen af ​​immunglobulin A (IgA)+ B-celler og plasmacelledifferentiering (127-130). Selvom hovedparten af ​​polymert IgA produceres i tarm-associeret lymfoidt væv og transcytose ind i tarmens lumen, er IgA+-celler instrueret af tarm-afledte antigener blevet påvist på distale steder (131). Især kan flere medlemmer af Proteobacteria phylum fremme T-celleafhængige systemiske IgA-responser og inducere IgA-udskillende plasmaceller i knoglemarven, hvilket kan give beskyttelse mod bakteriel sepsis (131). Ved at modulere modning af B-afstamningen kan tarmmikrobiotaen også regulere mikrobereaktivt immunoglobulin repertoire diversificering. Rekombinase-aktiverende gen (RAG)--, der udtrykker tidlige B-celler, der gennemgår aktiv V(D)J-rekombination, kan spores i den intestinale lamina propria under fravænning, hvilket faldt sammen med den markante udvidelse af tarmmikrobielle samfund (132). Kolonisering af kimfrie dyr med konventionel mikrobiota under fravænning resulterede i berigelse af pro-B-celler i intestinal lamina propria og knoglemarv (132). B-celle-immunoglobulin-diversifikation blev især forhøjet selektivt i tarmlamina propria af konventionelle kimfrie mus, men ikke på systemiske steder, hvilket fremhæver en kritisk periode, hvor tarmmikrobiotaen former det lokale præ-immune B-celle-repertoire (132) . Derudover fremmer eksponering for symbionter tidligt i livet også den IgG-repertoirediversitet, der kræves for optimal systemisk bakteriel resistens (133). Således kan symbionter i tarmen gavne systemisk værtsimmunitet ved at diversificere præ-immune B-celle repertoirer med antibakteriel reaktivitet.

Intestinale symbionter kan fremkalde IgG-antistoffer, der kan påvises i kredsløbet. Mens bredt reaktive T-celle-uafhængige kommensal-specifikke IgG2b og IgG3 genereres efter engagementet af B-celler via TLR-signalering i mus (134), er TFH-celleafhængig IgG1 overvejende rettet mod invasive slim-boende bakterier (135). Induktion af IgG mod symbiotiske bakterier udløses ofte af medlemmer af Enterobacteriaceae-familien, der translokerer til MLN'er og milt under homøostatiske forhold (20). Disse systemiske IgG-responser kan fremkaldes mod en meget konserveret komponent af den ydre membran udtrykt af gramnegative bakterier såsom murein lipoprotein, som beskytter mus mod patogen bakteriæmi (20). Det er dog stadig uklart, hvordan symbiotiske bakterier bryder epitelbarrieren for at inducere beskyttende IgG-responser under homøostatiske forhold.

cistanche planteforøgende immunsystem

Andre virkninger på leverens immunitet

Leveren er under konstant eksponering for tarmmikrobielle komponenter og metabolitter, som transporteres i det enterohepatiske kredsløb (136). Leveren indeholder immunceller, såsom Kupffer-celler, der er specialiseret i påvisning og eliminering af blodbårne bakterier og fungerer som en firewall til at begrænse den systemiske spredning af tarmsymbiioner (39, 136). Dyreforsøg viste, at tarmmikrobielle produkter, såsom LPS, kan få adgang gennem portvenen til leveren, hvor de regulerer akkumuleringen af ​​Kupffer-celler ved at fremme ekspressionen af ​​adhæsionsmolekyler i det sinusformede endotel (137). Derudover reguleres den bakteriedræbende aktivitet af murine Kupffer-celler af tarmmikrobiotaen gennem kommensal-afledt D-lactat, der når leveren via portvenen (138). Kolonisering med D-lactat-producerende symbionter eller administration af oprenset D-lactat til bakteriefri mus kan genoprette Kupffer-cellemedieret patogenclearance og dermed forhindre systemisk bakteriæmi (138). Tarmmikrobiotaen bidrager også til reguleringen af ​​invariante NKT (iNKT) celler, en population af ILC'er, der kontinuerligt patruljerer leverens sinusoider. iNKT-celler genkender glycosphingolipid-antigener, der er til stede i bakterielle cellevægge, som præsenteres af det MHCI-lignende molekyle CD1d. I fravær af tarmmikrobiota udviser murine lever iNKT-celler en umoden fænotype og svækket aktivering, som genoprettes ved kolonisering med bakterier, der udtrykker iNKT-celleantigener (139).

