Bacille Calmette-Guérin: Et oftalmisk perspektiv, del 2

2.4. BCG-vaccination mod Covid-19

En stor undersøgelse fra Brasilien fandt ingen statistisk signifikant forskel i antallet af bivirkninger ved revaccination sammenlignet med primærvaccination35. Tilsvarende fandt undersøgelser fra Malawi og Brasilien ingen tegn på øget beskyttelse mod TB gennem revaccination8,60. I skrivende stund studerer tyve forsøg de beskyttende virkninger af BCG-vaccination, hvoraf 11 involverer sundhedspersonale161. Verdenssundhedsorganisationens strategiske rådgivende gruppe af eksperter om immunisering (SAGE) godkender i øjeblikket ikke BCG til sådan beskyttelse; ikke desto mindre vil resultatet af ovenstående undersøgelser være relevante for fremtidige pandemier.

Det primære formål med vaccination er at øge kroppens immunitet ved at få kroppen til at montere et immunrespons mod et specifikt patogen. Immunitet refererer til den menneskelige krops evne til at modstå invasionen af ​​patogener, specifikt manifesteret i evnen til at genkende og eliminere patogener.

Under vaccination sprøjtes patogenet eller dets komponenter i vaccinen ind i den menneskelige krop for at stimulere kroppen til at producere et immunrespons og derved danne immunbeskyttelse mod patogenet. Disse immunresponser omfatter aktivering af immunceller og dannelsen af ​​immunhukommelsesceller, der forekommer i kroppen. Hvis patogenet stødes på igen senere, vil immuncellerne og hukommelsescellerne hurtigt igangsætte et immunrespons og derved hurtigt udøve effekten af ​​immunresponset og modstå invasionen af ​​patogenet.

Derfor kan den indledende vaccination forbedre kroppens immunitet over for de relevante patogener og gøre kroppen mere modstandsdygtig over for infektion med de tilsvarende patogener. Det kan ses, at vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche kan øge immuniteten. Cistanche er rig på en række antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan fjerne frie radikaler, reducere oxidativt stress og forbedre immuniteten. immunsystemets modstand.

Klik cistanche deserticola supplement

3. BCG-immunterapi

William Coley betragtes som faderen til moderne cancerimmunterapi, og beskrev mikroorganismers potentielle rolle i immunterapi efter at have været vidne til regression af sarkom hos patienter med erysipelas forårsaget af Streptococcus pyogenes28. En obduktionsundersøgelse rapporterede en lavere forekomst af maligniteter blandt dem, der havde BCG-vaccination88. Alvaro Morales beskrev brugen af ​​BCG i cancerimmunterapi i 197692; dens mekanisme udfoldede sig dog langsomt 87. Brugen af ​​BCG-terapi til at reducere tumorbyrden efter dets resektion afhænger af evnen til at få levende bakterier proksimalt i forhold til maligniteten og et forstyrret glycosaminoglycanlag, der giver bedre immunologisk adgang til tumoren112.

Derudover letter antigen 85 og fibronectin bindingsprotein (FAP) udtrykt af BCG specifik receptor-ligand-medieret binding til urothelium. Når først bundtet, inducerer BCG ekspression af MHC klasse II-molekylerne på urotelceller, hvilket gør dem i stand til at fungere som antigen-præsenterende celler (APC)107. Desuden er der robust produktion af cytokiner såsom IL-6, IL-8, GMCSF og TNF- 135. Disse hændelser fører til dannelsen af ​​epithelioid og kæmpecellegranulomer, der indeholder makrofager, dendritiske celler, lymfocytter, neutrofiler og fibroblaster (Fig. 2 A & B)111.

Alle højgradige og nogle lavgradige ikke-muskelinvasive blærekræftformer (NMIBC), inklusive carcinoma in situ, er kandidater til IBCG-behandling; dog tyder en nylig gennemgang på, at kun 50 procent af højrisikopatienter får det, og primært på grund af bivirkninger er det kun 16 procent -29 procent, der fuldfører det 3-årige forløb med immunterapi79. I en anden serie på 1316 patienter på IBCG rapporterede 69,5 procent komplikationer, der varierede fra irritativ blærebetændelse til svær systemisk sepsis. Af disse havde 62,8 procent lokale og 30,6 procent havde systemiske komplikationer17. Da nogle patienter ikke reagerer på BCG-immunterapi, og fordi der er en vis risiko forbundet med spredning af en svækket bakterie, er mykobakteriel cellevægsekstrakt og mykobakteriel cellevægsnukleinsyrekompleks også blevet undersøgt71.105. Selvom der ikke blev udført detaljerede immunologiske undersøgelser, gjorde denne tilgang 26,5 procent af patienterne med carcinoma in situ og 61,2 procent af patienterne med papillære tumorer sygdomsfrie i mindst 1 år med en intakt blære71.

