Aptamer-baserede strategier til at booste immunterapi i TNBC del 2

Derudover tolererer aptamerer adskillige kemiske modifikationer, der forbedrer målretningseffektivitet, farmakokinetisk profil og stabilitet i biologiske miljøer, som er nødvendige for deres in vivo-applikationer [47]. Som udførligt gennemgået andetsteds [27,48] omfatter de mest anvendte modifikationer anvendt på aptamerer, enten under SELEX eller post-SELEX, for at øge deres modstand mod nukleaser (figur 3): udskiftning af 2 0 -OH-grupperne i ribose med fluor-, methoxy-, thiol- eller aminogrupper; afdækningen eller ringslutningen af ​​oligonukleotidernes ender; substitutionen af ​​phosphodiester-rygraden med en phosphorthioat-rygrad; og introduktionen af ​​låste nukleinsyrer. Desuden kan L-aptamerer, kaldet spiegelmerer, genereres, som ikke genkendes af nukleaser, fordi de er enantiomerer af naturlige nukleinsyrer. Kemiske modifikationer anvendes også for at overvinde den hurtige nyrefiltrering af små aptamerer ved at konjugere dem for voluminøse molekyler, såsom polyethylenglycol (PEG) eller kolesterol, og dermed øge deres cirkulationstid uden at påvirke tilgængeligheden til målet. Sofistikerede tilgange er også blevet udviklet til kemisk at konjugere aptamerer med sekundære terapeutika i kombinationsterapi, og interessant nok er innovative strategier blevet udforsket for at introducere eksotiske kemiske grupper i aptamer-molekylet for at udvide deres funktionalitet og overvinde manglen på kemisk diversitet i nukleinsyrer [49 ].

Nukleaser refererer til enzymer, der kan accelerere hydrolysereaktionen af ​​RNA eller DNA og har en bred vifte af biologiske funktioner. I immunsystemet er nukleaser vigtige værktøjer til at genkende og fjerne virusinfektioner. Efter at virussen har inficeret en celle, vil den frigive RNA eller DNA i cellen. Disse nukleinsyremolekyler vil blive genkendt og hydrolyseret af nukleasen i den inficerede celle, hvorved virusreplikation og spredning af infektion forhindres.

Derudover er nukleaser også involveret i reguleringen af ​​medfødte og adaptive immunresponser. Nukleaser kan regulere genekspressionsniveauer ved at regulere nedbrydningen og stabiliteten af ​​RNA eller DNA. I immunceller regulerer nukleaser immunresponser såsom apoptose, antigenpræsentation og T-celledifferentiering.

Samlet set spiller nukleaser en vigtig rolle i immunresponset, idet de genkender virusinfektion, modulerer genekspression og modulerer immunresponset. Der eksisterer således flere mekanismer for indvirkningen på immunitet. Fra dette synspunkt er det nødvendigt at være opmærksom på forbedringen af ​​immuniteten. Cistanche øger immuniteten. Cistanche er rig på forskellige antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan fjerne frie radikaler, reducere oxidativt stress og forbedre immuniteten. immunsystemets modstand.

Klik cistanche tubulosa fordele

En anden strategi til at forbedre bindingsaffinitet, målselektivitet og in vivo biotilgængelighed af aptamerer er repræsenteret ved generering af slow-off-rate modificerede aptamerer (SOMAmerer). Disse er DNA-aptamerer, der bærer kemisk modificerede nukleotider, der er funktionaliserede ved 5-positionen af ​​uridin med dele, der ikke kun kan deltage i interaktioner med målproteinet, men også danner nye sekundære og tertiære strukturelle motiver, der i høj grad øger repertoiret af tilgængelige mål til aptamerer [50].