Som reaktion på bakterier, der er kommet ind i portalcirkulationen, inducerer Kupffer-celler C-X-C kemokinreceptor 3 (CXCR3)-afhængig klyngedannelse af iNKT-celler og præsenterer antigener via CD1d, hvilket fører til iNKT-celleaktivering og begrænser bakteriel systemisk spredning (140 ). Den hepatiske iNKT-cellepulje kan være positivt eller negativt reguleret af tarm-symbionter afhængigt af dyrenes genetiske baggrund (141). Mekanismen bag disse stammeafhængige og mikrobiotaafhængige forskelle i reguleringen af ​​hepatiske iNKT-celleantal forbliver dog stort set ukendt. I modsætning til mus findes iNKT-celler i et lille antal i den raske menneskelige lever (142), hvilket tyder på, at disse celler kan være vigtigere hos dyr end hos mennesker. Leveren indeholder også en population af medfødt-lignende IL-17A-producerende δT (δT-17)-celler, som er involveret i patogen-clearance gennem rekruttering og aktivering af neutrofiler. Præsentationen af ​​tarmmikrobiota-afledte lipidantigener via hepatocytekspression af CD1d er nødvendig for δT-17-cellehomeostase i leveren (143). Tarmsymbionternes rolle understøttes yderligere af observationen af, at bakteriefri mus eller antibiotikabehandlede dyr viser reduceret antal hepatiske δT-17-celler, og rekolonisering med en kompleks mikrobiota genoprettede denne cellepopulation (143). Selvom mikrobiota-fremkaldte δT-17- og iNKT-celler fremmer beskyttelse mod blodbårne infektioner, kan deres afvigende aktivitet også fremme leverpatologi. For eksempel kan mikrobiotaen accelerere metaboliske leversygdomme, såsom NAFLD og NASH, via en stigning i hepatiske δT-17- eller iNKT-celler i mus (143, 144). Adskillige undersøgelser har rapporteret afvigende ændringer i sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen hos patienter med ALD og NAFLD, de mest almindelige kroniske leversygdomme i vestlige lande (145, 146). Rollen af ​​tarmdysbiose i ALD og NAFLD er dog stadig uklar, fordi resultaterne er uenige og modstridende.

Andre virkninger på lungeimmunitet

Tarm-lunge krydstale kan medieres direkte og indirekte af tarmsymbiioner (fig. 1 og 2). Disse effekter kan forekomme tidligt, idet moderens indtagelse af en fiberrig kost eller SCFA-tilskud under graviditeten kan ændre genreguleringen i fosterlungen, hvilket fører til øget immunsuppressiv aktivitet af Treg-celler og beskyttelse mod allergisk astma senere i livet (74). Derudover er udvidelse af tarmmikrobiotaen under fravænning forbundet med et kraftigt immunrespons, der kan begrænse modtageligheden for allergisk lungebetændelse (147). Modstand mod 'patologisk prægning' af immunsystemet tidligt i livet kræver induktion af ROR t + Treg-celler af SCFA'er og RA afledt af tarmmikrobiotaen, der etableres under fravænning (147). I fravær af en intakt tarmmikrobiota eller efter antibiotikamedierede ændringer i mikrobiotaen i det tidlige liv, er mus meget modtagelige for type 2 immunpatologier karakteriseret ved øget eosinofil og CD4+ TH2-celleinfiltration i lungerne og forhøjet IgE koncentrationer i serum (148, 149). Forøgede systemiske SCFA'er kan fremme dannelsen af ​​knoglemarvs-DC-precursorer, der efterfølgende transporteres til lungerne og viser øget fagocytisk aktivitet, men en svækket kapacitet til at inducere allergisk inflammation (64). De beskyttende virkninger af propionat medieres af GPR41, men ikke dets beslægtede receptor GPR43 (64). Gpr43–/– mus udviser dog mere alvorlig lungebetændelse sammenlignet med vildtype kuldkammerater i en akut allergisk luftvejsinflammationsmodel (61). Årsagen til disse tilsyneladende modstridende resultater er uklar, men en mulighed er, at disse to SCFA-receptorer udtrykkes på forskellige celleundergrupper og derfor kan påvirke lungeimmunresponser forskelligt.