Interessant nok udgør cellevægskomponenter en del af komplet Freund-adjuvans (CFA), som indeholder inaktiverede og tørrede mykobakterier og bruges sammen med emulgerede velogene antigener til at inducere eksperimentel autoimmun uveitis og sympatisk oftalmi22,114; uspecifik immunstimulering med BCG havde imidlertid ingen beskyttende effekt mod infektiøs keratitis67,94,127.

4. BCG og øjenkræft immunterapi

Rutgard og kolleger påviste subkonjunktival administration af BCG-organismer i New Zealand albino-kaniner uden at producere toksiske effekter lokalt eller i øjet119.

Dette var grundlaget for BCG-immunterapi i okulære eksperimentelle tumorer119. Andre efterforskere observerede reduceret tilbagefald af okulært planocellulært karcinom ved gentagne intralæsionale injektioner af levende BCG- eller BCG-cellevægskomponenter sammenlignet med en tidligere undersøgelse foretaget af samme gruppe, hvor enkelte injektioner blev brugt120. Begge undersøgelser viste, at den forsinkede overfølsomhed over for PPD varede længere hos dyr, der viste tumorregression.

5. BCG og eksperimentel uveitis

Larson og kolleger havde tidligere demonstreret BCG's rolle i beskyttelse mod Herpes virus hominis type 2 administreret ved vaginal instillation, intracorneal injektion og scarificering af hornhinden hos hollandsk-bæltede og newzealandske kaniner67. Efter dette testede Tabbara og kolleger BCG's potentiale til at give uspecifik resistens over for mikrobielle øjeninfektioner (fig. 3). En gruppe kaniner blev immuniseret ved intravenøs administration af BCG, den anden gruppe modtog en ensidig retrobulbar injektion af BCG, og den tredje gruppe, der fungerede som kontrol, modtog en ensidig retrobulbar normal saltvandsinjektion130. Efterfølgende blev eksperimentel toxoplasmatisk retinochoroiditis induceret ved at injicere Toxoplasma-organismer i det suprakoroidale rum. Selvom Toxoplasma blev isoleret fra chorioretinalt væv i alle tre grupper, varierede begyndelsen af ​​den okulære betændelse, og sværhedsgraden blev reduceret i TB-grupperne. Intravenøs administration havde større beskyttelse sammenlignet med retrobulbar-gruppen. Toxoplasma-antistoffer blev kun påvist i ét dyr; Dette kan dog skyldes, at det medfødte immunsystem sandsynligvis eliminerede organismerne. Både mykobakterier og Toxoplasma er intracellulære patogener og fremkalder en Th1--type immunrespons74.

Castro og kolleger designet en ny kaninmodel for øjenbetændelse for at teste det antiinflammatoriske potentiale af thalidomid23. Efter to subkutane injektioner af BCG for at prime immunsystemet, injicerede de BCG intravitrealt for at fremkalde panuveitis. De påviste en stigning i de inflammatoriske proteiner N-acetyl-b-glucosaminidase og myeloperoxidase i øjets væv, som aftog efter en enkelt intravitreal injektion af thalidomid. Forfatterne bekræftede også responsen med elektrofysiologi og histopatologi.

6. Okulær immunologi og retinal autoimmunitet

Nogle af de kritiske hændelser i udviklingen af ​​autoimmune uveal- og retinale lidelser er en ikke-konstitutionel ekspression af MHC II-antigener, molekylær mimik, der involverer et naturligt antigen såsom retinalt opløseligt antigen (Retinal-S Ag), interfotoreceptor retinoid-bindende receptor (IRBP). ), og generering af en bred vifte af autoreaktive lymfocytter gennem polyklonal aktivering. Cellevægskomponenter såsom lipopolysaccharider (LPS) er involveret i dette. Ikke-konstitutionel ekspression af MHC II-antigener af retinale residente celler gør dem i stand til at fungere på samme måde som infiltrerende hæmopoietiske celler. Det retinale pigmentepitel, det vaskulære endotel og andre celler i den neurosensoriske nethinde kan tjene som APC'er75,78. I et tilfælde af uveitis relateret til BCG, demonstrerede Garip og kolleger proliferation såvel som sekretion af proinflammatoriske cytokiner som respons på PPD, retinal-S Ag, IRBP, IRBP-peptid og cellulært retinal-bindende protein (CRALBP)42. Signifikant aminosyresekvenshomologi blev fundet mellem proteiner fra M. tuberculosis, BCG og retinale antigener, hvilket tyder på molekylær mimik som en potentiel årsag til uveitis hos denne patient.

