Langsigtet langsgående opfølgning af en AD-HIES-kohorte: Indvirkningen af ​​tidlig diagnose og tilmelding til IPINet-centre på den naturlige historie af jobs syndrom

Abstrakt

Jobs syndrom, eller autosomalt dominant hyperimmunoglobulin E-syndrom (AD-HIES, STAT3-dominant negativ), er en sjælden medfødt immunitetsfejl (IEI) med involvering af flere organer og langvarig post-infektionsskade. Longitudinelle registre er af primær betydning for at forbedre vores viden om naturhistorien og håndteringen af ​​disse sjældne lidelser. Denne undersøgelse havde til formål at beskrive den naturlige historie af 30 italienske patienter med AD-HIES registreret i det italienske netværk for primær immundefekt (IPINet) register. Denne undersøgelse viser forekomsten af ​​manifestationer til stede på diagnosetidspunktet kontra dem, der opstod under opfølgning på et henvisningscenter for IEI. Den gennemsnitlige tid for diagnostisk forsinkelse var 13,7 år, mens alderen for sygdomsdebut var<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Fordele ved cistanche tubulosa-styrke immunsystemet

Nøgleord

AD-HIES, Jobs syndrom, Immundefekt, Medfødte immunitetsfejl, STAT3, Pneumatocele, Staphylococcal infektioner, Mukokutan candidiasis, COVID-19

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introduktion

Autosomalt dominant hyper-immunoglobulin E (IgE) syndrom (AD-HIES) er en kompleks sjælden medfødt immunitetsfejl (IEI) med en årlig forekomst på cirka én pr. million befolkning [1]. AD-HIES STAT3-Dominant Negativ (DN) er anerkendt som en multisystemlidelse med både immunologiske og ikke-immunologiske træk, kendetegnet ved et klinisk forsøg med eksem, tilbagevendende stafylokokker hud- og lungeinfektioner og forhøjede serum-IgE-niveauer ( over 2000 UI/ml) på grund af tab af funktion (LOF) mutationer af signaltransduceren og aktivatoren af ​​transkription 3 (STAT3) genet [2]. Lidelsen blev først beskrevet af Davis et al. i 1966 og blev kaldt Jobs syndrom [3], fordi smerten og sårene fra AD-HIES mindede dem om de drænende hudsår og pustler, som den bibelske karakter Job udholdt (Job 2:7). Seks år senere, Buckley et al. rapporterede en lignende sygdom med tilbagevendende infektioner, svær dermatitis, forhøjede serum-IgE-niveauer og karakteristiske ansigtstræk og kaldte det "Buckleys syndrom" [4]. To år senere, med identifikation af forhøjede IgE-niveauer, foreslog Hill det kontroversielle navn "hyper IgE-syndrom" (HIES) [5]. I dag beskriver udtrykket AD-HIES (OMIM #147060) patienter, der viser sig med lave niveauer af inflammatoriske markører under infektioner og andre multisystem-manifestationer, bortset fra immundefekt. I 1999, Grimbacher et al. undersøgte 70 af slægtninge til 30 patienter med HIES og rapporterede en multisystemlidelse med et enkelt-locus AD-mønster af arv [6]. I 2007, Meneghishi et al. identificerede en signaltransducer og aktivator af transkription-3 (STAT3) som det forårsagende sygdomsgen i AD-HIES på grund af dominant-negative mutationer i det DNA-bindende domæne [2, 7]. STAT3-protein er en nedstrøms effektor af T-hjælper 17 (T17)-induktive cytokiner, herunder interleukin (IL)-6, IL-12 og IL-23 og er essentiel for differentiering af T17-celler, som er vigtige for at eliminere ekstracellulære svampe og bakterier gennem produktionen af ​​cytokiner, såsom IL-17 og IL-22. En mutation i dette gen kunne udløse dårlig aktivering af T17-celler og efterfølgende defekte inflammatoriske reaktioner mod patogener [8-10] og mangel på cirkulerende hukommelse B-celler [11, 12]. Forståelse af AD-HIES's molekylære veje kunne forklare den høje forekomst af infektioner forårsaget af Staphylococcus og Candida arter, der er karakteristiske for denne lidelse [13]. Ny indsigt i STAT3-forløbet kan fremme vores forståelse af bedre håndtering af patienter med AD-HIES. For nylig er fænokopier af AD-HIES blevet rapporteret (autosomal recessiv ZNF341-mangel, delvis mangel på den fælles receptorkæde gp130 kodet af IL6ST og mutationer i ERBB2IP) [14-16]. Baseret på sygdommens udvidede fænotype er der udviklet et scoringssystem til forbedring af klinisk diagnose, kendt som NIH HIES-score [17]. Den modificerede score udviklet i 2010 forudsiger sandsynligheden for, at et individ med høje serum-IgE-niveauer har en mutation i STAT3-genet [8]. Konventionelle behandlinger omfatter antimikrobiel profylakse og terapier til at kontrollere tilbagefald og sværhedsgrad af infektioner, mens nye behandlingsstrategier, såsom monoklonale antistoffer rettet mod allergiske manifestationer og knoglemarvstransplantation, er under udforskning [1]. Der er rapporteret adskillige nationale eller internationale analyser af patienter med AD-HIES, der undersøger molekylære og cellulære defekter, herunder 60 franske patienter [18], 85 patienter fra USA [19], to kinesiske kohorter på 17 og 20 patienter [20, 21] , 19 iranere [22] og 103 patienter fra Indien (27 genetisk bekræftet) [23]. Dette papir beskriver den longitudinelle og naturlige historie for 30 genetisk bekræftede italienske patienter med AD-HIES STAT3-DN, der er indskrevet i registret over italienske netværks primære immundefekter (IPINet), og leverer kliniske data, der bidrager til den kliniske viden på dette område . Undersøgelsen fremhæver betydningen af ​​IEI Registry for longitudinel dataindsamling om AD-HIES og forbedring af patienters tilstand, når de behandles i et referencecenter.

