Bakteriel og viral co-infektion i tarmen: Konkurrencescenarie og deres effekt på værtsimmunitet

Abstrakt:Bakterier og vira er begge vigtige patogener, der forårsager tarminfektioner, og undersøgelser af deres patogene mekanismer har en tendens til at fokusere på ét patogen alene. Bakterielle og virale co-infektioner forekommer dog hyppigt i kliniske omgivelser, og infektion med et patogen kan påvirke sværhedsgraden af ​​infektion med et andet patogen, enten direkte eller indirekte. Tilstedeværelsen af ​​synergistiske eller antagonistiske virkninger af to patogener i co-infektion kan påvirke sygdomsprogression i varierende grad. Triaden af ​​bakterie-viral-tarm interaktioner involverer flere aspekter af inflammatorisk og immun signalering, autoimmunitet, ernæringsmæssig immunitet og tarmmikrobiomet. I denne gennemgang diskuterede vi de forskellige scenarier udløst af forskellige rækkefølger af bakterielle og virale infektioner i tarmen og opsummerede de mulige mekanismer for synergi eller antagonisme involveret i deres co-infektion. Vi undersøgte også de regulatoriske mekanismer for bakteriel-viral co-infektion ved værtens intestinale immungrænseflade fra flere perspektiver.

Nøgleord: bakteriel-viral co-infektion; signal transmission; autoimmunitet; ernæringsmæssig immunitet; tarmmikrobiom

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

1. Introduktion

Diarré er en af ​​de førende årsager til morbiditet og dødelighed hos mennesker globalt [1], som har en større indvirkning på børn under 5 år [2-4]. Ud over sygdomme hos mennesker mister forskellige fjerkræ og husdyr deres økonomiske værdi på grund af diarré [5-8]. Gastrointestinale infektioner kan være forårsaget af en række forskellige patogener, såsom bakterier, vira og parasitter. Mulige forårsagende patogener omfatter rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI og GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella og Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Co-infektioner af disse patogener forårsager ofte mere alvorlige konsekvenser end enkeltpatogene infektioner [10]. Selvom mekanismerne for enkeltinfektioner af disse patogener er blevet undersøgt betydeligt, er der meget lidt kendt om de regulatoriske mekanismer for co-infektioner mellem dem [11]. Diarré forårsaget af bakteriel og viral co-infektion er et vigtigt sundhedsproblem i udviklingslandene [12]. Forståelse af mekanismerne for co-infektion er afgørende for udviklingen af ​​mere præcise sygdomsbekæmpelsesstrategier. Arpit Kumar Shrivastava et al. udførte patogene tests på afføringsprøver af 130 børn med akut diarré fra en pædiatrisk klinik i Indien og viste, at de patogene organismer hovedsageligt var E. coli (30,07 %), efterfulgt af RV (26,15 %), Shigella (23,84 %), adenovirus ( 4,61 %), Cryptosporidium (3,07 %) og Giardia flagellater (0,77 %), og 44 af 130 tilfælde (33,84 %) var inficeret med to eller flere patogener samtidigt [4]. Shilu Mathew et al. testede patogenerne fra 70 pædiatriske patienter med gastroenteritis, og der var forskellige grader af blandede virale og bakterielle infektioner, herunder RV, NoV, Enteroaggregative E. coli (EAEC) og Enteropathogenic E. coli (EPEC). Sammenlignet med RV- og NoV-infektioner alene, forværrer EPEC- og EAEC-co-infektioner hyppigheden af ​​diarré og opkastning [13].

cistanche supplement fordele-behandle forstoppelse

Co-infektioner fører til ændret tarmfloraoverflod, nedsat tarmmikrobiel diversitet og øget tarmfloraforstyrrelser [14,15], såsom opnået med en højere overflod af Clostridiaceae og Streptococcaeae i tarmen, kan mikrobiotaen interagere direkte med epitelceller, fører til en række hændelser i processen med inflammatorisk [13]. I modsætning hertil har Sabrina J. Moyo et al. analyserede afføringsprøver fra 723 børn med diarré i Tanzania og fandt ud af, at samtidige infektioner hyppigt forekommer ved diarré, men at patogeniciteten af ​​ét patogen nogle gange forstærkes af co-infektion og formindskes af andre, uden effekt af co-infektion på- sværhedsgraden af ​​diarré [16]. Dette er forskelligt fra den almindeligt forståede opfattelse af, at jo flere patogener, desto mere alvorlig er infektionen, hvilket tyder på, at der er nogle endnu uforklarede reguleringsmekanismer i co-infektion. Tarmen rummer de største slimhindeoverflader og fungerer som det største immunorgan i menneskekroppen. Tarmen udsættes for et komplekst miljø, hvor den kontinuerligt udsættes for stimuli fra flere fremmede antigener [17,18]. Det medfødte eller uspecifikke immunsystem i tarmen er vores krops første forsvarslinje og består af immunceller og andre immuneffektorer. Medfødte immunitetsceller omfatter en forskelligartet gruppe af celletyper, herunder intestinale epitelceller (IEC'er) [19], mononukleære makrofager, dendritiske celler, naturlige dræberceller, mastceller, granulocytter, M-celler osv. Immuneffektorerne er hovedsageligt stoffer, der udskilles af immunceller, såsom mucin, sekretorisk immunoglobulin A (sIgA) og defensiner [20]. IEC'er, mononukleære fagocytter og tarm-associeret lymfoidt væv spiller en vigtig rolle i sansning af elementer i tarmmikrobiomet og ved regulering af immunresponset [21]. Ud over dette er der voksende evidens for, at autonome nerver og neurotransmittere, samt neuropeptider, modulerer tarmens immunsystem og dermed den intestinale inflammatoriske proces [22]. Det enteriske nervesystem (ENS) har udbredt innervation til andre organer i kroppen, herunder centralnervesystemet, ved at oversætte kemiske signaler fra omgivelserne til neuronale impulser for at kontrollere og integrere alle kropsaktiviteter. Det danner et indviklet netværk af enterisk neuroimmunitet til at fornemme og reagere på det dynamiske økosystem i mave-tarmkanalen [23]. Ved stimulering detekterer (eller genkender) tarmen de patogenassocierede molekylære mønstermolekyler (PAMP'er) og skadesassocierede molekylære mønstermolekyler (DAMP'er) gennem nogle forskellige mekanismer [24], der regulerer nedstrøms gentranskription og inflammatoriske responser [25]. Nylige undersøgelser af virale-bakterielle interaktioner viste, at eukaryotiske virus-bakterielle interaktioner kan være gennemgående og have alvorlige konsekvenser for mikrobiel patogenese, hvilket berettiger yderligere undersøgelse [10]. Interaktioner mellem co-inficerende patogener i en vært kan ændre patogentransmission, og deres virkninger afhænger generelt af den relative rækkefølge af ankomsten af ​​patogener i værten (intra-vært præference effekt) [26]. Den kliniske og grundlæggende undersøgelse af bakteriel og viral co-infektion i det respiratoriske epitel er gentagne gange blevet fremhævet. Der er flere rapporterede kliniske tilfælde af co-infektion i tarmepitelet, men studiet af interaktionsmekanismer forbliver i den indledende fase [27]. I denne gennemgang diskuterede vi de forskellige scenarier for bakteriel og viral co-infektion i tarmen og virkningen af ​​co-infektion på værtens tarmimmunitet og opsummerede også de aktuelt kendte molekylære mekanismer og nuværende fremtrædende problemer inden for co-infektion med tarm. patogener, der kan give nye ideer til fremtidig forskning.

cistanche urt-Behandle forstoppelse

2. De rigtige "dræbere" er bakterier eller vira? Smitterækkefølgen er vigtig

Den indledende forskning i bakteriel-viral co-infektion startede med "den spanske syge", hvor 95% af dødeligheden blev tilskrevet co-infektion med Streptococcus pneumonia og Staphylococcus aureus. Tidligere forskere mente, at dette var en forholdsvis ligetil opportunistisk tilgang, hvor naturligt hvilende bakterier, såsom Staphylococcus aureus, udnyttede den reducerede immunitet forårsaget af primære virusinfektioner til at blive patogene. Dette er dog alt for forsimplet; mens co-infektion ofte forstærker og forlænger symptomer, kan det i nogle tilfælde lindre dem [28]. Selvom denne tilstand findes i co-infektioner med respiratoriske patogener, er den også til stede i en lignende situation ved co-infektioner i tarmen.

2.1. Viral infektion efterfulgt af bakterier/bakterie trussel

Når værtstarmceller invaderes af vira, fører tilstanden af ​​cellemembranernes forstyrrelse og immunfunktionsundertrykkelse til øget sårbarhed over for bakteriel infektion i tarmen; men når tarmen er mindre modtagelig for infektion med patogene bakterier og i en defensiv tilstand, kan visse vira stimulere tarmens immunsystem. I dette afsnit beskriver vi de forskellige virkninger af sekundære bakterielle infektioner efter enterovirale infektioner.