Til dato er en omfattende kemisk modificeret aptamer (kaldet Macugen), rettet mod isoform 165 af vaskulær endotelvækstfaktor, blevet godkendt til behandling af aldersrelateret makuladegeneration, og elleve aptamerer er i kliniske forsøg til behandling af forskellige menneskelige sygdomme [51,52]. Blandt dem har anti-nukleolin AS1411 aptameren og den anti-stromale celle-afledte faktor 1 NOX-A12 aptamer allerede afsluttet fase II kliniske forsøg til cancerterapi. Desuden er anti-protein-tyrosinkinase-7 Sgc8 DNA-aptameren, mærket med 68 Ga, i tidlig fase I til vurdering af dens diagnostiske værdi hos kolorektale patienter (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03385148).

3. Aptamer-baserede immunstrategier til TNBC-behandling

Genetiske og epigenetiske mutationer i cancerceller fører til tilstedeværelsen af ​​mange tumorassocierede antigener, som IS genkender som ikke-selv og derfor ødelægger muterede celler. Det er dog velkendt, at cancerceller udvikler adskillige mekanismer til at undslippe immundestruktion og ændre det omgivende mikromiljø til deres fordel, hvilket resulterer i tumorvækst, invasion og metastaser (53 55].

Målet med cancerimmunterapi er at forbedre eller genoprette IS's evne til at opdage og ødelægge kræftceller ved at overvinde de mekanismer, hvorved tumorer undslipper og undertrykker immunresponset. Slående aptamer-baserede strategier er blevet udviklet i de sidste par år for at genoprette Is mod en antitumortilstand i TNBC. Som diskuteret nedenfor viser stigende beviser aptamers evne til at forstærke den cytotoksiske aktivitet af immunceller, blokere immunkontrolpunkter eller rekruttere immunceller til cancerceller (figur 4).

3.1. Tumor-infiltrerende lymfocytter

De vigtigste typer af immunceller i TNBC-mikromiljøet er TIL'er, og deres tilstedeværelse er signifikant forbundet med bedre overlevelsesresultater hos patienter med ubehandlede tumorer i tidligt stadium [56]. TIL'er inkluderer alle CD3 plus T-celler, som kan fremme tumorødelæggelse (CD8 plus cytotoksiske T-celler) og et antitumorrespons (CD4 plus T-hjælper 1) eller begrænse antitumorimmunresponser (CD4 plus T-hjælper 2, inklusive Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 plus regulatoriske T-celler).

For nylig har Zhao et al. foreslået en original strategi, der udnytter aptamers målretningsevne til at konstruere en "supercytotoksisk T-lymfocyt" til forbedret antitumorrespons i cancerimmunterapi [59]. De genererede syrenedbrydelige metal-organisk-baserede og lysosom-målrettede nanopartikler, der var fyldt med perforin og granzym B, to antitumortoksiner indeholdt i lysosomer af CD8 plus T-celler, og funktionaliserede med en aptamer rettet mod CD63-receptoren på lysosomet. Ca2 plus blev deponeret på nanoplatformen for at forbedre dens biokompatibilitet og stabilitet og forstærke toksinaktivitet. Forfatterne lykkedes med at bruge en sådan aptamer-guidet platform (kaldet LYS-NP'er) til at berige lysosomers cytotoksiske indhold af CD8 plus T-celler.

Når de blev testet i TNBC 4T1-musemodellen, præaktiverede T-celler med behandlede 4T1-specifikke antigener og rekombinerede af LYS-NP'er og frigav det lysosomale indhold til immunologiske synapser, hvilket udløste en stærk antitumorreaktion (figur 4). Den foreslåede aptamer-baserede immunterapi har et stort potentiale til at overvinde betydelige udfordringer i T-celle immunterapi for solide tumorer hovedsageligt repræsenteret af stærke immunsuppressive signaler, som inducerer lav T-celleaktivering og nedsat syntese og frigivelse af cytotoksiske proteiner [60].