Yderligere bevis for autoimmunitet induceret af BCG kommer fra undersøgelser af tilfælde af reaktiv arthritis10. Det er et immunmedieret syndrom udløst af autoreaktive T-lymfocytter induceret af bakteriefragmenter såsom LPS og nukleinsyrer. Forekomsten af ​​HLA-B27 i reaktiv arthritis varierede mellem 30 procent og 50 procent 10.154. Krydsreaktivitet mellem mykobakterielle antigener, især 65-kD-varmechokproteinet, og HLA-B27-vævsantigen var også blevet diskuteret139. Af fire tilfælde i den engelske litteratur udviklede tre reaktiv arthritis efter den fjerde cyklus af BCG, og den anden efter den femte cyklus50,53,107,121. Dette understreger formentlig en forudsætning for den tilbagevendende boostereffekt. Et af disse tilfælde testede positivt for både HLA-B27 og HLA-DR453. HLA-DR4 er forbundet med høj reaktionsevne over for mycobakterielle antigener102. Idiopatisk retinal vaskulitis er en anden enhed, der ofte menes at have en tuberkulær association, der er forbundet med HLA-B51, HLA-DR1 og HLA-DR414. Ikke desto mindre er mange uveitiske enheder forbundet med tuberkulose ikke-infektiøse og drevet af deraf følgende autoimmune mekanismer36.

7. Klinisk spektrum af okulær inflammation forbundet med BCG

Spektret af øjenbetændelse forbundet med BCG omfatter både infektionssygdomme og immunmedierede sygdomme79. Baseret på Naranjo-scoringssystemet er disse associationer klassificeret som definitive 80.96,97.

7.1. Historiske beretninger om BCG-associerede øjenlidelser

Mange historiske beretninger dukkede op i litteraturen kort efter indførelsen af ​​BCG-vaccination4,39,56,76,89,132. Selvom mange træk ved disse sygdomme lignede den nuværende beskrivelse af tilstande forbundet med okulær tuberkulose47, var begrænsningen af ​​disse undersøgelser den dårlige gennemførlighed af passende oparbejdning eller tilgængelighed af glaslegemeprøver i "vitrektomi-æraen". Miettinen beskrev 149 patienter med øjenbetændelse efter BCG-vaccination mellem 1942 og 195689. Han klassificerede 73 hændelser (49 procent) som tuberkulær oprindelse, mens de resterende 76 hændelser (51 procent) var formodede tuberkulære associationer. Hans skarpsindige observationer omfattede både infektiøse og ikke-infektiøse tilstande (tabel 1).

Da forekomsten af ​​tuberkulose i Europa formodentlig var højere, kunne nogle af disse tilfælde være forårsaget af infektion med M. tuberculosis i sig selv snarere end spredning af M. bovis gennem vaccination133. Nogle af disse hændelser beskrevet af Miettinen udviklede sig ret hurtigt efter vaccination, med det tidligste rapporterede tilfælde en dag efter vaccination88. Hans samtidige Damato rapporterede 11 tilfælde på Malta hos børn mellem 4 og 8 år inden for 2 til 6 uger efter vaccination32. Han nævnte to andre tilfælde og konkluderede, at den pludselige stigning i forekomsten af ​​denne ellers sjældne enhed indebar induktion af klinisk nyttig immunitet af BCG. Børn i denne kohorte havde testet negative for PPD før vaccination, hvilket gav yderligere tiltro til Miettinens formodede forening.

I de senere år med brugen af ​​IBCG er nye associationer blevet beskrevet: Liu og kolleger nævnte kun 15 tilfælde af øjenbetændelse efter IBCG79. Buchs på den anden side offentliggjorde en meget højere andel af øjenbetændelse, med så mange som 25 procent af tilfældene16.