2.1.1. Virussen inficerer først og fremmer bakteriel infektion

Cellulære modifikationer induceret af vira, der naturligt bebor tarmen, kan modulere andre patogeners (f.eks. bakterier eller vira) evne til at klæbe til og invadere epitelceller og kan producere eller favorisere mere alvorlige infektioner hos mennesker. De måder, hvorpå vira synergerer bakteriel infektion, omfatter individuelle eller kombinerede mekanismer, såsom opregulering af cellulære receptorer, afbrydelse af epitelbarrierer og undertrykkelse af immunsystemet [29,30]. Overførbar gastroenteritis-virus (TGEV) er en coronavirus karakteriseret ved diarré og høj sygelighed, og vedvarende TGEV-infektion inducerer intestinal epithelial-mesenchymal overgang (EMT), dvs. cellulær konvertering fra epitelceller til mesenkymale celler fremmede motilitet og invasivitet af Enterococcussionen og forbedrede Enteroc-adhæsionen. ansigtsbehandlinger (E. facials) og enterotoksigen E. coli (ETEC) K88 til celler [31]. De patogene bakterier binder sig først til den bakterielle receptor fibronectin gennem Zipper-mekanismen og binder sig yderligere til membranproteinet integrin 5 for at invadere cellen. Det invaderer også værten gennem det forstørrede cellespalte. Reversering af EMT nedregulerer ekspressionen af ​​integrin 5 og fibronectin og hæmmer adhæsionen af ​​ETEC K88 til IEC'er (figur 1A) [7,31]. RV'er er dobbeltstrengede RNA-vira, der tilhører familien Reoviridae og inficerer tyndtarmen via oral vej. I en human colon adenocarcinomcellemodel gør RV-infektion Caco-2-celler mere modtagelige for Yersinia pestis og Yersinia pseudotuberculosis i tyndtarmen ved at styrke tidlige bakterie-celle-interaktioner og internalisering. Den intracellulære spredning af bakterier fører til intracytoplasmatisk organelskade, hvilket resulterer i reduceret viral antigensyntese midt i co-infektion [32]. Aeromonas er en gruppe gramnegative korte stænger af familien Vibrionaceae, som er vigtige patogener hos fisk og lejlighedsvis forårsager diarré og ekstraintestinale infektioner hos mennesker og dyr [33]. Præ-infektion af Caco-2-celler med RV kan også påvirke nogle Aeromonas-arters vedhæftningsegenskaber til værtsceller, og denne effekt varierer med varigheden af ​​virusinfektion (Figur 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) er en Gram-positiv bakterie, og et nøgletrin i dens patogenese er invasionen af ​​denne mikroorganisme i IEC'er [35]. Co-infektionen af ​​RV eller poliovirus (PV) og L. monocytogenes blev undersøgt i Caco-2-celler, hvor RV-inficerede celler udviste en øget internalisering af L. monocytogenes og fremmede bakteriel replikation, hvorimod PV-infektion kun havde en let forstyrrende effekt på bakteriel indtrængen før infektion, hvilket hindrer bakteriel spredning til en vis grad (Figur 1A) [36].

Figur 1. Bakteriel og viral co-infektion i tarmen. (A) vira fremmer bakterielle infektioner;

2.1.2. Virussen inficerer først og hæmmer bakteriel infektion

Ved virusinfektioner reagerer værtens medfødte immunsystem på stimuleringen af ​​patogenet øjeblikkeligt; det kan begrænse den patogene infektion og efterfølgende udløse passende signaler for at aktivere et adaptivt immunrespons for at rense den inficerende mikroorganisme. I modsætning hertil, når den immunsuppressive klasse af vira først koloniserer tarmen, undertrykker den værtens immunsystem og fører til lettere kolonisering af bakterierne [37]. For eksempel aktiverer enterovirus 71, som i første omgang kan kolonisere tarmen og forårsage systemiske læsioner, immunsystemet og undertrykker infektion med andre patogener på et senere tidspunkt [37,38].

Barton et al. rapporterede, at mus latent inficeret med mus gamma-herpesvirus 68 eller mus cytomegalovirus havde hæmmende virkninger på L. monocytogenes [39]. Den hæmmende effekt er afhængig af den systemiske aktivering af makrofager og produktionen af ​​cytokiner i det underliggende medfødte immunsystem, herunder produktionen af ​​cytokinet interferon-. Baseret på disse resultater kan det antages, at latent infektion med vira justerer værten til en immunitetstilstand og forbereder værten til at kæmpe mod udfordringen fra bakterier [39,40]. Astrovira kan også efterligne mikrobiotaens rolle for at sætte immuntærsklen og beskytte epitelet mod tarmpatogener ved at inducere type III IFN-ekspression i IEC'er [41]. Nov-infektion kan spille en beskyttende rolle i DSS-induceret tarmskade og murine Citrobacter-inducerede tarminfektioner ved at inducere et IFN-I (/)-respons i musens tyktarm og fremme Interleukin 22 (IL-22) produktion af naturlige lymfocytter (Figur 1B) [42].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

2.1.3. Virussen inficerer først, og dens replikation påvirkes af de senere inficerende bakterier

Interessant nok er infektionsdeterminanterne ikke i overensstemmelse med den inficerede rækkefølge af mikroorganismer. I nogle tilfælde er det ikke kun førstnævnte, der påvirker sidstnævnte ved co-infektion, men sidstnævnte kan også handle på den, der koloniserer først. Allerede i 1996 skrev F. Superti et al. fandt, at co-inkubation med L. monocytogenes ved 37 ◦C i 5 timer fører til en stigning i RV-antigensyntese, men det påvirkede ikke PV-replikation i Caco-2-celler [36]. Denne artikel viste, at infektion af enterocytlignende celler med forskellige enterovira kunne påvirke cellernes modtagelighed for sekundær bakteriel invasion, men mekanismen blev ikke undersøgt i dybden. Nov og Salmonella er vigtige patogener, der påvirker menneskers offentlige sundhedssikkerhed. Murine NoV (MNV) aktiverer caspase-medierede apoptotiske veje, der dræber værtsceller og etablerer produktive infektioner [43]. Salmonella er et invasivt patogen, der koloniserer værtsceller, forhindrer celledød og forbedrer celleoverlevelse, og derved etablerer langtidsinfektion i værtsceller [44]. Infektion af RAW 264.7-celler med mus NoV forårsager apoptose og øget replikation af Salmonella Heidelberg gennem spaltning af poly ADP-ribosepolymerase (PARP), caspase 3 og 9 [43,45]. Ikke desto mindre blokerede infektion med Salmonella Heidelberg den apoptotiske proces forårsaget af MNV, og dette kan være relateret til aktiveringen af ​​PI3K/Akt-vejen induceret af type III-sekretionssystemeffektoren SopB (Figur 1C) [45].

2.2. Bakterielle infektioner efterfulgt af vira

Grænseoverskridende interaktioner mellem bakterier og vira spiller en afgørende rolle ved vært-patogen-grænsefladen. I lighed med 2.1 har bakterielle infektioner to virkninger på efterfølgende virusinfektioner. På den ene side kan enteriske bakterier også hjælpe en bred vifte af enterovira i infektioner, f.eks. forbedrer mange enteriske bakterier PV blandbarhedens effektivitet og fitness ved at fremme viral DNA-rekombination [46]; visse polysaccharider og lipider på overfladen af ​​enteriske bakterier kan forbedre den termiske stabilitet af nogle enteriske vira [10]. På den anden side kan enteriske bakterier hæmme viral infektion, f.eks. hæmmer Salmonella Nov-replikation i musemakrofager [45]; bakteriocinet CRL35 (ECRL) udskilt af E. fecalis hæmmer syntesen af ​​virale glycoproteiner, der er nødvendige for viral infektion og replikation [47]; tilstedeværelsen af ​​mikrobakteriociner med antiviral aktivitet i bakterielle supernatanter reducerer signifikant virale titere in vitro [48].

2.2.1. Bakterier inficerer først og fremmer viral infektion

Mikrobiotaen øger replikationen og spredningen af ​​enterovira gennem flere mekanismer. Vi forstår almindeligvis, at bakterier kan undertrykke det medfødte immunrespons for at beskytte vira mod clearance [46,49]. Den direkte binding af bakterielle overfladepolysaccharider kan øge stabiliteten af ​​enteriske virioner og øge viral binding til værtsreceptorer [50].