3.2. Immune Checkpoint-udtrykkende celler

Alatrash's gruppe rapporterede, at ekspressionen af ​​PD-L1-genet hos TNBC-patienter er signifikant højere end i ikke-TNBC-patienter (19). PD-L1, et af de vigtigste tumorcelle-associerede immunkontrolpunkter, udtrykkes i en række forskellige immunceller makrofager, nogle aktiverede T-celler, B-celler og i mange solide tumorceller, herunder BC-celler. Dens receptor, det transmembrane protein PD-1, udtrykkes på membranoverfladen af ​​TIL'er, NK-celler, makrofager, dendritiske celler og monocytter [61]. Bindingen mellem PD-L1 og PD-1 forårsager hæmning af CD8 plus TIL'er, transformerer dem til en anergisk form og som følge heraf kræftimmunundvigelse.

Desuden modulerer PD-1/PD-L1-aksen i tumorceller forskellige proliferative og overlevelsessignalveje såsom PI3K/AKT, MAPK og JAK/STAT [62], og, meget vigtigt, i TNBC, aktiveringen af denne akse fremmer epitel-mesenchymal overgang (EMT), en fænotype forbundet med meget aggressive og metastatiske tumorer [63].

Forskellige aptamer-baserede tilgange i TNBC undersøges i øjeblikket for at vende PD-1/PD-L1-effekter (figur 5).

Figur 5. Skematisk repræsentation af aptamer-baserede strategier til at blokere PD-1/PD-L1-aksen i TNBC. (a) TNBC aptamer-dekorerede nanopartikler fyldt med anti-PD-L1 siRNA; (b) anti-CD44 og antiPD-L1 aptamer-dekorerede liposomer fyldt med både doxorubicin og anti-IDO1 siRNA; (c) antiPD-L1 aptamer konjugeret til paclitaxel; (d) anti-EGFR aptamer kovalent bundet til anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 mAbs (se tekst for detaljer). Oprettet med BioRender.com (tilgået den 2. marts 2023).

I denne sammenhæng undersøgte vores gruppe for første gang en kombination mellem en anti-PD-L1 mAb med en anti-blodplade-afledt vækstfaktorreceptor (PDGFR) aptamer, kaldet Gint4.T, i TNBC [64]. Gint4.T er en nuklease-resistent 20 -fluoropyrimidiner (20F-Py) RNA-aptamer, som binder til og hæmmer PDGFR udtrykt på overfladen af ​​forskellige humane cancerceller, herunder TNBC-celler [65] og TNBC TME-komponenter, herunder mesenkymale stamceller [66] og T-celler [64]. Interessant nok, når den injiceres intravenøst ​​i TNBC 4T1 syngene mus, forstærker aptameren kraftigt virkningen af ​​antiPD-L1 mAbs til at hæmme tumorvækst og lungemetastaserdannelse ved at virke på både tumorceller og TME-komponenter [64].

Desuden forårsager den kombinerede blokade af PDGFR og PD-L1 udtømning af FOXP3 plus Treg-celler og en stigning i CD8 plus T-celler og granzym B mere konsistent end enkelte monoterapier. Disse resultater danner grundlaget for at konstruere et bispecifikt immunkonjugat bestående af et anti-PD-L1 antistof kovalent bundet til Gint4.T aptamer, og dermed optimere effektiviteten af ​​kombinationsterapi. Bispecifikke konstruktioner opnået ved kovalent at forbinde en anti-epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) 20F-Py RNA-aptamer til immunmodulatorer anti-PD-L1 (10_12) [67] eller anti-CTLA-4 (ipilimumab) [68] mAbs blev genereret af Passariello et al. og viste sig at bibeholde de biologiske funktioner af begge forældredele og udøver således en potent cytotoksisk aktivitet mod BC-celler.