Patienter og metoder

IPINet-registret

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 år betragtes som voksne i denne undersøgelse. Alle patienter underskrev en informeret samtykkeerklæring. Den lokale etiske komité godkendte registerprotokolundersøgelsen.

Mutationsanalyse

Patienterne blev analyseret for STAT3-mutationer ved hjælp af Sanger-sekventering eller NGS. Blodprøver blev sendt til IPINet Reference Lab på Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine, Brescia, Italien. En patient blev diagnosticeret ved University of Pavia [27]. Seks patienter blev indskrevet på UCL College of London. Disse patienter bidrog til den internationale kohorte, der tillod identifikation af det forårsagende sygdomsgen STAT3 [8]. Alle patienter gav informeret samtykke til genetisk analyse og modtog genetisk rådgivning.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Statistisk analyse

Kliniske træk og laboratoriedata for hver patient blev indsamlet på langs fra fødslen til 2019 (eller død). Alle statistiske test var tosidede og beregnet ved hjælp af IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).

Resultater

Demografi

I 2019 indskrev ni af de 62 IPINet-centre 30 italienske patienter (17 mænd og 13 kvinder) med AD-HIES, hvilket omfatter 0,089 % af de samlede 3352 patienter i IPINet-registret, hvilket bekræfter at AD-HIES er en meget sjælden IEI [24]. Kohorten omfatter desuden otte "historiske" patienter, som blev fulgt i flere år, før registret blev startet. Tyve af de italienske patienter var voksne og ti var børn. Ifølge patienternes alder ved det sidste møde i 2019 var kohortens gennemsnitsalder 24,7 år (SD±14,2 år; median 23,6; interval 3,2 til 49,2). Den gennemsnitlige alder ved symptomdebut var 12 måneder (median, 4 måneder; interval, 0-6,1 år), og 66,7 % af patienterne udviklede symptomer før det første leveår. Gennemsnitsalderen ved klinisk diagnose var 16,6±13,9 år (median, 12,1; interval, 4 måneder til 45,8 år). Den diagnostiske forsinkelse blev beregnet som den tid, der gik mellem det første symptom, og datoen for enten genetisk eller klinisk diagnose (fig. 1). Hvis begge datoer var tilgængelige, blev den tidligste dato brugt. Gennemsnittet af den diagnostiske forsinkelse var 13,7±13,2 år (median, 10,1; interval, 4 måneder til 44,8 år), med otte patienter diagnosticeret i løbet af det tredje eller fjerde årti af livet (fig. 1). Observationstiden, beregnet fra tidspunktet for symptomdebut til 2019, var 721,1 år for hele kohorten med en gennemsnitlig opfølgningsperiode efter diagnosen på 9,3±7,9 år/patient (medianopfølgningstid, 6,7; interval, 2 måneder til 36,6 år) og en kumulativ opfølgningsperiode på 278,7 år for alle 30 patienter.