Visse stammer øger viral co-infektion af pattedyrsceller. Bakteriemedieret viral co-infektion er forbundet med bakteriel adhærens til celler [50]. RNA-vira såsom PV, enterovira og NoV'er eksisterer som genetisk forskellige grupper af vira med forskellige tilpasninger, og mutationer i deres RNA'er under replikation kan føre til skadelige resultater [51]. Det blev fundet, at enterisk PV binder direkte til en række bakterier, hvilket fremmer stærkere viral infektion af værtsceller og medierer mere effektiv viral rekombination. Det er vigtigt, at bakteriestammer involveret med vira i at forårsage co-infektioner bidrager til at fremme genetisk rekombination mellem to forskellige vira og derved eliminere skadelige mutationer, genoprette viral fitness og producere afkom med evnen til at vokse under ellers begrænsende forhold (Figur 1D) [46] . Enterovira kan binde til bakterier via bakterielle overfladepolysaccharider. Vævsblodgruppeantigener (HBGA'er) udtrykt på tarmepitelet menes at være receptorer eller co-receptorer for humane NoV'er (HuNoV'er) [52]. HuNoV'er interagerer med HBGA'er glycan og binder til specifikke bakterier [53]. Bindingen af ​​enterovirus til bakterielle kappekomponenter øger også deres termiske stabilitet (figur 1D) [54]. Direkte binding af bakterielle overfladepolysaccharider øger stabiliteten af ​​enteroviruspartikler og øger virusets binding til værtsreceptorer. Sharon K. Kuss et al. fandt, at levedygtigheden af ​​PV var signifikant øget efter inkubation med Gram-negative (E. coli) eller Gram-positive (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) bakterier. Eksponering for B. cereus resulterede i øget adhæsion af PV til Hela-celler og øget infektivitet med mere end 500 % [55]. Yderligere undersøgelser afslørede, at bakterielle komponenter-lipopolysaccharid (LPS), peptidoglycan (PG) og andre N-acetylglucosaminholdige polysaccharider øgede PV-bindinger til dets receptorer og viral udskillelse (Figur 1D) [55]. Det følger heraf, at binding til bakterielle komponenter øger stabiliteten af ​​den virale skal udsat for høje temperaturer og fremmer miljøtilpasning af enterovira [56].

Virkninger af cistanceTubulosa-Behandle forstoppelse

2.2.2. Bakterier hæmmer virale infektioner

Under processen med NoV og Salmonella co-infektioner blev det fundet, at Salmonella enterica præinfektion af RAW 264.7 celler reducerede NoV replikation i mus ved at blokere viral binding til makrofager tidligt i den virale livscyklus og inducere produktionen af ​​antivirale cytokiner som f.eks. IL-6, IFN-, TNF- senere [11,45,57]. Ud over levende bakterier blev visse bakterielle komponenter vist at inducere medfødt antiviral immunitet via Toll-lignende receptorer (TLR'er). Type 1 pilus-adhæsin FimH-induceret medfødt antiviral immunitet er forbundet med IFN-produktion og kræver involvering af MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 og type I IFN-signalering (figur 1C) [58]. Bakteriel flagellin, en hovedkomponent i det bakterielle flagellum, kan effektivt aktivere værtsforsvarsgenekspression i IEC'er, som betragtes som en vigtig immunaktivator i tarmen og bruges som en adjuvans i udviklingen af ​​flere vacciner [59,60]. Zhang et al. rapporterede, at systemisk behandling af en musemodel med bakteriel flagellin kunne forhindre og helbrede RV-infektion. Denne beskyttelse kan udvides til andre enterovirusinfektioner, herunder den eutheriske virus [61]. Induktionen af ​​antiviral infektion med flagellin er afhængig af aktiveringen af ​​Toll-lignende receptor 5 (TLR-5) og NOD-lignende receptor C4 (NLRC-4) på dendritiske celleoverflade og induktionerne af nedstrøms cytokinerne IL-22 og IL-18 [62]. Kombinationen af ​​IL-18-induceret apoptose og IL-22-induceret proliferation resulterer i hurtigere omsætning af villi-epitelceller end hastigheden af ​​viral infektion af nye celler (figur 1C) [61].

2.3. Mekanismer for synergisme eller antagonisme mellem enteriske patogener

Det bliver mere og mere tydeligt, at interkingdom-kommunikation og interaktioner mellem bakterier og vira spiller kritiske roller ved vært-patogen-grænsefladen [50]. Generelt er effekten af ​​co-infektion med enteriske patogener opdelt i to hovedaspekter: For det første øger direkte interaktion mellem patogener, såsom binding af bakterielle overfladepolysaccharider til virale partikler, deres termiske stabilitet [54,56]. For det andet, ved indirekte virkning, påvirkes værtstarmen af ​​patogeninfektion og går ind i en "forstyrret" tilstand, der er modtagelig for infektion med andre patogener, såsom en beskadiget tarmbarriere, tarmfloraforstyrrelser og opregulering af celleoverfladereceptorekspression [63], osv. (figur 1E). Antagonisme mellem patogener eksisterer også, herunder, men ikke begrænset til, ernæringsmæssig konkurrence mellem forskellige patogener [64]; sekreter af visse bakterier hæmmer syntesen af ​​essentielle virale proteiner; det første inficerede patogen aktiverer et medfødt immunforsvar mod senere patogener [39,40]; udviser en immunforsvarstilstand eller stimulerer værten til at frigive et stof, der ikke er skadeligt for sig selv, men som hæmmer infektionen af ​​sidstnævnte, såsom interferoner, bakteriociner, antimikrobielle peptider med antiviral aktivitet osv. (Figur 1E) [29,57] .

3. Pathogen-interaktioners indvirkning på værtens tarmimmunitet (et mesterligt møde mellem patogen og tarm)

Tarmen er en stor og ordnet helhed; under infektion kan denne balance blive forstyrret. Forbindelsen mellem bakterier, vira og tarmimmunitet er indviklet og multidirektionel, og interaktionen mellem disse tre involverer forskellige mekanismer [65]. Denne gennemgang klassificerer bredt disse interaktioner og beskriver detaljerne i fem aspekter: tarmceller og deres udskilte effektorer, signalering, autoimmunitet, ernæringsmæssig immunitet og tarmmikrobiomet.

3.1. Intestinale immunceller og deres udskilte stoffer

Tarmepitelet består af seks funktionelt definerede differentierede celler: enterocytter, enteroendokrine celler, Paneth-celler, tuftceller, kopceller og mikrofold (M) celler [25]. Disse celler spiller roller i henholdsvis næringsstofabsorption, hormonsekretion, antimikrobielt peptid (AMP) sekretion, gustatorisk kemosensorisk respons, slimproduktion og antigenprøvetagning [66]. Selvom epitelceller normalt ikke betragtes som immunceller, er de meget følsomme over for infektion og spiller en fundamental rolle i etableringen af ​​immunforsvar i tarmen ved hjælp af både autonome og ufrivillige mekanismer [67]. De tætte celle-til-celle-forbindelser udgør den intestinale barriere for at kontrollere indtrængen af ​​mikrobiota, næringsstoffer og andre stoffer fra lumen ind i organismen [18,68]. Visse proteiner er til stede på overfladen af ​​enterocytter, der kan fungere som receptorer for patogener [68,69]. Ved at stimulere patogenet producerer enterocytterne antimikrobielle stoffer, for eksempel hæmmer lokal infektion gennem udskilte faktorer. Derudover producerer enterocytter cytokiner og kemokiner, der koordinerer immunresponser og inducerer systemisk immunitet gennem vævsresidente immunceller [67]. Vira og intracellulære bakterielle patogener (IBP'er) invaderer monocytter/makrofager (MO'er/MP'er) og dendritiske celler, epitelceller, fibroblaster og endotelceller i tarmen. Imidlertid forbliver disse i sidste ende differentierede celler i en rolig metabolisk tilstand under infektion og kan ikke rumme den effektive intracellulære replikation af vira og IBP'er. Vira og IBP'er kan omprogrammere værtscellemetabolisme på patogenspecifikke måder for at øge forsyningen af ​​næringsstoffer, energi og metabolitter, der kræver, at patogenet tillader replikation [70]. Kort sagt manipulerer de fleste vira værtscellens metabolisme gennem "pro-virale metaboliske ændringer" for at optimere virusets biosyntetiske krav. Desuden har værtsceller udviklet metaboliske strategier til at hæmme viral replikation gennem "antivirale metaboliske ændringer" [70,71]. Tuftceller er kemosensoriske celler forbundet med tarmimmunitet gennem produktion af cytokiner såsom IL-25 [72]. CD300lf er en MNV-receptor. Klyngeceller viste sig at være en sjælden type IEC, der udtrykker CD300lf og er målcellerne for museintestinal MNV. Type 2 cytokiner, der inducerer proliferationen af ​​klyngeceller, blev fundet at fremme MNV-infektion in vivo. Disse cytokiner kan erstatte rollen som kommensal flora i at fremme viral infektion [73]. Epitelmikrofold (M) celler er placeret i det follikelassocierede epitel og kan prøve forskellige stoffer, såsom opløselige antigener og mikroorganismer, gennem væskefase cytosolisk drikke og receptormedieret endocytose [74]. M-celleafhængig antigenoptagelse medieres, i det mindste delvist, af specifikke receptorer, såsom 1-integriner, cellulære prionproteiner og glycoprotein-2 (GP2). GP2-afhængig bakteriel optagelse initierer antigenspecifik sekretion af M-celler og kan opretholde intestinal immunhomeostase ved at mediere cellulær immunitet [75]. M-celleafhængig antigentransport fremmer et cellulært immunrespons mod intestinal kommensal flora for at lindre patogen bakteriel infektionsinduceret colitis hos mus [76]. Forskellige tarmpatogener, såsom Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, eutherian virus og kløende prionprotein, anvender imidlertid M-celler som en portal for indledende invasion [74]. Følgelig har M-celleafhængig antigenoptagelse både gavnlige og skadelige roller i miljøet af slimhindeinfektion og værtsforsvar (figur 2).