En alternativ strategi til anti-PD-L1 mAbs til PD-L1-målretning er repræsenteret ved undertrykkelse af PD-L1 gennem gendæmpning, som har potentialet til at overvinde nogle tilbagevendende forhindringer for mAbs-baserede behandlinger, såsom deres tid og omkostninger -forbrugende produktion, potentialet for immunogenicitet og lav stabilitet. Desuden tillader denne strategi blokering af den iboende protumorigene rolle af cytoplasmatisk PD-L1 [69], som i stedet ikke er tilgængelig for antistoffer. Muligheden for at syntetisere cancer-celle-målrettede aptamerer med funktionelle grupper ved deres ekstremitet, hvilket muliggør konjugation til nano-vektorer, er en slående tilgang til at levere, specifikt til tumoren, små-interfererende RNA (siRNA) laster, lastet i nano-vektoren , og dermed overvinde siRNAs sårbarhed over for nukleaser og deres manglende evne til at trænge ind i målceller. For nylig er poly(lactic-co-glycolic)-blok-PEG (PLGAb-PEG)-baserede nanopartikler blevet fyldt med anti-PD-L1 siRNA og dekoreret med en 20F-Py RNA aptamer, der er i stand til at binde og internalisere specifikt i TNBC-celler [70,71].

De resulterende aptamer-konjugerede nano-vektorer, efter 90 minutters inkubation på TNBC-celler, leverede effektivt siRNA til målceller, som var kompetente til at forårsage en næsten fuldstændig undertrykkelse af PD-L1-ekspression [72]. Navnlig tilbyder aptamer-dekorerede nanobærere muligheden for at forbinde forskellige ligander til overfladen af ​​NP'erne og dermed øge specificiteten af ​​målretning og at indkapsle flere terapeutiske midler i NP'erne, hvilket giver mulighed for effektive kombinerede terapier. For eksempel kan den samtidige administration af cisplatin [40] og siPD-L1 [72] af PLGA polymere nanopartikler, som vi udstyrede med TNBC aptamerer, ikke kun fremme en reduktion af toksiske bivirkninger, men også modvirke den rapporterede negative effekt af cisplatin administration på berigelse af PD-L1 plus immunundvigende TNBC-celler [73].

I denne henseende har Kim et al. fremstillet et multifunktionelt nanosystem med to DNA-aptamerer konjugeret på den ydre overflade af liposomer og to forskellige terapeutika inde i nano-vektorer til synergistisk kemoimmunterapi i TNBC [74]. Specifikt brugte de, til målretning mod TNBC-celler, de tidligere udvalgte anti-CD44 [75] og anti-PD-L1 [76] DNA-aptamerer, hver thiol-modificeret og kovalent konjugeret til maleimidgrupper af PEGylerede-DSPE-miceller med thiol-maleimid kemi. Liposomer i nanostørrelse blev fyldt med både doxorubicin og siRNA, der interfererer med ekspressionen af ​​IDO1, et protein, der favoriserer en immunsuppressiv TME og opreguleres af doxorubicinbehandling. Når de blev injiceret intravenøst ​​i TNBC 4T1 tumor-xenograft-mus, reducerede nano-vektorerne kraftigt tumorvækst og inhiberede metastasedannelse ved synergistisk at kombinere cancercelle-målrettet immunogen celledødsinduktion og reversering af immunsuppression [74].

For nylig er forskellige PD-L1 aptamerer blevet genereret og testet som selvstændige antagonister, bispecifikke konjugater og leveringsmidler af terapeutika i lunge-, lever- og colontumormusemodeller, som, i lighed med anti-PD-L1-antistoffer, interfererer med PD-1/PD-L1-aksen ved at blokere PD-L1 (tabel 2). Én aptamer, kaldet XQ-P3, er blevet genereret ved positiv selektion på PD-L1-overudtrykkende MDA-MB-231-celler ved at bruge PD-L1-knockout-celler til modselektion [77]. Selvom det endnu ikke er testet in vivo, virker det meget effektivt i co-kulturer af TNBC MDA-MB-231-celler og immun-Jurkat-celler ved at blokere interaktionen med PD-1 og genoprette T-cellefunktionen. Ydermere viste et XP-Q3 aptamer-paclitaxel-konjugat anti-proliferationseffektivitet i PD-L1-overudtrykte TNBC-celler [77].