Overlevelse

I 2019 blev 27 patienter (90%) rapporteret at være i live og tre døde (10%). En patient døde af massiv lungeblødning i en alder af 28 år på grund af erosion af bronkialvenen i forbindelse med alvorlig bronkiektasi efter 17 års opfølgning. En anden patient døde i en alder af 39 år, kun 3 år efter AD-HIES-diagnose og ankomst til centret, på grund af den samtidige progression af lymfom og sekundær hoved-halskræft. Den tredje patient døde af ukontrolleret alvorlig sepsis i en alder af 46 år med en postmortem diagnose AD-HIES, som blev bekræftet ved genetisk analyse. AD-HIES blev genkendt hos begge sidstnævnte patienter efter diagnosen af ​​deres børn. Disse patienter præsenterede for en "fuld AD-HIES-fænotype": typiske ansigtstræk, alvorlige tilbagevendende infektioner, kronisk svær eksem, der ikke kan behandles, og hudbylder.

Fig. 1 Alderen for hele AD-HIES-kohorten ved debut, diagnose og tidspunktet for opfølgning. Søjleplottet viser patienternes alder i 2019. De tre dele af søjlerne er sammensat af debutalder (sort), diagnostisk forsinkelsestid (lysegrå) og opfølgningstid (mørkegrå). Symbolet "Ŧ" identificerer de tre døde patienter

STAT3 mutationer

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Elleve tilfælde (36,7%) var familiære (inklusive 5 slægtninge), hvoraf ingen var slægtninge, mens de resterende tilfælde var sporadiske. De identificerede mutationer var alle missense, bortset fra en deletion (V463del) og dominerende negativ heterozygot LOF-mutation af STAT3 [28], hvilket resulterede i proteinændringer, som beskrevet detaljeret i fig. 2 og tabel 1. To tidligere rapporterede STAT3-mutationer (R382W og V637M) blev identificeret hos henholdsvis fem og syv patienter. P639L STAT3-varianten blev påvist hos to patienter af samme slægt, som præsenterede den typiske AD-HIES-kliniske fænotype. Faderen døde af non-Hodgkins lymfom tre år efter hans AD-HIES diagnose. Asano et al. beskrev patogene mutationer i den samme rest (P639) [28]. Te M660A STAT3 variation blev identificeret hos en patient med nyfødt hududslæt og eksem, infektioner og typiske ansigtsabnormiteter, og kendte mutationer på samme rest (M660) er blevet rapporteret at være patogene [28, 29]. De STAT3-varianter identificeret i denne kohorte blev tidligere evalueret med hensyn til biologisk aktivitet af vores gruppe og andre forfattere, hvilket afslørede, at de virker på en dominant-negativ måde (tabel 1) [28, 29].

Fig. 2 AD-HIES hel kohorte: mutationer identificeret på STAT3-genet

Tabel 1 identificerede STAT3-varianter

Laboratoriedata ved diagnose

Ved diagnosen varierede serum-IgE-niveauet fra 961 til 54.805 kU/mL, med et medianniveau over 5000 kU/mL (gennemsnit, 10.253,2 kU/ml; SD±13.225,03). Det mediane absolutte blod-eosinofiltal var 438,9 celler/µL med et interval fra 128 til 18.543 celler/µL (gennemsnit, 1537 celler/µL; SD±3587,7). Serum-IgG-niveauet var lavere end to standardafvigelser hos to patienter med IgG2-mangel. En patient havde selektiv IgA-mangel.

Kliniske træk ved debut, diagnose og opfølgning Ved sygdomsdebut (fig. 3)

Patienthistorien var bemærkelsesværdig med 93,3 % (28/30) for hudinvolvering. Nyfødt hududslæt var det første kliniske tegn hos 50 % (15/30) af patienterne, mens 61,5 % (16/26) oplevede alvorligt eksem. Ved sygdomsdebut udviste 96,7 % af patienterne (29/30) mindst én infektion, hvoraf 60 % opstod før 30 levemåneder. Tilbagevendende otitis og bihulebetændelse var til stede hos henholdsvis 46,7 % (14/30) og 30 % (9/30) af patienterne. Osteomyelitis (2/30) og sepsis (2/30) var begge til stede ved sygdomsdebut hos 6,7 % af patienterne.

Ved sygdomsdiagnose (fig. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90 %). Priktestene af de tilsvarende allergener var positive hos kun fire patienter: tre patienter på 10 % og én på 40 %.