Figur 2. Konkurrencescenarie for bakteriel og viral co-infektion og deres effekt på værtsimmunitet

Paneth-celler er specialiserede IEC'er, der begrænser bakteriel invasion ved at udskille antimikrobielle proteiner, herunder lysozym [77,78]. Patogene mikroorganismer kan forstyrre Golgi-apparatet, udløse endoplasmatisk retikulum (ER) stress, interferere med proteinsekretion og hæmme afgivelse af antimikrobielt protein og derved hæmme antimikrobielt forsvar i tarmen. Under bakteriel infektion kan lysozym udskilles via sekretorisk autofagi (en alternativ autofagi-baseret sekretorisk vej), og dermed omgå den traditionelle sekretoriske vej; bakteriel-induceret endoplasmatisk retikulum-stress udløser sekretorisk autofagi i Paneth-celler, hvilket kræver eksogene signaler fra native immunceller [77]. AMP'er er en stor klasse af små, sædvanligvis positivt ladede polypeptider, der er imod cellemembranerne af bakterier, svampe og andre mikroorganismer [67]. Pattedyr Paneth-celler er de vigtigste AMP-producenter i tarmen. Salmonellainfektion forårsager en øget overflod af Paneth-celler og IEC'er og aktiverer i vid udstrækning det antimikrobielle program [79]. Paneth-celler kan indirekte påvirke tarmmikrobiotaen eller resultatet af virusinfektion ved at regulere bakteriepopulationer. Paneth-celler spiller også en nøglerolle i værtsforsvar ved at registrere mikrober gennem TLR'er [78]. Således spiller Paneth-celler en integreret rolle i dannelsen af ​​mikrobiomet og værtsforsvaret. Type III naturlige lymfocytter (ILC3'er) er til stede i lymfoide organer og tarmen og er nødvendige for resistens over for tarmbakterieinfektioner. G-proteinkoblet receptor 183 (GPR183) er en kemotaktisk receptor udtrykt på ILC3 i mus og mennesker. In vivo resulterer GPR183-mangel i uorganiseret fordeling af ILC3 i mesenteriske lymfeknuder og reducerer ILC3-akkumulering i tarmen, og derfor er GPR-{16}}mangelfulde mus mere modtagelige for infektion med patogene tarmbakterier [80]. Derudover udtrykker ILC3 vasoaktivt intestinal peptid (VIP) receptor 2 (VPAC2), og VIP blev identificeret for at øge resistens over for murin Citrobacter-infektion ved at fremme CCR9-ekspression af ILC3 og intestinal rekruttering [81]. Salmonella Typhimurium (STM) er et tarmpatogen, der udløser betændelse, og derefter omprogrammerer inflammation det metaboliske og immunforsvar i tarmen og fremmer derved STm-udvidelse [82]. Tarmslimhinden udskiller en række antimikrobielle peptider i tarmens lumen, herunder det antimikrobielle lectin RegIII [83] og det nye bakteriedræbende protein SPRR2A (lille prolin-rigt protein 2A) [84]. RegIII øger slimhindebetændelse ved at øge niveauerne af TNF- og IL-6-cytokiner, Kc- og Mpi2-kemokiner og lipocalin-2 i murine. Den akutte fase af STm-infektion fremmer vedvarende tarmkolonisering af STm [83]. RegIII ændrede også dybtgående sammensætningen af ​​den kommensale flora under infektion, hvilket reducerede andelen af ​​anafylaktiske baciller. Dette gør det forlænger den vedvarende kolonisering af patogene bakterier såvel som varigheden af ​​enteropati under infektioner, mens tilskud med specifikke efterligninger eller vitamin B6 accelererer clearance af tarmpatogener og lindrer enteropati [83]. Det nye bakteriedræbende protein SPRR2A (lille prolin-rigt protein 2A) adskiller sig fra det kendte flora-inducerede AMP i dets fylogeni og virkningsmekanisme, induceres af anti-parasitisk type 2-immunitet og hæmmer selektivt gram-positive kommensale og patogene bakterier, beskytter tarmbarrieren mod bakteriel invasion under intestinal helminth-infektioner [84]. Interferoner produceres af lymfocytter. Type I (IFN- / ) og type III (IFN-λ1-4) IFN'er udøver synergistiske antivirale virkninger på celler ved at inducere transkriptionen af ​​hundredvis af antivirale IFN-stimulerede gener (ISG'er) og fremme viral clearance [85]. Der er betydelige beviser for, at høje niveauer af ekspression af type I IFN kan svække antimikrobielle immunresponser, og i virale-bakterielle co-infektioner menes type I IFN at være vigtig for at fremme sekundære bakterielle infektioner. Der er forskellige mekanismer, der vides at være forbundet med type I IFN, herunder inhibering af Th17 og neutrofile responser; reduceret neutrofil produktion, rekruttering og overlevelse; inhibering af neutrofile kemotaktiske midler; og reduceret IL-17-produktion af T-celler [86]. Type III IFN'er (IFN-λ) er i centrum for infektionsstormen [85]. Type III IFN'er beskytter voksne og diegivende mus mod enterovirusinfektion og enterovirus-induceret død [87]. Muse RV inducerer IFN-l-ekspression og IL-1-produktion i IEC, mens IEC-afledt IL-1 aktiverer IL-22-ekspression i den intestinale ILC3-population fra lamina propria. IL-22 aktiverer synergistisk STAT1 med IFN-l for at reducere enterisk RV-infektion. Kombineret behandling med IL-22 og IL-18 beskyttede mus mod RV-infektion og patologisk skade [67]. Nov-infektion kan spille en beskyttende rolle ved DSS-induceret tarmskade og murin Citrobacter-induceret tarminfektion ved at fremkalde et IFN-I-respons i musens tyktarm for at fremme IL-22-produktion af naturlige lymfocytter (figur 2) [42] . IFN- og IFN- forhindrede systemisk infektion med NoV i mus, men kun IFN-λ kontrolleret vedvarende tarminfektion, hvilket tyder på, at IFN-λ specifikt hæmmer intestinal NoV [88]. IFN-λ spiller således en vigtig rolle i at beskytte tarmslimhinden mod virusinfektion [57]. Derudover spiller IFN-λ en rolle i en række af intracellulære og ekstracellulære bakterielle infektionssygdomme, herunder L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella og Mycobacterium tuberculosis [89]. For eksempel resulterede infektion af museplacenta med Listeria monocytogenes i opregulering af IFN-λ2/λ3 mRNA-ekspressionsniveauer i placenta, hvilket indikerer, at IFN-III bidrager til epitelbeskyttelse mod bakteriel infektion (figur 2) [90]. Vitamin D-receptoren (VDR) tilhører en familie af nukleare receptorer, der er højt udtrykt i tyndtarmen og tyktarmen og spiller kritiske roller i lokal og systemisk immunitet, værtsforsvar og vært-mikrobe-interaktioner [91]. VD-VDR-signalering opretholder tarmbarrierefunktion gennem forskellige mekanismer, såsom opregulering af tight junction-proteinekspression, inhibering af IEC-apoptose, fremme af autofagi i IEC og forbedring af slimhindereparation [91]. VDR har regulerende virkninger på både bakterielle og virale tarminfektioner. Rong Lu et al. fandt, at lysozym var signifikant reduceret i Paneth-celler fra Paneth-cellespecifikke VDR-knockout-mus (VDR∆PC) med reduceret patogen bakteriel væksthæmning og reduceret autofagisk respons; VDR∆PC-mus havde forstærket inflammation efter Salmonella-infektion, og svækkelsen af ​​deres autofagiske respons fører til et svækket forsvar mod patogen bakteriel invasion og fremmer tarmbetændelse hos mus [92]. Ved at konstruere knockout-mus med specifik deletion af VDR i IEC (VDR∆IEC), Paneth-celler (VDR∆PC) og myeloidceller (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. analyserede den bakterielle og virale sammensætning og metabolitter af hver gruppe af mus og fandt ud af, at vævsspecifik deletion af VDR ændrede den virale population og funktionelt ændrede den virale receptor, hvilket resulterede i økologisk dysregulering, metabolisk dysfunktion og infektionsrisiko. Ekspression af TLR3/7, NOD1/2 og NLR6 blev opreguleret i knockout-mus, og C-type lectinreceptor 4L (CLR4L) var signifikant opreguleret (figur 2) [93]. Samlet set indikerer de signifikante ændringer i mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er) af betingede VDR-knockout-mus en indvirkning af VDR på intestinal homeostase og PRRS-ekspression. Mangel på VDR i Paneth-celler kan føre til viral dysregulering, hvilket yderligere kan føre til nedsat epitelbarrierefunktion. VDR-aktivering har en regulerende rolle i enterovirus-vært-interaktioner [91-93]. Dette tyder på, at VDR kunne være et potentielt mål for undersøgelse i bakterie-viral-vært-interaktioner.