3.3. Makrofager

Tumorassocierede makrofager (TAM'er) er blandt de mest udbredte immunceller i TME af en bred vifte af cancere og kan virke til at fremme eller undertrykke antitumorimmunresponser [86,87]. På grund af deres høje grad af plasticitet skifter de faktisk til to forskellige fænotyper som reaktion på forskellige mikro-miljøstimuli: klassisk aktiveret, proinflammatorisk M1 og alternativt aktiveret antiinflammatorisk M2, som viser en differentiel ekspressionsprofil til celleoverflademarkører og forskellige cytokin- og kemokinproduktion. M1-makrofager udøver typisk antitumorfunktioner, mens M2-makrofager fremmer tumorprogression. I de fleste aggressive tumorer, inklusive TNBC, har TAM'er tendens til at ligne en M2--lignende fænotype, der i vid udstrækning er årsag til svigt af konventionelle terapier og immuncheckpoint-hæmningsterapier. Af denne grund sigter flere innovative immunterapeutiske tilgange på at målrette og udtømme M2-makrofager eller omprogrammere dem til den ønskede fænotype [88,89].

For at udvælge aptamerer rettet mod humane M2-lignende makrofager blev den første celle-SELEX-tilgang anvendt på humane makrofager afledt af monocytter fra flere donorer og polariseret til den M2-lignende fænotype [90]. Selvom den bedste M2-målrettede DNA-aptamer, der kom fra selektionen, ikke var i stand til at skelne målcellerne fra udifferentierede M0-lignende og monocytter og også bundet i mindre grad til M1-lignende makrofager, internaliserede det hurtigt i CD14 plus monocytter og rummer således potentiale for monocyt-målrettede lægemiddelleveringsapplikationer.

En anden slående anvendelse af aptamerer til solid tumorimmunterapi består i at forstærke M1 makrofagspecificitet for tumorceller ved at konstruere dem med cancercellemålrettede aptamerer. Kimærisk antigenreceptor T (CAR-T) celle immunterapi, som infunderer patienter med CAR-T-celler, har vist stor effektivitet i behandlingen af ​​nogle leukæmier og lymfomer, men kun beskedne resultater i solide tumorer på grund af vanskeligheden ved at penetrere tumorer [91] . På grund af makrofagernes iboende kapacitet til at penetrere tumorvæv, er der for nylig blevet foreslået adskillige tilgange, der gensplejser dem til at udtrykke kimære CAR'er (CAR-M) til at målrette tumorceller og initiere et målrettet antitumorrespons [92]. For at overvinde store ulemper forbundet med traditionelle CAR-M-terapier, såsom den lave reproducerbarhed af konstruerede proteiner og sikkerhedsproblemer, Qian et al. foreslået en ny CAR-M-tilgang baseret på brugen af ​​aptamerer [93].

Den murine stabile makrofagcellelinje, RAW 264.7, blev først inkuberet med et azidholdigt metabolisk glycoproteinmærkningsreagens og lipopolysaccharid for at generere azidosukkere på M1-celleoverfladen. Derefter blev M1-celler konjugeret ved klikkemi-reaktion til både AS1411-aptameren, som binder til nukleolin udtrykt på flere cancerceller, og en PD-L1-aptamer til samtidig tumormålretning og immunkontrolpunktblokade. Det er vigtigt, at in vivo billeddannelse af mus, der bærer 4T1 TNBC og intravenøst ​​injiceret med M1-celler, funktionaliserede med fluorescerende aptamerer, viste en større akkumulering i tumorer sammenlignet med umodificerede M1-celler. Ydermere, da den blev testet for antitumoraktivitet, forårsagede den dobbelt-aptamer-konstruerede M1 en stærk reduktion i tumorvækst og metastasedannelse, hvilket blev ledsaget af immun-TME-omprogrammering med øget T-celle-infiltration i tumoren og øget T-celle-cytotoksicitet.