Antibiotika-induceret tarmdysbiose kan yderligere fremme allergisk luftvejsinflammation ved at flytte makrofagpolarisering i lungen mod den alternativt aktiverede M2-fænotype (150). Desuden kan genkendelsen af ​​mikrobielle sphingolipider tidligt i livet yderligere reducere modtageligheden for type 2-immunsygdomme ved at undertrykke C-X-C kemokinligand 16 (CXCL16)-afhængig akkumulering af iNKT-celler i lungen (141). Disse undersøgelser med antibiotika-behandlede mus udelukkede imidlertid ikke en rolle for lungemikrobiotaen i reguleringen af ​​immunresponser i lungerne.

Der er også evidens for tarmmikrobiotaens rolle i reguleringen af ​​beskyttende immunitet mod lungeinfektioner. En intakt tarmmikrobiota er nødvendig for optimal anti-influenza CD4+ TH-celle og CD8+ cytotoksisk lymfocytrespons i lungerne (151). At prime celler til at udtrykke pro-IL-1 og pro-IL-18 af tarm-afledte bakterielle komponenter er en kritisk forudsætning for inflammasomafhængig cytokinfrigivelse, der fremmer migrationen af ​​pulmonale DC'er til de drænende lymfeknuder for T-celleaktivering (151). Kommensale bakterielle signaler bidrager også til antiviral immunitet i lungen ved at øge makrofagernes reaktionsevne over for type I og type II interferoner og ved at øge deres evne til at begrænse viral replikation (152). En fiberrig kost og SCFA'er kan yderligere forbedre overlevelsen af ​​influenza-inficerede dyr ved at ændre knoglemarvshæmatopoiesen for at fremme dannelsen af ​​Ly6C-monocytter med en svækket kapacitet til at udskille CXCL1 i luftvejene og dermed begrænse neutrofilophobning i lungerne (153) . I mellemtiden kan SCFA'er booste anti-virale CD8+ T-celle effektorresponser ved at ændre deres metaboliske responser (153). Navnlig metabolitten desaminotyrosin (DAT), afledt af nedbrydning af planteflavonoider af Clostridium orbiscindens, redder mus fra influenza-induceret dødelighed på grund af antibiotikaudtømning af mikrobiotaen (154). DAT kan mediere værtsbeskyttelse ved at øge type I interferon-signalering og øge fagocytisk aktivitet i lungerne (154).

Selvom disse undersøgelser anvender antibiotikamanipulation af konventionel mikrobiota eller gnotobiotiske dyr til at undersøge virkningerne af tarmmikrober på lungeimmunitet, har brugen af ​​vildtlevende mus eller kæledyrsbutiksmus opvokset uden barrierehuse givet en ny strategi til at undersøge den fysiologiske virkning af en "beskidt" ' tarmmikrobiota (155). Fritlevende mus udviser dramatiske ændringer i myeloide og lymfoide undergrupper, herunder en slående stigning i differentieret effektorhukommelse CD8+ T-celler i flere vævstyper inklusive lungerne (155). Vilde mus mikrobiom-rekonstituerede (WildR) mus er mere modstandsdygtige over for influenzainfektion, udviser reducerede virale titere og svækket immunmedieret lungepatologi sammenlignet med konventionelle mus (156). Den rapporterede forbedring i WildR-musefitness blev tilskrevet ophævelsen af ​​en overdreven immunrespons under de tidlige stadier af virusinfektion (156). WildR-symbionterne eller deres respektive produkter, der giver beskyttelse mod lungepatologi og en overlevelsesfordel, er dog stadig uklare.