3.2. Immune og inflammatoriske signalveje

Det medfødte immunsystem koordinerer en bred vifte af kimlinjekodede PRR'er til at fornemme PAMP'er og DAMP'er [24,94]. PRR'er er hovedsageligt sammensat af TLR'er, C-type lectinreceptorer, cytoplasmatiske DNA-sensorer (dvs. cykliske GMP-AMP-syntaser) og adskillige andre cytoplasmatiske receptorer, såsom RIG-I-lignende receptorer eller Nod-lignende receptorer [24,95] . Typiske inflammatoriske vesikler er cytoplasmatiske multiproteinkomplekser involveret i iboende immunitet, afgørende for værtsforsvar og reparation [96]. De er hovedsageligt samlet med nukleotidbindende domæner og leucinrige gentagelser (NLR) proteiner, såsom NLRP1, NLRP3, NAIP og NLRP6 [62,97]. Ved aktivering rekrutterer disse sensorproteiner præ-caspase-1 direkte eller indirekte via adaptere ASC eller NLRC4, hvilket fører til caspase-1-dimerisering og aktivering. Efterfølgende fører caspase-medieret bearbejdning af pro-interleukin (IL)-1, pro-IL-18 og det poredannende protein gasdermin D (GSDMD) til modning og frigivelse af disse cytokiner. som cellulær svidning (Figur 2) [97]. Der har været mange undersøgelser af patogeninterferens med værtssignalveje ved respiratorisk co-infektion, såsom aktivering af TLR2-MYD88-NLRP3-signalaksen, der medierer en stigning i IL-1 under co-infektion -infektion med influenza A-virus og Streptococcus pneumoniae [98], og en lignende mekanisme findes i tarmen. Under tarmpatogen bakteriel infektion aktiveres medfødte immunceller i mus og producerer IL-23 og IL-22 for at fremme antimikrobiel peptidproduktion og bakteriel clearance. IL-36R-signalering fremmer IL-23/IL-22/antimikrobielt peptid og IL-6/IL-22/antimikrobielt peptid-medieret hæmning af tarmpatogen bakteriel infektion ved at integrere medfødte og adaptive immunresponser (figur 2) [99]. TLR3 er til stede i IEC'er, og det genkender viral infektion og inducerer NF-KB-signalering og IL-15-produktion [67]. RV genomisk dsRNA og dets syntetiske analog polyinosin polycytidylsyre (poly (I: C)) forårsager alvorlig slimhindeskade i tyndtarmen. Ved binding til TLR3 udløser dsRNA sekretion af IL-15 af IEC'er, hvilket forstyrrer slimhindehomeostase ved at virke på CD8 + IEL'er [100]. Intestinal epitelial TLR3-ekspression korrelerer med RV-følsomhed. Viral udskillelse var signifikant øget i TLR3- eller Trif-deficiente mus sammenlignet med kontroller i RV-infektionsforsøg, og ekspression af proinflammatoriske og antivirale gener blev reduceret (figur 2) [101]. TLR3-signalering udøver en dobbelt effekt på tarminfektion, der bidrager ikke kun til værtsforsvar, men også til viral patogenese. TLR4 udtrykkes på overfladen af ​​forskellige fagocytiske celler, herunder makrofager, perifere blodmonocytter, neutrofiler og DC'er [24], enten type I "hår" FimH [58] eller LPS produceret af gramnegative bakterier kan stimulere TLR4 og mediere downstream NF-KB og MAPK signalveje (figur 2) [102]. TLR5 genkender ekstracellulært flagellin og bruger MyD88 til at initiere MAPK-signalering og NF-KB-aktivering for at stimulere cytokinsekretion og udløse en inflammatorisk respons for at eliminere patogener [103]. F4 ETEC's flagellin inducerer TLR5-medieret IL-17C-ekspression i IEC'er og øger ekspressionen af ​​antimikrobielle peptider og tight junction-proteiner på en autokrin/parakrin måde, der fremmer slimhindeværtsforsvar mod bakteriel infektion [24.104 ]. Derudover aktiverer flagellin IL-22- og IL-18-aktivering gennem TLR5/NLRC4 (figur 2) [62], hvilket driver IL-18--induceret apoptose af virusinfektion såvel som IL{{84} }induceret proliferation [61], hvorved virusinfektion hæmmes. Det blev fundet, at epiteliale NAIP/NLRC4 inflammatoriske vesikler driver heterogen celledød (herunder caspase-1-medieret scorch-død og caspase-8/-3-medieret apoptose) af IEC for at reducere vævsbelastningen af ​​STm , for at fremme intestinal epitelcelleuddrivelse kan reducere STm-belastningen ved at drive tarmepitelcelle-svidningsdød eller apoptose og fremme intestinal epitelcelleuddrivelse, og derved lindre TNF-induceret tarmepitelbarriereafbrydelse (figur 2). NAIP/NLRC4-mangel fører til øgede TNF-niveauer, forstyrrelse af tarmepitelbarriere og nedsat vævsregenerering hos mus [105]. NLRP6 inflammatoriske vesikler er involveret i reguleringen af ​​slimsekretion, antimikrobiel peptidproduktion, NF-KB, MAPK og IFN signalveje og spiller en vigtig rolle i værtsforsvar [106]. NLRP6 spiller roller i forskellige celler. I IEC'er registrerer NLRP6 mikrobielle-associerede metabolitter, danner ASC-afhængige inflammatoriske vesikler og fremmer nedstrøms IL{101}}-frigivelse og sekretion af antimikrobielle peptider (figur 2) [96]. I tarmen regulerer NLRP6 IL-18-produktion, cupped cell-funktion og flora-homeostase og samarbejder med NLRP9 i forsvar mod vira [106]. I kop-oocytter blev NLRP6 påvist at regulere slimsekretion på en inflammatorisk vesikel og autofagi-afhængig måde for at forhindre invasion af tarmbakterier [106,107]. Ligeledes blev NLRP6 fundet at forhindre enterovirusinfektion med øget viral belastning i knockout-mus systemisk inficeret med cerebral myocarditis-virus eller MNV i Nlrp6-knockout- og kontrolmus. NLRP6 viste sig at hæmme enterovirusinfektion gennem interferon-vejen ved at binde til viralt RNA via det RNA-afdækkende enzym DHX15 [108]. Ligander såsom dobbeltstrenget RNA (dsRNA) produceret af mange vira kan interagere med NLRP6 for at inducere væske-væskefaseseparation (LLPS). Mutationer i en positivt ladet region af NLRP6 er essentielle for LLP'er, som hæmmer dsRNA-induceret NLRP6-pletdannelse, GSDMD-spaltning og celledød og forringer antimikrobielt forsvar hos mus [107]. Pattedyrs-IEC'er kan registrere virussen gennem MDA-5 og NLRP6 for at aktivere type III IFN-signalering eller gennem TLR3 for at aktivere NF-κB-signalering [67]. RV'er inficerer specifikt værts små IEC'er og har udviklet strategier til at modvirke IFN- og NF-KB-signalvejene [109]. NLRP9 udtrykkes specifikt i IEC'er og begrænser RV-infektion [110]. NLRP9b genkender korte dobbeltstrengede RNA-fragmenter via RNA-afdækningsenzymet Dhx9 og interagerer med splejsningsproteinerne ASC og caspase-1 for at danne inflammatoriske vesikelkomplekser, der fremmer IL-18 og gastrin D-induceret apoptose [109] .