Alternativt har Chen et al. foreslået polyvalente sfæriske aptamerer (PSA'er) som en makrofagteknisk strategi [94]. PSA'er blev genereret gennem funktionaliseringen af ​​guldnanopartikler med både den thiol-modificerede AS1411 aptamer og en DNA-linker, der i den frie ekstremitet bærer en funktionel gruppe til at reagere med azid-tags skabt på M0 makrofager gennem ovennævnte metaboliske mærkning og biortogonale klikreaktioner (figur 6). Den fænotypiske transformation af konstruerede ikke-polariserede makrofager til M1-subtypen blev aktiveret af røntgenstråler in vitro og bekræftet i mus med 4T1 tumor xenografter, hvilket forårsagede potent tumorspecifikt drab uden tegn på systemisk toksicitet.

3.4. Naturlige dræberceller

NK-celler er cytotoksiske lymfocytter, der tilhører den medfødte IS, i stand til at producere inflammatoriske cytokiner og kemokiner. De kaldes den "første forsvarslinje", fordi de, forskellig fra T-lymfocytter, ikke udtrykker antigenspecifikke T-cellereceptorer, men virker mod muterede celler uden forudgående sensibilisering eller klonal ekspansion [95]. NK-celle adoptiv immunterapi viste ikke effektivitet i behandlingen af ​​solide tumorer, delvist på grund af den immunsuppressive TME og mangel på NK-cellespecificitet for tumoren [96].

Derfor er en stor indsats blandt tilgangene til forbedring af NK-celle-anticancer-terapeutisk effektivitet fokuseret på at bibringe cancerspecificitet gennem ekspression af CAR'er eller konjugering af tumormålrettede ligander [97]. Zu og kolleger udforskede aptamerer som aktive kræftmålrettede midler ved at forbinde en aptamer, der er i stand til specifikt at genkende CD30-receptoren, på lymfomceller til overfladen af ​​enten en kommerciel NK-cellelinje eller NK-celler opnået fra tre raske donorer [98]. Denne DNA-type aptamer blev tidligere udvalgt af den samme gruppe gennem en hybrid SELEX-tilgang, hvor trin af selektion på CD30 plus lymfomceller blev efterfulgt af selektionstrin på det CD30 rekombinante protein [99]. Aptameren blev modificeret i de 30 ender med lipofile dobbelte C18-carbonhydridkæder til forankring i membranen af ​​NK-celler, som er så styret specifikt til lymfomceller for at dræbe dem [98]. For nylig anvendte de samme forfattere den samme tilgang i TNBC ved at fæstne en DNA-aptamer, der er i stand til at binde et endnu ikke kendt protein udtrykt på TNBC-celler til overfladen af ​​NK-celler. Aptamer-konstruerede NK-celler hæmmede lungemetastase fra MDA-MB-231-celler intravenøst ​​injiceret i mus uden sidetoksicitet til normalt væv [100].

For yderligere at øge tumorspecificiteten af ​​NK-celler i solide tumorer blev dobbelt aptamer-udstyrede NK-celler genereret ved at bruge både en aptamer, der målretter mod hepatocellulære carcinomceller og AptPD-L1 aptameren [81]. De resulterende konstruerede NK-celler var mere effektive end celler ukonjugerede eller konjugerede med kun én af de to aptamerer til at hæmme væksten af ​​hepatocellulært carcinom i adoptivt overførte mus. En anden grænse for effektiviteten af ​​immunterapi med NK-celler er deres utilstrækkelige infiltration i solide tumorer. Endnu en gang har aptamere vist sig at være fremragende værktøjer til at overvinde dette problem. Hocks gruppe genererede et bispecifikt aptamer-baseret konjugat, der samtidigt var i stand til at binde til c-Met, en receptor, der er stærkt udtrykt på flere tumorceller, og til Fcg-receptoren III (CD16a), et protein udtrykt på NK-celler [101]. Konjugatet består af de to meget specifikke c-Met- og CD16a-DNA-aptamerer, der blev fusioneret af forskellige linkere, hvilket bevarer den ~65 Å-ideelle afstand til samtidig binding til de to receptorer. Konjugatet var i stand til effektivt at efterligne antistofafhængig cellulær cytotoksicitet ved at rekruttere NK-celler til cancerceller. Senere blev den samme CD16-aptamer fusioneret til en PD-L1-DNA-aptamer for at generere en konstruktion i stand til både at rekruttere NK-celler til PD-L1 plus tumorceller og svække den PD-1/PD-L1 immunsuppressive akse ved at reaktivere TIL'er mod tumorceller i tumorbærende mus [82]. Denne tilgang er især indiceret for de solide tumorer med høje niveauer af PD-L1, såsom TNBC.