Andre virkninger på CNS-immunitet

Selvom CNS traditionelt er blevet betragtet som et 'immun-privilegeret organ', er der tovejs krydstale mellem mave-tarmkanalen og CNS-systemet, omtalt som 'mikrobiota-tarm-hjerne-aksen' (157, 158). Tarmmikrobiomet kan påvirke hjernens sundhed på adskillige måder: (i) mikrobielle komponenter og metabolitter kan stimulere CNS medfødte immunsystem; (ii) tarmmikrober kan producere hormoner og neurotransmittere, der transporteres i blodet til hjernen; og (iii) cirkulerende immunceller aktiveret af tarmmikrobiotaen har potentiale til at transportere til CNS, hvor de kan producere cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer (158). CNS-residente celler er opdelt i to hovedgrupper: neuronale celler og ikke-neuronale gliaceller, en heterogen gruppe af celler, som er yderligere klassificeret i makroglia- og mikrogliaceller (157). Selvom stort set alle CNS-celletyper kan påvirkes af mikrobielle signaler, vil vi her kun diskutere tarmmikrobiotaens rolle i modningen og funktionen af ​​mikrogliaceller og astrocytter, to store cellepopulationer involveret i hjerneimmunitet. Mikrogliaceller, de CNS-residente makrofager, stammer fra ekstra-embryonale erythromyeloide progenitorer i blommesækken (157). I modsætning til andre blommesæk-afledte vævsmakrofager, der kontinuerligt kan erstattes af knoglemarvs-afledte kortlivede makrofager, er mikrogliaceller langlivede og selvfornyes postnatalt gennem hele deres liv (157). Under steady-state-forhold spiller mikrobiotaen en central rolle i udviklingen og modningen af ​​mikroglia (159, 160). I fravær af en kompleks mikrobiota udviser dyr defekter i mikroglial modning, differentiering og funktion (159, 160). Disse defekter kan forklares ved en standsning i deres udviklingsmodning (159, 160). I lighed med bakteriefri mus udviser antibiotikabehandlede SPF-mus såvel som mus koloniseret med et lille antal symbionter, såsom Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius og Clostridium cluster XIV, mikrogliale morfologiske abnormiteter (159).