Cistanche deserticola suppe

3.3. Intestinal autoimmunitet: Hvordan det gutneurale netværk er involveret i patogene infektioner

ENS kontrollerer en række tarmfysiologiske funktioner såsom tarmmotilitet, som kan forstyrres af infektionsinduceret neuropati eller neuronal celledød [22,23]. Enterisk associerede neuroner er tæt forbundet med immunceller og overvåger og regulerer kontinuerligt tarmens homeostatiske funktioner, herunder motilitet og næringsstofopfattelse [111]. Bakterielle tarminfektioner kan føre til vedvarende inflammatoriske ændringer i tarmen ledsaget af et fald i antallet af myenteriske neuroner forårsaget af NLRP6- og caspase-11-medieret apoptose. I modsætning hertil kan intestinale myenteriske makrofager reagere hurtigt på intestinal infektion for at begrænse infektionsinduceret enterisk neuronal død gennem den 2-adrenerge arginase 1-polyaminakse signalvej [111]. Infektion med forskellige patogener i tarmkanalen, herunder bakterier og parasitter, inducerer en beskyttende fænotype i intestinale myenteriske lagmakrofager, hvilket spiller en rolle i at beskytte enteriske neuronale celler og tarmfysiologiske funktioner under efterfølgende infektioner [112]. Vedligeholdelse af vævshomeostase og skadesreparation i tarmen kræver den kombinerede virkning af flere celletyper, herunder epitelceller, immunceller, stromaceller og gliaceller [23]. Glia og pericytter i tarmen er i tæt kontakt med vaskulære endotelceller og danner tilsammen den tarm-vaskulære barriere (GVB) [113]. Spadoni et al. afslørede, at GVB koordinerer indtrængen af ​​antigener og bakterier i blodbanen; intestinale gliaceller kan transmittere og modtage signaler fra enteriske neuroner og IEC for at opretholde GVB, som har et diffuserbart molekyle otte gange større end blod-hjerne-barrieren; murin tyfus Salmonella-infektion øger -catenin-signalvejen i intestinale epidermale celler, men hæmmer -catenin-vejen i vaskulære endotelceller, hvilket fører til bakteriel passage gennem GVB (figur 2) [114]. ENS er det største neurale organ uden for hjernen og kan fungere stort set autonomt som reaktion og tilpasning til lokale udfordringer [115]. Innervationssystemet i mave-tarmvævet er vigtigt for opretholdelsen af ​​normal mave-tarmfunktion [23]. Mave-tarmkanalen er innerveret af fremmede neuroner fra dorsale rodganglion og vagale ganglion og styres også af indbyggede neuroner i musclelaris og submucosa [22]. Blandt dem er tarmskadereceptorer (Nociceptor Neurons) de vigtigste receptorer i mave-tarmkanalen, når disse lidelser med visceral smerte og diarré opstår, hvilket udløser inflammatoriske og smertebeskyttende neurale reflekser [116,117]. Skadereceptorer er i stand til at interagere med tarmmikrober og tarmceller og er involveret i reguleringen af ​​tarmslimhindeforsvaret. Dorsal rod ganglion skade receptorer blev fundet at modstå kolonisering, invasion og intestinal spredning af STm. Skadereceptoren regulerer antallet af ileal Peyer's patch (PP) follikelassocierede epitel (FAE) M-celler og segmenterede filamentøse bakterier (SFB) ved at frigive calcitoningen-relateret peptid (CGRP), og derved begrænse STm-invasion [116]. SFB er en intestinal mikroorganisme, der koloniserer ileal villi og PP FAE, og SFB inducerer histonmodifikationer i IEC'er på retinsyrereceptorrige motivsteder for at fremme RA-associeret forsvar mod patogene bakterielle infektioner i organismen [118]. CGRP er et neuropeptid, der regulerer neutrofile og dendritiske celleresponser i organismen [119], regulerer M-celle- og SFB-niveauer i tarmen for at forhindre Salmonella-infektion og spiller en central regulerende rolle i ILC2-homeostase og respons (Figur 2) [120 ]. Disse resultater afslører en vigtig rolle for skadelige receptorneuroner i opfattelsen og forsvaret mod tarmpatogener.

Intestinal slimhindeimmunitet spiller en nøglerolle i vedligeholdelsen af ​​kommensale flora og resistens over for tarmbakterieinfektioner [23]. Tidligere mente man, at denne rolle hovedsageligt var medieret af tarmens immunsystem og tarmepitel, men nyere undersøgelser pegede på, at ENS også kan spille en vigtig rolle [22]. IL-18 er dukket op som et nøgle pleiotropisk cytokin til homeostase og værtsforsvar i tarmen. I immunceller er IL-18 et pro-inflammatorisk cytokin, der er nødvendigt for at bekæmpe invasive bakterielle infektioner såsom STm. Imidlertid har IL-18 af epitel- og immuncelleoprindelse ingen beskyttende effekt mod intestinal STm-infektion [121]. Den enteriske nerve producerer direkte cytokinet IL-18, som igen øger ekspressionen af ​​AMP i skålede celler for at styrke tarmbarrieren mod bakteriel invasion [122]. I modsætning til immunceller og epitelkilder instruerer neuroner, der udtrykker IL-18 ikke-redundant, cupped-celler til at programmere AMP-produktion, forstærke den sterile intramucosale barriere under homeostase og hjælpe med at dræbe tarmpatogener under infektion (figur 2). ENS er en nøglegren af ​​det medfødte immunrespons, ikke kun til koordinering af slimhindebarriere-homeostase, men også mod invasive bakterielle infektioner [22].

3.4. Ernæringsmæssig immunitet: Kampen om mikronæringsstoffer ved værtspatogengrænsefladen

Metalioner er et af de essentielle næringsstoffer i patogener og værter. For at begrænse patogeninfektion har værtens medfødte immunsystem udviklet en række mekanismer til at begrænse brugen af ​​dets metalioner af patogene bakterier, en proces kendt som "ernæringsmæssig immunitet" [123]. Følgelig har patogene bakterier også udviklet mekanismer til effektivt at modvirke værtens ernæringsmæssige immunitet, sædvanligvis ved at bruge forskellige transportsystemer til at transportere metalioner ind i bakterieceller for at tilfredsstille bakteriel vækstkrav [124]. Patogene bakteriers evne til at konkurrere med kommensale bakterier om næringsstoffer er afgørende for deres overlevelse i tarmen [125]. Tidligere var opmærksomheden fokuseret på, hvordan metalbegrænsning hæmmer bakterievækst, men der er voksende beviser for, at værter også anvender metallers toksicitet til at forgifte intracellulære bakterier direkte [126]. Ud over bakterier spiller mange sporstoffer en nøglerolle ved virusinfektioner. For eksempel hæmmer zink viral protease og polymerase enzymatiske spaltningsprocesser, såvel som viral vedhæftning, infektion og halshugning, mens det spiller en regulerende rolle i T-celle-medieret antiviral immunitet [127]. Ernæringsmæssig immunitet er en vigtig proces, der forstyrres under viral-bakteriel co-infektion. Respiratorisk syncytial virus (RSV) infektion fremmer Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) biofilmvækst gennem dysregulering af trofisk immunitet og tillader yderligere apikal frigivelse af transferrin, hvorved jernbiotilgængeligheden for P. aeruginosa biofilmvækst in vivo og in vitro øges [128]. Luftvejsvirusinfektioner dysregulerer værtsjernhomeostase og fremmer skadelige sekundære bakterielle infektioner. Dette bidrager til vores forståelse af mekanismerne bag viral-bakteriel co-infektion. Ekstracellulære vesikler deltager også i grænseoverskridende trofisk overførsel under bakteriel-viral co-infektion [129]. At indtage økologiske nicher i infektion ved at konkurrere om metalioner er en almindelig modalitet i co-infektion, men undersøgelser af ernæringsmæssig immunitet af tarmpatogener er i deres vorden. Vi kan stadig hente information fra dem for at få mere indsigt i interaktioner mellem forskellige patogener i co-infektion. Jern er involveret i DNA-replikation og celleproliferation, dræber vira ved at binde lactoferrin og transferrin og interagere med neutrofiler. For høje jernniveauer kan øge viral aktivitet og mutationshastigheden af ​​vira [126]. Ud over at regulere jernniveauer i individuelle celler for at kontrollere jern-produceret cytotoksicitet, er regulering af jernfordeling også en medfødt immunmekanisme, der modstår invasion af patogener i organismer. Effektoren af ​​STm, SpvB kodet af pSLT, regulerer hepcidin-ferroportin-aksen gennem IL-6/JAK/STAT3-vejen, hvilket fører til et fald i cellulære jerntransportører, der transporterer ferritin og forværrer dysregulering af systemisk jernmetabolisme (Figur 2) ). Samtidig fremmer SpvB produktionen af ​​pro-inflammatoriske molekyler forbundet med inflammatorisk celleinfiltration ved at opregulere TREM -1 signalvejen [130,131]. En lignende mekanisme er til stede i enterovirusinfektioner. Coxsackievirus B3 (CVB3) infektion af Balb/c mus inducerer differentiel opregulering af genekspression af metallothionein (MT1), divalent metal transporter 1 (DMT1) og hepcidin i tarmen og leveren, hvilket fører til en stigning i kobber/zink (Cu) /Zn) forhold i serum [132]. Reduktion af frit jernniveau ved at tilføje eksogent lipocalin 2, et værtsjern-chelaterende protein, reducerer bakteriebyrden under viral-bakteriel co-infektion [129]. Ved grænsefladen mellem vært og patogen udøver calmodulin antimikrobielle virkninger ved at konkurrere om eller chelatere patogen zink og mangan, inaktivere patogener og svække deres forsvar mod værtens immunrespons [133]. I nogle tilfælde har patogener udviklet evnen til at konkurrere med calmodulin-medieret intestinal metal sult. STm overvinder calprotectin-medieret zinkkelering ved at udtrykke et zinktransportprotein med høj affinitet (ZnuACB), hvilket tillader STm at proliferere normalt i lyset af tarmbetændelse og at udkonkurrere kommensale bakterier [134]. De fleste bakterier, såsom E. coli, Salmonella og Brucella, optager zink og modvirker zinkmangel gennem ZnuACB-optagelsessystemet [135]. I mellemtiden bruger STm den samme strategi for at undgå isolering af mangan med calmodulin. Patogenets evne til at erhverve mangan fremmer igen funktionen af ​​SodA og KatN, enzymer, der bruger metaller som cofaktorer til at afgifte reaktive oxygenarter. Denne manganafhængige SodA-aktivitet gør det muligt for bakterier at unddrage sig calprotectin og reaktive oxygenarter-medieret neutrofildrab (figur 2). Manganerhvervelse giver således STm mulighed for at overvinde værtens antimikrobielle forsvar og understøtter dens konkurrencedygtige vækst i tarmen [133]. Ud over passiv modstand mod værtens ernæringsimmunitet spiller virussen også en aktiv rolle i at fremme infektion gennem modulering af visse ioner. I cellelinjer og menneskelige tarmlignende organer inficerer RV en del af IEC'er, og de inficerede celler frigiver adenosin 50 -diphosphat (ADP), som aktiverer P2Y1 purinerge receptorer i omgivende celler, hvilket fører til øgede intracellulære calciumionkoncentrationer, der fremmer virusets egen replikation. Det blev vist, at RV kunne bruge den parakrine purinerge signalvej fra celler til at generere intercellulære calciumbølger, som forstærker dysreguleringen af ​​IEC'er og ændrer den gastrointestinale fysiologi af inficerede individer, hvilket udløser diarré (Figur 2) [136].