Under opfølgning (klinisk forløb, behandlinger og procedurer) (fig. 3)

Ved den seneste opfølgning var prævalensen af ​​infektiøs luftvejspåvirkning 56,7 %. Alle patienter blev behandlet for akutte infektioner eller komplikationer baseret på mikrobiologiske analyser med passende brug af antibiotika eller antifungale lægemidler som anbefalet [26]. Efter diagnosen, i betragtning af de tilbagevendende infektioner, der er karakteristiske for denne sygdom, blev kronisk profylakse (lokal eller systemisk) startet hos 70 % (21/30) af patienterne. Antibiotisk profylakse blev givet til 21 patienter, herunder 18 patienter behandlet med trimethoprim sulfamethoxazol og 2 med amoxicillin-clavulanat. Azithromycin blev administreret til den resterende patient til bronkiektasisprofylakse. (se Yderligere fil 1: Tabel S1). Under den samlede opfølgning faldt antallet af patienter med lokaliserede hudbylder fra 76,7 % til 56,7 % (fig. 3), og antallet af patienter med lungebetændelse faldt fra 76,7 % til 46,7 %, især hvis patienten viste god compliance med langtidsbehandling og regelmæssig opfølgning. Ved den seneste opfølgning havde yderligere to patienter post-infektiøs bronkiektasi, og en patient mere udviklede pneumatoceles (fig. 3) trods antibiotikaprofylakse. Lungeblødninger forekom hos to patienter med alvorlig post-infektiøs parenkymal lungesygdom, som var dødelig hos en af ​​patienterne. Lungeinfektion med Aspergillus fumigatus opstod efter diagnosen hos fire patienter, hvoraf den ene havde aspergilloma.

Fig. 3 Tegn og symptomer ved debut, diagnose og ved opfølgning. Søjlediagrammet viser prævalensen (%) af tegn og symptomer ved debut, diagnose og opfølgning i den samlede kohorte

Antifungal profylakse blev startet hos 12 patienter på grund af tilbagevendende invasive svampeinfektioner (Aspergillus fumigatus); seks blev behandlet med fluconazol, fire med itraconazol og de resterende to med voriconazol. Kroniske lokale behandlinger blev iværksat hos 15 patienter for eksem, mens de øvrige kun blev behandlet efter behov. Antallet af patienter med livslang svær og meget kløende eksem, der krævede kronisk antihistaminbehandling, faldt fra 16 til 8 under opfølgningen. Forekomsten af ​​mukokutan candidiasis og onychomycosis faldt under opfølgningen fra henholdsvis 70 til 56,7 % (17/30) og 56,7 til 40 % (12/30). Adskillige episoder med dybe infektioner blev observeret under opfølgningsperioden; en patient havde en tilbagevendende prostataabsces forbundet med tilbagevendende bakteriel cholangitis og osteomyelitis. En anden patient havde lever- og bugspytkirtelbylder. To kvindelige patienter havde tilbagevendende brystbylder, og en patient havde tilbagevendende mastoiditis. Tandinfektioner og komplikationer var almindelige i denne kohorte og resulterede i alvorlige udfald, som tidligere rapporteret [30]. Tegn på skeletpåvirkning, såsom de typiske ansigtstræk, blev genkendt hos 86,7 % (26/30) af patienterne, skoliose blev diagnosticeret hos 43,3 %, og hyperekstensive led blev observeret efter ungdomsårene. Blandt de voksne patienter udviklede 50 % (10/20) osteoporose (identificeret ved DXA), som blev klinisk tydelig efter 30 års alderen. Registret indsamlede ikke specifikke data vedrørende fertilitet. Vi registrerede dog syv voksne patienter, tre kvinder og fire mænd, med ni børn blandt dem, hvoraf seks var ramt, og tre var raske. Graviditet blev observeret prospektivt. En patient, der oplevede tilbagevendende brystbylder, oplevede dem også under graviditeten. Efter vaginal fødsel blev amningen afbrudt på grund af tilbagevendende brystbylder. Efter 6 måneder udviklede patienten brystkræft og blev behandlet med mastektomi og hormonbehandling. Malignitet blev diagnosticeret hos 13,3 % (4/30) af patienterne. To patienter udviklede non-Hodgkins lymfom, som blev diagnosticeret på diagnosetidspunktet. En patient havde brystkræft (som nævnt ovenfor). En patient havde en neuroendokrin neoplasma i maveslimhinden. Pneumokokvaccinen blev administreret efter diagnose hos 8/30 (26,7 %) patienter, inklusive to voksne, uden nogen bivirkninger. Træpatienter med fraværende antistofrespons på en eller flere vaccinationer og en med en lav IgG2-titer blev startet på immunglobulinerstatningsterapi. Mange patienter rapporterede kirurgiske indgreb, herunder kirurgiske tandudtrækninger, dræning af hudbylder eller andre steder og biopsier af mave-tarmkanalen, lymfeknuder, lever og lunger. Et større kirurgisk indgreb, der blev observeret hos fire patienter, var lobektomi, herunder to patienter, der gennemgik lobektomi to gange. Indikationerne for lobektomi var diagnosen lungeabscesser hos to patienter og store pneumatoceler hos de to andre, inklusive en, der var kompliceret af aspergillomer og tidligere rapporteret [31]. I årene efter lobektomi blev en patient gennemgået hemikolektomi for bylder og en anden blev foretaget kolecystektomi og prostatektomi på grund af kronisk kolangitis og tilbagevendende prostatitis. En patient gennemgik en mastoidektomi. En anden patient gennemgik nefrektomi i barndommen for en nyreabsces, viste sig at have nyresvigt på diagnosetidspunktet i en alder af 20 år og krævede kronisk hæmodialyse 2 år senere.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