Disse resultater tyder på, at signaler afledt af en kompleks mikrobiota er nødvendige for homeostase af mikroglia under steady-state betingelser. Derudover viser mikroglia i bakteriefrie mus begrænsede reaktioner på virale og bakterielle udfordringer, hvilket tyder på, at tarmmikrobiota kan prime hjernen til hurtigt at montere immunresponser mod infektion. Mens flere TLR'er ikke er nødvendige for mikroglial vedligeholdelse under homøostatiske forhold, genoprettede administration af mikrobielle SCFA'er svækket mikroglial modning og funktion i bakteriefri mus (159). De(n) SCFA(s), der driver mikroglial modning og funktion samt den(de) involverede signalvej(er), forbliver dog uklare. Udover SCFA'er kan mikrobiota-afledte tryptofan-ligander også påvirke mikroglial aktivering og hjerneinflammation via AHR-signalering (fig. 1) (161). Mikrobielle metabolitter af tryptophan kan også aktivere AHR-signalering i astrocytter, den mest udbredte CNS gliacelletype, hvilket igen fører til undertrykkelse af hjernebetændelse hos mus (162). Mekanistisk regulerer AHR-signalering i astrocytter transkriptionelle programmer, der kontrollerer rekrutteringen af ​​LY6C1hi inflammatoriske monocytter til CNS og aktiveringen af ​​mikroglia og monocytter (162). Tarmbakterier kan også bidrage til hjernens autoimmunitet og inflammation i den eksperimentelle autoimmune encephalomyelitis (EAE) dyremodel af multipel sklerose (MS) (163), en kronisk degenerativ sygdom forårsaget af perifer immuncelleinfiltration af CNS og efterfølgende T-celleafhængig demyelinisering (164). Kimfrie mus er beskyttet mod begyndelsen af ​​EAE på grund af en reduceret kapacitet af DC'er til at inducere både patogene TH1- og TH17-celleresponser såvel som nedsatte autoreaktive B-celleresponser (165, 166). Rekolonisering af bakteriefri mus med den konventionelle mikrobiota eller SFB-induceret EAE på en TH17-afhængig måde (165, 166). Brugen af ​​bakteriefri mus er imidlertid en forvirrende faktor i fortolkningen af ​​resultaterne. I mus, der huser en forskelligartet mikrobiota, der indeholder eller mangler SFB, blev der faktisk ikke observeret nogen forskelle i EAE-følsomhed på trods af tilstedeværelsen af ​​intestinale TH17-celler (126). Rekolonisering af kimfrie mus med to tyndtarm-afledte mikrober, Allobaculum stercoricanis og Lactobacillus reuteri, som udtrykker peptider, der efterligner myelin-oligodendrocyt-glycoproteinet (MOG), forstærker responserne fra autoreaktive MOG-specifikke TH17-celler og forværrer E-symptomer (167AE). Der kræves dog yderligere arbejde for at bestemme, om MOG-reaktive T-celler migrerer fra tyndtarmen til CNS for at forværre EAE.

Tarmbakterie-inducerede TH17-celler er også blevet forbundet med patogenesen af ​​neuroudviklingsforstyrrelser, såsom autismespektrumforstyrrelse (ASD) (168, 169). Administration af polyinosin-polycytidylsyre (poly I:C) til gravide moderdyr for at efterligne virusinfektion førte til udvikling af ASD-lignende abnormiteter hos afkommet, der er afhængige af tilstedeværelsen af ​​TH17-inducerende tarmbakterier i moderen (169). I en model for amyotrofisk lateral sklerose (ALS), et neurodegenerativt syndrom karakteriseret ved progressivt tab af motoriske neuroner i hjernen og rygmarven, hvilket fører til hurtig lammelse, var tilstedeværelsen af ​​immunstimulerende mikrober, såsom Helicobacter-arter, forbundet med inflammation og autoimmunitet i mus med mangel på C9orf72-genet, den mest almindelige genetiske variant af ALS (170, 171). Desuden kan mikrobielle signaler regulere både mikroglial aktivering og infiltrationen af ​​myeloide celler i CNS af C9orf72-deficiente mus (171). I modsætning hertil blev CNS-sygdomme forværret i antibiotikabehandlede og bakteriefrie ALS-tilbøjelige Sod1-transgene mus relateret til den reducerede produktion af den mikrobielle metabolit nikotinamid (172). Fremtidige undersøgelser er nødvendige for yderligere at belyse individuelle bakteriearters relative bidrag til CNS-sygdom og relevansen af ​​disse observationer hos mennesker.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Afsluttende bemærkninger