7.2. Konjunktivitis

Tinazzi og kolleger gennemførte en systematisk gennemgang af reaktiv arthritis efter IBCG-inddrypning og rapporterede, at 24 procent af tilfældene udviklede øjenpåvirkning, ekskl. 2 procent, der havde Sjögrens syndrom132. Ng og kolleger beskrev et tilfælde af urethral udledning, bilateral konjunktivitis og lænderygsmerter efter den fjerde cyklus af BCG-immunterapi99. Bortset fra conjunctivitis forbundet med reaktiv arthritis49, er der rapporteret et tilfælde af follikulær conjunctivitis 24 timer efter utilsigtet spild af BCG-vaccine på en sundhedsarbejder113. Under et forsøg på intradermal injektion af BCG-vaccinen i en kæmpende nyfødts overarm gled sprøjten ud af spædbarnets hud og tømte indholdet ud i injektorens øje. Givet tidligere BCG-vaccination blev responsen betragtet som en manifestation af forsinket overfølsomhed. Lægen blev behandlet med topiske steroider sammen med en en-måneders kur med oral isoniazid. Tilsvarende blev et tilfælde af BCG-reaktivering med samtidig mukokutan involvering inklusive conjunctivitis beskrevet hos et spædbarn to måneder efter BCG-vaccination, og dette var i forbindelse med Kawasakis sygdom40.

7.3. Corneal involvering

Chakraborty og kolleger rapporterede et tilfælde af bilateral symmetrisk hornhindeulceration med mucopurulent conjunctivitis og tørre øjne efter den fjerde dosis af IBCG24. Sagen fortsatte med at have en bilateral descemetocele og okulær perforation. De isolerede ikke syrefaste baciller på kultur og betragtede det som et immunmedieret respons. Der er ingen rapporter om molekylær mimik eller sekvenshomologi mellem tuberkulære og corneale antigener.

7.4. Endophthalmitis

I en undersøgelse af 256 forsøgspersoner behandlet med IBCG havde 4,3 procent dissemineret systemisk infektion110, og lokaliseret okulær involvering blev set hos 9 procent af forsøgspersonerne. Kulturpositiv M. bovis endophthalmitis er blevet rapporteret i otte øjne af fem tilfælde, hvilket bekræftede en direkte glaslegemeinvasion efter hæmatogen spredning af mikroorganismen43,48,55,68,79,138. Det første tilfælde, rapporteret af Lester og kolleger, var en 66-årig patient med bilateral endophthalmitis med en påvist reduktion i størrelsen af ​​retinale læsioner med antituberkulær terapi før patientens død 68. Bilateral retinal vaskulitis og infiltrativ retinitis var set i ét tilfælde48. Det tredje tilfælde rapporteret af Gerbrandy havde alvorlig glaslegeme kompliceret af serøs løsrivelse og multiple choroidale granulomatøse læsioner43. Vadboncoeur og kolleger beskrev et andet ensidigt tilfælde med betydelig glaslegeme- og glaslegemekondensation samt en fluffy granulomatøs nethindemasse138. I dette tilfælde var realtidspolymerasekædereaktionen for mykobakterier positiv. Der blev ikke set syrefaste baciller i starten, men en dyrkning udført under en anden vitrektomi for kompliceret glaslegemeblødning kom tilbage positivt. Denne patient havde modtaget IBCG tre år før den okulære præsentation.

Det seneste tilfælde beskrevet af Huggins og kolleger havde bilateral endophthalmitis, hvor højre øje havde tæt glasagtig uklarhed, og det venstre øje viste multifokale, gule, runde subretinale pigmentepitellæsioner i macula og inferotemporal retina (fig. 4) 55. Dette Tilfældet blev oprindeligt diagnosticeret som intermediær uveitis og behandlet med sub-tenon triamcinolon andetsteds, før endogen endophthalmitis blev mistænkt på grund af tilstedeværelsen af ​​et indlagt kateter. Det var først efter den anden diagnostiske pars plana vitrektomi, at syrefaste baciller blev set på histopatologi. Intervallet mellem den tidligere IBCG og endophthalmitis var fire måneder. Disse tilfælde fremhæver de iboende vanskeligheder med at etablere diagnosen og det ofte dårlige resultat på trods af tilstrækkelig antimykobakteriel terapi. Derfor tilrådes et højt indeks for mistanke hos patienter med en historie med IBCG. Mycobakterielle kulturer tager tid, og molekylære diagnostiske teknikker er afgørende. Nogle andre tilfælde, der oprindeligt virkede tvetydige, kan sandsynligvis have været infektiøse, især da glasagtig uklarhed (45,4 procent) og koroidal involvering (64,4 procent) er væsentlige træk ved okulær tuberkulose1. En gunstig reaktion på antituberkulære lægemidler uden steroider omklassificerede nogle af disse som infektiøse46.

For more information:1950477648nn@gmail.com