cistanche supplement fordele-øge immunitet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. Tarmmikrobiotaen og co-infektioner: en kompleks interaktion

Pattedyrets tarm er beboet af billioner af mikroorganismer, hvoraf de fleste er bakterier, der har udviklet sig sammen med deres værter i et symbiotisk forhold. En væsentlig funktion af mikrobiotaen er at beskytte tarmen mod eksogene patogener og potentielt skadelige endogene mikroorganismer gennem flere mekanismer, herunder direkte konkurrence om begrænsede næringsstoffer og modulering af værtens immunrespons [137]. Mikrobiotaens vigtigste bidrag til værten inkluderer kulhydratfordøjelse og -levering, vitaminproduktion, udvikling af tarmassocieret lymfoidt væv, polarisering af det tarmspecifikke immunrespons og forebyggelse af patogenkolonisering. Til gengæld regulerer tarmens immunrespons induceret af kommensal flora sammensætningen af ​​mikrobiotaen. Imidlertid forstyrres det gensidige forhold mellem værten og mikrobiotaen, når patogener invaderer. Strukturen såvel som forekomsten af ​​det intestinale mikrobiom er ændret, hvilket kan forårsage hæmmende eller faciliterende effekter på patogenet [137]. At forstå interaktionerne mellem bakteriel-viral co-infektion i tarmmikrobiomet kan hjælpe med at udvikle strategier til at manipulere mikrobiomet til at bekæmpe infektionssygdomme [125]. Intestinal patogen co-infektion påvirker ændringer i mikrobiel overflod forbundet med enkelte infektioner. Shilu Mathew et al. evalueret sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen hos børn inficeret med to store vira, RV og NoV, og to patogene bakterier, EAEC og EPEC, alene eller i samtidige infektioner. Resultaterne viste, at mængden af ​​Bifidobacterium-familien som probiotika steg med sværhedsgraden af ​​de blandede virale-bakterielle infektioner. Det relative antal af bifidobakterier blev signifikant reduceret i RV- og NoV-infektioner og mere i co-inficerede patogene E. coli. Selvom blandede EAEC-infektioner resulterede i signifikante mikrobiotaforskelle sammenlignet med virale infektioner alene eller blandede EPEC-infektioner, forværrede samtidige infektioner af begge patogene E. coli kliniske symptomer hos børn [13].

Den intestinale mikrobiota påvirker virusreplikation i mave-tarmkanalen og systemisk transmission. Sharon K. Kuss et al. rensede tarmfloraen for mus med antibiotika og inficerede dem efterfølgende med PV. Det viste sig, at dødeligheden var højere hos ubehandlede mus end hos antibiotikabehandlede mus, og at genindførelsen af ​​fækale bakterier i den antibiotikabehandlede musegruppe forstærkede PV-sygdom. Disse resultater tyder på, at mus, der indeholder mikrobiota, understøtter PV-replikation mere effektivt end mus, der mangler mikrobiota (figur 2) [55]. PV-binding til specifikke mikrobielt associerede overfladepolysaccharider øger viral varmestabilitet og binding til værtsceller. Virusset kan have udviklet sig til at bruge tarmmikrober på de mest egnede steder til transmission som udløsere for replikation [52,56]. På samme måde forhindrede antibiotika vedvarende MNoV-infektion, en effekt, der blev vendt ved genopfyldning af den bakterielle mikrobiota. Antibiotika forhindrede ikke vævsinfektion eller påvirkede systemisk virusreplikation, men var særligt effektive i tarmen. De antivirale cytokiner interferon λ-receptor, Ifnlr1, og transkriptionsfaktorerne Stat1 og Irf3 er nødvendige for antibiotika for at forhindre viral persistens. Således fremmer den bakterielle mikrobiota enterovirus persistens på en måde, der modvirkes af specifikke komponenter i det medfødte immunsystem [49]. Enterovirusgruppen har også en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​intestinal homeostase. Supplering med specifikke vira kan hjælpe immundefekte mus med at forbedre deres evne til at pådrage sig enterovirusinfektion, og denne resistens mod infektion kan overføres mellem værter gennem den laterale transmission af den kommensale flora. Resultaterne fremhæver enteroviras rolle i resistens over for tarminfektioner og hjælper med at undersøge mekanismerne for enterovirus gruppe-vært interaktioner [41]. Nov-infektion beskytter tarmen mod skade ved at fremkalde et IFN-I-respons i musens tyktarm, hvor IFN-I virker på IEC'er for at øge andelen af ​​CCR2-afhængige makrofager og IL- 22-producerende naturlige lymfocytter, derved fremmer pSTAT3-signalering i IEC'er. MNV-infektion spiller en beskyttende rolle i DSS-induceret tarmskade og tarminfektion forårsaget af Citrobacter rhamnosus (Figur 2) [42,138].

4 konklusioner

Det blev påvist, at bakterielle og virale co-infektioner kunne forekomme på flere steder, herunder luftvejene og tarmkanalen. Tarmkanalen er et indviklet og komplekst miljø, som yderligere kompliceres af patogene stimuli og omfatter forskellige aspekter. Nye teknologier såsom high-throughput sekventering (metagenomics, metabolomics, metallomics, etc.) giver os mulighed for at forstå tarmpatogeninfektioner fra et omfattende perspektiv; organoide modeller simulerer tarmmiljøet mere realistisk end celler alene i infektionsassays, og enkeltcelle-sekventering giver en grundig forståelse af intracellulær udvikling fra et cellulært perspektiv. Som konklusion går undersøgelsen af ​​intestinal patogen co-infektion ind i en ny og mere omfattende fase, men der er mere arbejde, der skal udføres for yderligere at belyse mekanismerne for bakterie-viral-tarm interaktioner. Ved at fokusere på patogen-patogen og patogen-vært-interaktioner, snarere end blot på patogenet, er det muligt at udnytte disse veje til at identificere nye terapeutiske mål.

Referencer

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Forekomst af enteropatogener hos ambulante patienter med akut diarré fra by- og landområder, det sydøstlige Kina, 2010-2014. Er. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310-318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Ætiologi af diarrésygdom og evaluering af viral-bakteriel coinfektion hos børn under 5 år i Kina: En matchet case-kontrol undersøgelse. Clin. Microbiol. Inficere. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; et al. Indvirkning af samtidige infektioner med enteriske patogener på børn, der lider af akut diarré i det sydvestlige Kina. Inficere. Dis. Poverty 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Flere ætiologier af infektiøs diarré og samtidige infektioner i en pædiatrisk ambulant-baseret screeningsundersøgelse i Odisha, Indien. Tarm Pathog. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA Understanding TGEV-ETEC Coinfection through the Lens of Proteomics: A Tale of Porcine Diarrhea. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Raten af ​​samtidig infektion for pattegrisediarrévirus i Kina og den genetiske karakterisering af svinepidemi-diarrévirus og svinekobuvirus. Acta Virol. 2016, 60, 55-61. [CrossRef]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Proteomisk analyse af IPEC-J2-celler som svar på coinfektion med porcint overførbart gastroenteritisvirus og enterotoksigen Escherichia coli K88. Proteom. Clin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Udbrud af hunde parvovirus 2b og Clostridium difficile infektion i asiatiske småklode oddere. J. Vet. Diagn. Undersøg. 2020, 32, 226-229. [CrossRef]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Samtidig infektion med Campylobacter og rotavirus hos mindre end 5-årige børn med akut gastroenteritis i Nepal under 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Virus-bakterie-interaktioner: Implikationer og potentiale for de anvendte og landbrugsvidenskabelige videnskaber. Virus 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Viral og bakteriel co-infektion og dens implikationer. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Et to-rørs multipleks revers transkription PCR-assay til samtidig påvisning af virale og bakterielle patogener af infektiøs diarré. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Blandede virus-bakterielle infektioner og deres virkninger på tarmmikrobiota og kliniske sygdomme hos børn. Sci. Rep. 2019, 9, 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Porcin delta-coronavirusinfektion ændrer bakteriesamfund i tyktarmen og afføringen hos nyfødte pattegrise. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Sang, SJ; Jolles, A.; Ridder, R.; Ezenwa, VO Saminfektion og infektionsvarighed former, hvordan patogener påvirker den afrikanske bøffel-tarmmikrobiota. ISME J. 2021, 15, 1359-1371. [CrossRef]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Omfattende analyse af prævalens, epidemiologiske karakteristika og kliniske karakteristika af monoinfektion og samtidig infektion ved diarrésygdomme hos børn i Tanzania. Er. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074-1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat, AM Makrofager i intestinal homeostase og inflammation. Immunol. Rev. 2014, 260, 102-117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Bevar roen: Tarmbarrieren i grænsefladen mellem fred og krig. Celledød Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; lov, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Tarmepitel: Central koordinator for slimhindeimmunitet. Trends Immunol. 2018, 39, 677-696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Tarmsundhed: Resultaterne af mikrobielle og mucosale immuninteraktioner hos grise. Anim. Nutr. 2021, 7, 282-294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing - Dens rolle i intestinal homeostase og immunitet. Virus 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Neuroimmune interaktioner i tarmen og deres betydning for intestinal immunitet. Cells 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Det enteriske netværk: Interaktioner mellem immun- og nervesystemet i tarmen. Immunitet 2017, 46, 910-926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Forskningsfremskridt i Toll-lignende receptorsignaltransduktion og dens roller i antimikrobielle immunresponser. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2021, 105, 5341-5355. [CrossRef]