Det bliver mere og mere klart, at symbionter, der bor i mave-tarmkanalen, har en dybtgående indflydelse på immuncelleresponser i perifere væv ud over tarmen. Hvordan tarmsymbionter påvirker immunresponser på fjerne steder er stadig delvist forstået, men der er beviser for både direkte og indirekte mekanismer. Udvidelse af vores forståelse af den immunmodulerende kapacitet af individuelle bakteriearter eller minimale konsortier vil være grundlæggende for det rationelle design af mikrobiota-målrettede terapier til forebyggelse eller behandling af systemisk inflammatorisk sygdom og infektion. Den immunologiske påvirkning af en bestemt mikrobe er dikteret af dens adfærd i sammenhæng med en kompleks mikrobiota ud over værtsgenetik og sygdomstilstand. Ikke desto mindre skal den præcise terapeutiske manipulation af mikrobiotaen tage højde for den høje inter-individuelle variabilitet i sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen. Da mikrobielle metabolitter såsom SCFA'er eller BA'er har potente immunregulerende virkninger, kan interventioner, der involverer systemisk tilskud af mikrobielle metabolitter eller hæmning af deres signalveje, være et mere gennemførligt alternativ til stabilt at ændre mikrobiotasammensætning eller aktivitet. Yderligere forståelse af de mekanismer, hvorved mikrobielle metabolitter virker til at regulere værtsimmunitet, vil være afgørende for effektiv terapeutisk intervention.

Endelig, da diætregimer spiller en vigtig rolle i udformningen af ​​sammensætningen og funktionaliteten af ​​det intestinale symbiotiske samfund, giver ernæringsinterventioner en yderligere og tilgængelig vej til at modulere værtens sundhedsresultater. Selvom der stadig er betydelige udfordringer, kan strategier rettet mod tarmmikrobiotaen og deres metabolitter have et enormt løfte til behandling af systemisk inflammatorisk sygdom.

Referencer

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY og Núñez, G. 2013. Tarmmikrobiotaens rolle i immunitet og inflammatorisk sygdom. Nat. Rev. Immunol. 13:321.

2 Hooper, LV og Macpherson, AJ 2010. Immuntilpasninger, der opretholder homeostase med tarmmikrobiotaen. Nat. Rev. Immunol. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. og Núñez, G. 2013. Kontrol af patogener og patobionter af tarmmikrobiotaen. Nat. Immunol. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM og Mazmanian, SK 2016. Tarmbiogeografi af den bakterielle mikrobiota. Nat. Rev. Microbiol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM et al. 2018. Regional variation begrænser anvendelser af sunde tarmmikrobiomereferenceområder og sygdomsmodeller. Nat. Med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. Arytmiske tarmmikrobiomsignaturer forudsiger risikoen for type 2-diabetes. Cell Host Microbe 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. og Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845-1916): fejrer 100 år med cellulær immunologi og videre. Nat. Rev. Immunol. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. og Núñez, G. 2017. Tarmmikrobiota: rolle i patogenkolonisering, immunresponser og inflammatorisk sygdom. Immunol. Åb. 279:70.

9 Belkaid, Y. og Harrison, OJ 2017. Homøostatisk immunitet og mikrobiota. Immunity 46:562.

10 Macpherson, AJ og Harris, NL 2004. Interaktioner mellem kommensale tarmbakterier og immunsystemet. Nat. Rev. Immunol. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM og Popper, H. 1963. Lymfevævets reaktion på den mikrobielle flora. Undersøgelser af bakteriefri mus. Er. J. Pathol. 42:471.