COVID-19 sygdom

Under redaktionen af ​​dette papir forårsagede SARS-CoV-2-infektionen coronavirus-sygdommen 2019 (COVID-19), og pandemien opstod og havde stor indflydelse i Italien. Blandt de 27 patienter, der var i live, to børn og fem voksne patienter (i alderen<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Diskussion

Dette manuskript tjener som et kig på den naturlige historie for 30 patienter med bekræftede AD-HIES STAT3 negativ-dominante mutationer i et italiensk register med en kumulativ observationstid på 721,1 patientår (siden sygdommens opståen). Det udvider på STAT3-dataene præsenteret i en tidligere publikation, som ser på hele gruppen af ​​patienter med HIES fra IPINet Registry [32]. Denne undersøgelse dokumenterer en kumulativ opfølgningsperiode på 278,7 patientår efter diagnosen, hvilket er en af ​​de længste rapporterede til dato [18, 19], hvilket giver os mulighed for at beskrive og bedre forstå den naturlige historie af denne spændende og sjældne sygdom. I øjeblikket er 150 STAT3-varianter blevet rapporteret hos patienter med HIES. I en af ​​vores tidligere undersøgelser karakteriserede vi funktionelt flere STAT3-mutationer identificeret i denne kohorte [29]. Hos patienter med mutationer i SH2-domænet (V637M) observerede vi en markant reduktion i STAT3-phosphorylering sammenlignet med raske kontroller og unormal DNA-bindingsaktivitet. Vi observerede en dyb cytokin-ubalance, især i svækkelsen af ​​IL-10-signalering. Faktisk blev ekspressionen af ​​antiinflammatoriske molekyler såsom SOCS3, IL-1ra og CXCL8 reduceret, og unormal IL-10-afledt dendritiske cellemodning kan være årsagen til den øgede produktion af pro- inflammatoriske cytokiner. En omfattende undersøgelse af Asano et al. (2021) genetisk karakteriserede STAT3-varianter i HIES. Det inkluderede alle varianter fundet hos patienterne i vores kohorte. De fastslog, at de patogene mekanismer af heterozygote AD-HIES STAT3-mutationer kun kan stole på negativ dominans [28]. De viste, at 95,3% af STAT3-varianter kodede for STAT3-proteiner med ringe eller ingen aktivitet.

Dataene i denne undersøgelse præsenteres ved at analysere forekomsten af ​​manifestationer på diagnosetidspunktet versus opfølgning, hvilket viser forbedrede resultater efter indgreb fra en IEI-ekspert. På trods af at de karakteristiske kliniske træk har været til stede siden en meget ung alder (67,7% af patienterne oplevede sygdomsdebut før 12 måneders alder), var medianalderen ved diagnosen 12,1 år, svarende til USIDNET-kohorten (13,8 år) [19], og omtrent det dobbelte af både den franske (6,8 år) [18] og den kinesiske kohorte (5,8 år) [20]. Den diagnostiske forsinkelse fundet i nærværende undersøgelse var 16,6 år±13,9, hvilket stemmer overens med det faktum, at de fleste af de patienter, der kom til IEI-henvisningscentrene, allerede var i voksenalderen. I denne kohorte blev to fædre først diagnosticeret, efter at deres sønner blev henvist til IEI-henvisningscentret. Selvom begge præsenterede typiske fænotyper, havde mange infektioner og gennemgik mange medicinske vurderinger, blev diagnosen tidligere ikke stillet, og de døde inden for kort tid efter ankomsten til IEI-centret. Dette er frustrerende, fordi den første patient i denne kohorte blev diagnosticeret som 10-årig i et af IPINet-centrene i 1977, et par år efter den første case-rapport, og diagnosen var baseret på hendes typiske kliniske AD-HIES-træk, selv før identifikation af det forårsagende sygdomsgen STAT3. Alment praktiserende læger, børnelæger, lungelæger og hudlæger, som ikke er opmærksomme på primære immundefekter, genkender dog ofte stadig ikke de patognomoniske tegn på AD-HIES (fig. 4) og fejldiagnostiserer ofte forhøjet IgE og eksem som tegn på allergi eller kronisk nældefeber, selv om der er en bemærkelsesværdig sygehistorie for tilbagevendende infektioner, selv så alvorlige som hudbylder og pneumatoceles (fig. 3). Hos patienter med AD-HIES, på trods af at RAST-resultater er positive for de fleste af de testede allergener, er priktests ofte negative og bekræfter ikke allergier for fødevarer og inhalationsmidler. Det er faktisk blevet påvist, at IgE, selvom det produceres i større mængder, har en lavere affinitet for allergener [33]. Finansieringen af ​​forhøjet serum IgE og negative priktestresultater sår tvivl om diagnosen allergi. Dette er et fingerpeg om AD-HIES: en høj uoverensstemmelse bør overvejes i differentialdiagnosen.