25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Intestinale epitelceller: Ved grænsefladen mellem mikrobiota og slimhindeimmunitet. Immunology 2019, 158, 267-280. [CrossRef]

26. Clay, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Prioriterede virkninger inden for værten og epidemisk timing bestemmer udbruddets sværhedsgrad i co-inficerede populationer. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Forebyggelse og behandling af sekundære bakterielle infektioner med antivirale midler. Antivir. Ther. 2011, 16, 123-135. [CrossRef]

28. Hunter, P. Co-infektion: Når helheden kan være større end summen: Den komplekse reaktion på co-infektion af forskellige patogener kan generere variable symptomer. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: Bakteriel-virale interaktioner i infektion og immunitet. Virus 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Virus-bakterie-interaktioner: et spirende emne i menneskelig infektion. Virus 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Vedvarende overførbar gastroenteritis-virusinfektion forbedrer enterotoksigen Escherichia coli K88-adhæsion ved at fremme epitel-mesenkymal overgang i tarmepitelceller. J. Virol. 2017, 91, 1-12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, MP; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Infektion af humane enterocyt-lignende celler med rotavirus øger invasiviteten af ​​Yersinia enter ocolitica og Y. pseudotuberculosis. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897-904. [CrossRef]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein hæmmer patogenesen af ​​Aeromonas hydro Phila ved at forstyrre Quorum Sensing-medieret biofilmdannelse og aerolysinproduktion. Foran. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Adhærens af Aeromonas hydrophila-stammer til humane enterocytlignende celler præ-inficeret med rotavirus. J. Forrige. Med. 2012, 53, 165-168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH RNA-medieret kontrol i Listeria monocytogenes: Indsigt i regulatoriske mekanismer og roller i metabolisme og virulens. Foran. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Superinfektion med Listeria monocytogenes af dyrkede humane enterocytlignende celler inficeret med poliovirus eller rotavirus. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131-137. [CrossRef]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Medfødt immunitet og immununddragelse af Enterovirus 71. Vira 2015, 7, 6613-6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Grundlæggende begrundelse, nuværende metoder og fremtidige retninger for molekylær typebestemmelse af human enterovirus. Sagkyndig pastor Mol. Diagn. 2007, 7, 419-434. [CrossRef]

39. Barton, ES; Hvid, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Diamond, MS; Miller, VL; Virgin, HWt Herpesvirus latens giver symbiotisk beskyttelse mod bakteriel infektion. Nature 2007, 447, 326-329. [CrossRef]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Sang, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Fænotypisk komplementering af genetisk immundefekt ved kronisk herpesvirusinfektion. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et al. Viral komplementering af immundefekt giver beskyttelse mod enteriske patogener via interferon-lambda. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120-1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I og IL-22 medierer beskyttende virkninger af intestinal virusinfektion. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737-1749. [CrossRef]

43. Bok, K.; Prikhodko, VG; Grøn, KY; Sosnovtsev, SV Apoptose i murine norovirus-inficerede RAW264.7-celler er forbundet med nedregulering af survivin. J. Virol. 2009, 83, 3647-3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Overlevelses-, koloniserings- og virulensforskelle blandt serovarer. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, ME; Sung, K.; Azevedo, MP Infektion af murine makrofager med Salmonella ind i Serovar Heidelberg blokerer murin Norovirus-infektivitet og virus-induceret apoptose. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Winter, SE; Pfeiffer, JK Bakterier letter enterisk virus co-infektion af pattedyrceller og fremmer genetisk rekombination. Cell Host Microbe 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 hæmmer sene stadier af HSV-1 og HSV-2 replikation in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17-24. [CrossRef]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Fysiologiske spor, der aktiverer syntesen af ​​antimikrobielle molekyler. Dyrlæge. Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, M.; Dejligt, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamond, M.; Ivanova, Y.; Artyomov, M.; Virgin, H. Kommensale mikrober og interferon-λ bestemmer persistensen af ​​enterisk murin norovirusinfektion. Science 2015, 347, 266-269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Direkte interaktioner med influenza fremmer bakteriel adhærens under luftvejsinfektioner. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328-1336. [CrossRef]

51. Domingo, E.; Holland, J. RNA-virusmutationer og egnethed til overlevelse. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151-178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Enteriske bakterier fremmer human og mus norovirusinfektion af B-celler. Science 2014, 346, 755-759. [CrossRef]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Histo-blodgruppe antigen-lignende stoffer fra humane enteriske bakterier som specifikke adsorbenter til humane norovirus. J. Virol. 2013, 87, 9441-9451. [CrossRef]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bakterier og bakterielle kappekomponenter forbedrer pattedyrs reovirus termostabilitet. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. Kuss, S.; Best, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Intestinal mikrobiota fremmer enterisk virusreplikation og systemisk patogenese. Science 2011, 334, 249-252. [CrossRef]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Bakteriel lipopolysaccharidbinding øger virionstabiliteten og fremmer en enterisk viruss miljømæssige egnethed. Cell Host Microbe 2014, 15, 36–46. [CrossRef]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) blokerer effektivt norovirustransmission i en musemodel. Antivir. Res. 2018, 149, 7-15. [CrossRef] [PubMed]

58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH-adhæsin af type 1 fimbriae er en potent inducer af medfødte antimikrobielle responser, som kræver TLR4 og type 1 interferon-signalering. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bacterial Flagellar Filament: A Supramolecular Multifunctional Nanostructure. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Vacciner mod gastroenteritis, nuværende fremskridt og udfordringer. Tarmmikrober 2020, 11, 1486-1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Virusinfektion. Forebyggelse og helbredelse af rotavirusinfektion via TLR5/NLRC4-medieret produktion af IL-22 og IL-18. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Cytosolisk flflagellin-receptor NLRC4 beskytter mus mod slimhinde- og systemiske udfordringer. Mucosal Immunol. 2012, 5, 288-298. [CrossRef]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Tidsafhængig viral interferens mellem influenzavirus og coronavirus i infektionen af ​​differentierede porcine luftvejsepitelceller. Virulens 2021, 12, 1111-1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Zink er et vigtigt inter-rigets signal mellem værten og mikroben. Dyrlæge. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Virkninger af Intranasal Pseudorabies Virus AH02LA-infektion på mikrobielt fællesskab og immunstatus i ileum og kolon hos smågrise. Virus 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Interaktioner mellem kommensale og patogene mikroorganismer med tarmslimhindebarrieren. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457-470. [CrossRef]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Brug af forskellige modelsystemer til at definere tarmepitelforsvar mod enteriske virale infektioner. Cell Host Microbe 2020, 27, 329-344. [CrossRef]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Modig, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Xenobiotisk receptor-medieret regulering af tarmbarrierefunktion og medfødt immunitet. Nucl. Recept. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Giver opreguleret værtscellereceptorekspression en forbindelse mellem bakteriel adhæsion og kronisk luftvejssygdom? J. Transl. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Hvordan virale og intracellulære bakterielle patogener omprogrammerer værtscellers metabolisme for at tillade deres intracellulære replikation. Foran. Celle. Inficere. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Birch, EW; Covert, MW Virussen er en metabolisk ingeniør. Biotechnol. J. 2010, 5, 686-694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; King, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et al. Celler i den menneskelige tarmkanal kortlagt på tværs af rum og tid. Natur 2021, 597, 250-255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Orchard, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. Tropisme for tuftceller bestemmer immunfremme af noroviruspatogenese. Science 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) celler: Vigtige immunovervågningsposter i tarmepitelet. Mucosal Immunol. 2013, 6, 666-677. [CrossRef]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. En ny slimhindevaccine rettet mod Peyers patch M-celler inducerer beskyttende antigen-specifikke IgA-responser. Int. Immunol. 2014, 26, 619-625. [CrossRef]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Mikrofold celleafhængig antigentransport lindrer infektiøs colitis ved at inducere antigenspecifik cellulær immunitet. Mucosal Immunol. 2020, 13, 679-690. [CrossRef]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Paneth-celler udskiller lysozym via sekretorisk autofagi under bakteriel infektion i tarmen. Science 2017, 357, 1047-1052. [CrossRef]