12 Round, JL og Mazmanian, SK 2009. Tarmmikrobiotaen former tarmens immunrespons under sundhed og sygdom. Nat. Rev. Immunol. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. og Salomon, JC 1971. Immunoglobuliner i intakte, immuniserede og kontaminerede axeniske mus: undersøgelse af serum IgA. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. og Muller, MC 1978. Stigning i populationen af ​​duodenale immunoglobulin A-plasmocytter i axeniske mus associeret med forskellige levende eller døde bakteriestammer af intestinal oprindelse. Inficere. Immun. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. og Yoshikai, Y. 1996. Øget modtagelighed for primær infektion med Listeria monocytogenes hos bakteriefri mus kan skyldes manglende akkumulering af L-selectin+ CD44+ T-celler på steder med inflammation. Inficere. Immun. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. og Hansson, GC 2008. Det indre af de to Muc2 mucin-afhængige slimlag i tyktarmen er blottet for bakterier. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM og Hansson, GC 2011. De to slimlag i tyktarmen er organiseret af MUC2-mucinet, hvorimod det ydre lag er en lovgiver af vært-mikrobielle interaktioner. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108(Suppl. 1):4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. og Holm, L. 2001. Det adhærente gastrointestinale slimgellag: tykkelse og fysisk tilstand in vivo. Er. J. Physiol. Mave-tarm. Lever Physiol. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. Udbredelsen af ​​tarmtranslokation hos mennesker. Gastroenterology 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. Tarmmikrobiota-induceret immunoglobulin G kontrollerer systemisk infektion af symbiotiske bakterier og patogener. Immunity 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO og Almeida, RR 2016. Medfødt sansning af tarmmikrobiotaen: modulering af inflammatoriske og autoimmune sygdomme. Foran. Immunol. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. et al. 2014. Infektion mobiliserer hæmatopoietiske stamceller gennem kooperativ NOD-lignende receptor og Toll-lignende receptor signalering. Cell Host Microbe 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. Patogen-induceret TLR4-TRIF medfødt immunsignalering i hæmatopoietiske stamceller fremmer spredning, men reducerer konkurrencedygtighed. Cellestamcelle 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS og King, KY 2017. Antibiotika svækker murin hæmatopoiesis ved at udtømme tarmmikrobiotaen. Blood 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. og Jankovic, D. 2017. Sensing af mikrobiotaen af ​​NOD1 i mesenkymale stromale celler regulerer murin hæmatopoiesis. Blood 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. Tarmmikrobiota fremmer hæmatopoiesis for at kontrollere bakteriel infektion. Cell Host Microbe 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. Knoglemarvs mesenkymale stam- og progenitorceller inducerer monocytemigrering som reaktion på cirkulerende afgiftslignende receptorligander. Immunity 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. En linie af myeloide celler uafhængig af Myb og hæmatopoietiske stamceller. Science 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP et al. 2013. Steady-state neutrofil homeostase er afhængig af TLR4/TRIF-signalering. Blood 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. Mikrobiota-afledte forbindelser driver steady-state granulopoiesis via MyD88/TICAM-signalering. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR et al. 2014. Mikrobiotaen regulerer neutrofil homeostase og værtsresistens over for Escherichia coli K1 sepsis hos neonatale mus. Nat. Med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA et al. 2014. CX(3) CR1(+) mononukleære fagocytter understøtter colitis-associeret medfødt lymfoid celleproduktion af IL -22. J. Exp. Med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. og Weiser, JN 2010. Genkendelse af peptidoglycan fra mikrobiotaen af ​​Nod1 øger systemisk medfødt immunitet. Nat. Med. 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. et al. 2015. Neutrofil aldring reguleres af mikrobiomet. Nature 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. Mikrobiota af humant brystvæv. Appl. Environ. Microbiol. 80:3007.

36 Dickson, RP og Huffnagle, GB 2015. Lungemikrobiomet: nye principper for respiratorisk bakteriologi i sundhed og sygdom. PLoS Pathog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. Det humane tumormikrobiom er sammensat af tumortype-specifikke intracellulære bakterier. Science 368:973.