Som vist i fig. 5 afslørede analyse af den diagnostiske forsinkelse i vores kohorte en forbedring i antallet af diagnoser efter 2007, hvor genet, der er ansvarligt for at forårsage AD-HIES, blev identificeret, især blandt voksne, der ikke var klinisk diagnosticeret i barndommen. Forståelse af genetikken bag sygdommen forbedrede også diagnosticering før 5 års alderen hos mange børn, hvilket reducerede diagnostisk forsinkelse. Patienternes kliniske billeder og resultater i denne undersøgelse ligner dem fra andre rapporterede AD-HIES-kohorter [18-23]. Vi observerede imidlertid betydelig klinisk variabilitet på tværs af individer, der bar den samme heterozygote STAT3-mutation, herunder mellem dem fra samme slægtning. Nyfødt udslæt, som anses for patognomonisk, blev observeret i 50 % af tilfældene, ligesom i andre kohorter [18, 34]. Som beskrevet andetsteds [18, 20, 22] var de hyppigste tegn ved debut eksem (86,7 %) og infektioner (76,7 %) såsom tilbagevendende hudbylder, lungebetændelse og mucocandidiasis. Lungesygdomme og dens komplikationer er rapporteret at være hovedtræk, der påvirker prognosen for disse patienter. I lighed med USIDNET-kohorten [19] havde 76,7% af vores patienter mindst én historisk forekomst af lungebetændelse rapporteret ved diagnosen. Andelen af ​​patienter med bronkiektasi (46,7 %) eller pneumatoceles (43,3 %) ved diagnosen var højere end for USIDNET-kohorten [19], men ikke signifikant forskellig fra den i den franske kohorte [18]. Longitudinelle data viste, at frekvensen af ​​patienter, der havde mindst én lungebetændelse i opfølgningsperioden, faldt fra 76,7 % til 46,7 % på grund af antimikrobiel og svampedræbende profylakse. Uanset dette udviklede lungeskaden sig dog (bronkiektasi+6.6% og pneumatoceles+3.3%), og fire patienter krævede lobektomi for at behandle mucoceles. Lange diagnostiske forsinkelser bidrog også til lungeskade og dårlig lungevævsreparation på grund af STAT3-LOF-mutationerne [35].

Nuværende anbefalinger til behandling af AD-HIES er stort set understøttende og omfatter kontinuerlig profylaktisk antibiotika, svampedræbende dækning og tidlig behandling af infektioner. Blandt den samlede kohorte blev 70 % af patienterne startet på antimikrobiel profylakse på diagnosetidspunktet, hvilket er sammenligneligt med USIDNET-kohorten [19]. Blandt de behandlede patienter blev 95 % behandlet med trimethoprim-sulfamethoxazol eller tilsvarende, og 57,1 % med antifungal profylakse. Vi observerede, at antallet af patienter, der fik antifungal profylakse, steg over tid, efterhånden som antallet af patienter, der blev skiftet til itraconazol og voriconazol fra fluconazol, steg på grund af resistensen af ​​Aspergillus og Candida spp. Topisk terapi for eksem i kombination med antibiotikaprofylakse reducerede antallet af patienter med både svær eksem (− 19,4 %) og hudbylder (− 20 %). STAT3 spiller en rolle i B-cellefunktionen med både en reduktion i antistofproduktion og interaktion med follikulære T-hjælperceller. Der bør lægges særlig vægt på evalueringen af ​​IgG-underklassens serumniveauer, den ændrede B-cellehukommelsesprocent og responsen på pneumokokvaccinationer ved diagnose (og under opfølgning). På trods af den høje frekvens af lungeskader fik kun otte patienter en pneumokokvaccine. I en nylig rapport fra USIDNET [19] udsatte pneumokokvaccinationer patienter for risikoen for hudsår. Vi observerede ikke sådanne bivirkninger hos vores patienter, hverken hos børn eller voksne, der blev vaccineret mod pneumokok (både polysaccharid eller konjugeret). Efter vores mening og erfaring bør pneumokokvacciner varmt anbefales til både voksne og børn. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at bekræfte virkningerne af disse vacciner. Under COVID-19-pandemien blev vaccination med mRNA-vacciner i vid udstrækning udført på vores kohorte uden nogen komplikationer, og der blev observeret normale antistofresponser.