38 Macpherson, AJ og Smith, K. 2006. Mesenteriske lymfeknuder i centrum af immunanatomien. J. Exp. Med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. Leveren kan fungere som en firewall, der medierer gensidighed mellem værten og dens tarmkommensale mikrobiota. Sci. Overs. Med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB og Brunt, EM 2010. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom: patologi og patogenese. Annu. Rev. Pathol. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. Tarm-leverakse og mikrobiota i NAFLD: indsigt patofysiologi for nyt terapeutisk mål. Curr. Pharm. Des. 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. et al. 2020. Øget leverlokalisering af lipopolysaccharider i human og eksperimentel NAFLD. Hepatology 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. Hepatisk TLR4-signalering i overvægtige NAFLD. Er. J. Physiol. Mave-tarm. Lever Physiol. 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. og Wallace, M. 2007. Toll-lignende receptor-4-signalering og Kupffer-celler spiller en central rolle i patogenese af ikke-alkoholisk steatohepatitis. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. Endotoksinproducenter, der vokser over i menneskets tarmmikrobiota som de forårsagende stoffer for ikke-alkoholisk fedtleversygdom. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS et al. 2012. Toll-lignende receptor-4 medierer fedme-induceret ikke-alkoholisk steatohepatitis gennem aktivering af X-box-bindende protein-1 i mus. Gut 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. og Seki, E. 2013. Toll-lignende receptor 2 og palmitinsyre bidrager i samarbejde til udviklingen af ​​ikke-alkoholisk steatohepatitis gennem inflammasom aktivering hos mus. Hepatology 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. Toll-lignende receptor 9 fremmer steatohepatitis ved induktion af interleukin-1beta i mus. Gastroenterology 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. Inflammasom-medieret dysbiose regulerer progressionen af ​​NAFLD og fedme. Nature 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. Intestinal mikrobiota bidrager til individuel modtagelighed for alkoholisk leversygdom. Gut 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. og Schnabl, B. 2019. Små metabolitter, mulige store ændringer: et mikrobiota-centreret syn på ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Gut 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. og Jonkers, DM 2013. Ethanolmetabolisme og dets virkninger på tarmepitelbarrieren. Nutr. Åb. 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU og Thurman, RG 2001. Toll-lignende receptor 4 er involveret i mekanismen for tidlig alkohol-induceret leverskade hos mus. Hepatology 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA et al. 2014. NLRP3-inflammasomaktivering er påkrævet for udvikling af fibrose i NAFLD. J. Mol. Med. (Berl.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. et al. 2015. Reduktion af endotoksin dæmper leverfibrose gennem suppression af hepatisk stellatcelleaktivering og remission af intestinal permeabilitet i en rotte-ikke-alkoholisk steatohepatitis-model. Mol. Med. Rep. 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. et al. 2015. Leverskade ved ikke-alkoholisk steatohepatitis bidrager til ændret tarmpermeabilitet. Celle. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC og Mazmanian, SK 2014. Specialiserede metabolitter fra mikrobiomet i sundhed og sygdom. Celle Metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. og Bäckhed, F. 2016. Fra kostfibre til værtsfysiologi: kortkædede fedtsyrer som vigtige bakterielle metabolitter. Cell 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. og Offermanns, S. 2012. G-proteinkoblede receptorer for energimetabolitter som nye terapeutiske mål. Nat. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. Aktivering af Gpr109a, receptoren for niacin og den kommensale metabolit butyrat, undertrykker tyktarmsbetændelse og carcinogenese. Immunity 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. Regulering af inflammatoriske reaktioner af tarmmikrobiota og kemoattraktant receptor GPR43. Nature 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. De mikrobielle metabolitter, kortkædede fedtsyrer, regulerer colon Treg celle homeostase. Science 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. et al. 2015. Kostens fedtsyrer påvirker direkte centralnervesystemets autoimmunitet via tyndtarmen. Immunity 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. Tarmmikrobiota-metabolisme af kostfibre påvirker allergisk luftvejssygdom og hæmatopoiese. Nat. Med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. og Medzhitov, R. 2014. Den mikrobielle metabolit butyrat regulerer intestinal makrofagfunktion via histon-deacetylase-hæmning. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. Butyrat og trichostatin A dæmper nuklear faktor kappaB-aktivering og tumornekrosefaktor-alfa-sekretion og øger prostaglandin E2-sekretion i humane perifere mononukleære blodceller. Nutr. Res. 28:321.