Fig. 4 Patognomoniske tegn. Figuren viser de karakteristiske hændelser for patienter med AD-HIES: A og B kronisk eksem; C kold byld af brysthuden; D højre ben med nekrotiserende cellulitis efter fedtsugning; E pneumatocele med aspergilloma; F pneumatocele med empiema; G onychomycosis;

Fig. 5 Fordeling af diagnose efter patientens diagnoseår og hans/hendes alder ved diagnosen. Plottet viser patienternes alder ved diagnosen relateret til diagnoseåret. I 2007 blev STAT3-genet identificeret

Træpatienter blev startet på immunglobulinerstatningsterapi (Ig RT) på grund af manglende respons på vaccination og lave serum-IgG2-niveauer. Tidligere rapporter fra både USENET og franske kohorter afslørede, at brugen af ​​Ig RT hos patienter med AD-HIES kan reducere antallet af tilfælde af bakteriel lungebetændelse [18, 19], som vi observerede. Der er dog stadig ingen undersøgelser, der adresserer effektiviteten af ​​den regelmæssige brug af Ig RT hos patienter med AD-HIES, og om dets sikkerhed bør stoles på hos patienter med hyper-IgG serumniveauer, som blev fundet hos fire voksne med AD- HIES i denne kohorte. Ingen af ​​patienterne i denne kohorte havde gennemgået marvtransplantation. Der er stadig mange kontroverser angående denne behandling af AD-HIES [36, 37], og der er behov for yderligere data vedrørende sygdommens omfang. Patientoverlevelse synes primært at blive påvirket af permanente og irreversible komplikationer relateret til flere infektioner, der opstod før diagnosen. Hos mange patienter blev den korrekte diagnose stillet, og behandlingen startede, da patienten blev henvist til en IEI-ekspert. Patienterne ankommer dog ofte til IEI-centrene i voksenalderen og har allerede mange permanente og irreversible komplikationer. Den observerede forekomst af aldersrelaterede komplikationer, såsom osteoporose og maligniteter, var højere med en stigning i patientens alder og kan være relateret til den underliggende genetiske defekt. Osteoporose bør evalueres fra barndommen, og passende forebyggende terapi bør implementeres.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

faktor i at undgå komplikationer og forbedre den forventede levetid, især i overgangsfasen fra pædiatriske til voksne IEI-centre. Et skræddersyet værktøj til vurdering af livskvalitet vil hjælpe med at forbedre håndteringen og resultaterne af patienter i denne overgangsperiode. Som konklusion, gennem den longitudinelle analyse fra diagnose til opfølgning, fremhæver denne undersøgelse nogle centrale punkter for den sjældne lidelse AD-HIES, som vi gerne vil foreslå: diagnostisk forsinkelse bør undgås; forbedring af viden hos ikke-IEI-specialister om det kliniske forsøg med AD-HIES og dets røde fags bør være en prioritet; sygehistorien bør evalueres omhyggeligt, og hvis der er mistanke om AD-HIES, bør genetik altid behandles; ved diagnosen bør alle patienter med AD-HIES screenes og behandles for eventuelle komplikationer, især for lungekomplikationer; både antibiotika- og svampedræbende profylakse samt lokal terapi til kronisk eksem og forebyggelse af mucocandidiasis bør påbegyndes; vaccinationer bør foreslås, da nuværende pneumokokvaccinationer synes at være sikre hos patienter med HIES; B-celledefekter bør udelukkes, og patienter bør behandles ved tilstedeværelse af hypogammaglobulinemi; osteoporose bør evalueres og forebygges eller behandles i enhver alder; og voksne kvindelige patienter bør omhyggeligt screenes for brystbylder, såvel som voksne mænd for prostatabylder. Nogle af disse patienters ekstremt komplekse sygehistorie foranledigede dette manuskript, og det samme gjorde hensigten om at bidrage til at sætte hjørnestenene for en fælles international protokol til at håndtere og behandle denne sjældne sygdom. Dette blev gjort med det formål at forbedre lidelsen for disse patienter, som ofte udholder alting med den velsproglige "Jobs tålmodighed".

Referencer

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. STAT3 hyper-IgE syndrom opdatering og ubesvarede spørgsmål. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. STAT3-mutationer i hyper-IgE-syndromet. N Engl J Med. 2007;357(16):1608-19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Jobs syndrom. Tilbagevendende, "kolde", stafylokokkale bylder. Lancet. 1996;1(7445):1013-5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Ekstrem hyperimmunoglobulinæmi E og unødig modtagelighed for infektion. Pædiatri. 1972;49(1):59-70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Defekt i neutrofil granulocytkemotaksi i Jobs syndrom af tilbagevendende "kolde" stafylokokker. Lancet. 1974;2(7881):617-9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE syndrom med tilbagevendende infektioner - en autosomal dominant multisystem lidelse. N Engl J Med. 1999;340(9):692-702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Dominant-negative mutationer i det DNA-bindende domæne af STAT3 forårsager hyper-IgE syndrom. Natur. 2007;448(7157):1058-62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. Mutationer i STAT3 og diagnostiske retningslinjer for hyper-IgE syndrom. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hyper IgE syndromer: kliniske og molekylære karakteristika. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Molekulære mekanismer af de immunologiske abnormiteter i hyper-IgE syndrom. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. B-celle-intrinsisk signalering gennem IL-21-receptor og STAT3 er påkrævet for at etablere langlivede antistofresponser hos mennesker. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 er påkrævet for IL-21-induceret sekretion af IgE fra humane naive B-celler. Blod. 2008;112(5):1784-93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Molekylære mekanismer for mukokutan immunitet mod Candida og Staphylococcus arter. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. En recessiv form for hyper-IgE-syndrom ved afbrydelse af ZNF341-afhængig STAT3-transskription og aktivitet. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. En biallel mutation i IL6ST, der koder for GP130 co-receptoren, forårsager immundefekt og kraniosynostose. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. ERBIN-mangel forbinder STAT3- og TGF-vejdefekter med atopi hos mennesker. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Genetisk kobling af hyper IgE syndrom til kromosom 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735-44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Autosomal dominant STAT3-mangel og hyper-IgE-syndrom: molekylære, cellulære og kliniske træk fra en fransk national undersøgelse. Medicin. 2012;91(4):e1-19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Autosomalt dominant hyper IgE-syndrom i USENET-registret. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996-1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. Kliniske manifestationer og genetisk analyse af 17 patienter med autosomalt dominant hyper-IgE syndrom i Kina: nye rapporter og en litteraturgennemgang. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et al. Autosomalt dominant hyper IgE-syndrom fra et enkelt center i Chongqing, Kina (2009-2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. Den første kohorte af iranske patienter med hyperimmunoglobulin E-syndrom: en langsigtet opfølgning og genetisk analyse. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Klinisk profil af hyper-IgE syndrom i Indien. Front Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Det italienske register for primære immundefekter (Italian Primary Immunodefciency Network; IPINet): tyve års erfaring (1999-2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026-37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Indsamling og overførsel af data: AIEOP-modellen. Knoglemarvstransplantation. 2008;41(Suppl 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Hentet fra http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Hyper IgE-syndrom: anafylaksi hos en patient, der bærer N567D STAT3-mutationen. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. Humane STAT3-varianter ligger til grund for autosomalt dominant hyper-IgE-syndrom ved negativ dominans. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. SH2-domænemutationer i STAT3 hos patienter med hyper-IgE syndrom resulterer i svækkelse af IL-10-funktionen. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Hyper-IgE syndrom: dentale implikationer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatocele kompliceret af svampelungeabsces i Jobs syndrom. Vellykket lobektomi ved hjælp af video-thorakoskopi. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. Autosomal-dominant hyper-IgE-syndrom er forbundet med forekomsten af ​​infektioner tidligt i livet og/eller neonatalt udslæt: bevis fra den italienske kohorte på 61 patienter med forhøjet IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Atopisk dermatitis, STAT3- og DOCK8-hyper-IgE-syndromer adskiller sig i IgE-baseret sensibiliseringsmønster. Allergi. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatitis og nyfødt udslæt af hyper-IgE syndrom. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119-25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Plasma metalloproteinase niveauer er dysreguleret i signaltransducer og aktivator af transkription 3 muteret hyper-IgE syndrom. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Autosomal dominant hyper IgE syndrom-behandlingsstrategier og kliniske resultater. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation løser den immundefekt, der er forbundet med STAT3- dominant-negativt hyper-IgE-syndrom. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.