4 konklusioner

De nylige undersøgelser, der diskuteres her, viser klart det store potentiale af oligonukleotid-aptamerer til at forstærke vores IS til at bekæmpe kræftformer. Aptamerer kan anvendes som anticancermidler på samme måde som mAbs, men er billigere, produceres hurtigere og med en større reproducerbarhed og mindre immunogene end antistoffer. Det skal dog erkendes, at ankomsten af ​​aptamer til klinikken viser sig at være langsommere end forventet; faktisk, selvom der er gået mere end 30 år siden den første SELEX [25,26], er kun tre aptamerer i øjeblikket i kliniske forsøg til cancerbehandling [51].

Denne afmatning skyldes for det meste nogle udfordringer, der begrænser aptamers' effektivitet hos patienter, såsom deres usikre stabilitet og halveringstid, især i det komplekse og kontinuerligt udviklende mikromiljø, der omgiver tumoren. Ikke desto mindre gør de forbløffende strategier, der er blevet udviklet i de meget få sidste år for at overvinde de ovennævnte begrænsende problemer og de seneste fremskridt inden for opdagelse af aptamer og modifikationer for at tilpasse dem til alle ønskede applikationer, det rimeligt at argumentere for, at den praktiske brug af aptamer snart vil realiseres for kræftformer som TNBC, som har et presserende behov for nye behandlingsmuligheder.

Forfatterbidrag:

Konceptualisering, LC; skrivning — originalt udkast til forberedelse, LC; skrivning – gennemgå og redigere LA, Ad, RN, MF, SC og LC Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Denne forskning blev finansieret af Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, til LCLA blev støttet af et AIRC-stipendium for Italien.

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:

Ikke anvendelig.

Erklæring om datatilgængelighed:

Ikke anvendelig.

Anerkendelser:

Vi er taknemmelige over for A. Caliendo for indsigtsfulde diskussioner.

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referencer

1. Dent, R.; Trudeau, M.; Pritchard, KI; Hanna, WM; Kahn, HK; Sawka, CA; Lickley, LA; Rawlinson, E.; Sun, P.; Narod, SA Triple-negativ brystkræft: Kliniske træk og mønstre for tilbagefald. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 4429-4434. [CrossRef]

2. Derakhshan, F.; Reis-Filho, JS Patogenese af triple-negativ brystkræft. Annu. Rev. Pathol. 2022, 17, 181-204. [CrossRef]

3. Lu, JY; Alvarez Soto, A.; Anampa, JD Landskabet af systemisk terapi for tidligt trippel-negativ brystkræft. Ekspert udtalelse. Pharmacother. 2022, 23, 1291-1303. [CrossRef]

4. Lehmann, BD; Bauer, JA; Chen, X.; Sanders, ME; Chakravarthy, AB; Shyr, Y.; Pietenpol, JA Identifikation af humane triple-negative brystkræftsubtyper og prækliniske modeller til udvælgelse af målrettede terapier. J. Clin. Undersøg. 2011, 121, 2750-2767. [CrossRef]

5. Lehmann, BD; Jovanovic, B.; Chen, X.; Estrada, MV; Johnson, KN; Shyr, Y.; Moses, HL; Sanders, ME; Pietenpol, JA Forfining af Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes: Implikationer for Neoadjuvant Kemoterapi Selection. PLoS ONE 2016, 11, e0157368. [CrossRef]

6. Burstein, MD; Tsimelzon, A.; Poage, GM; Covington, KR; Contreras, A.; Fuqua, SA; Savage, MI; Osborne, CK; Hilsenbeck, SG; Chang, JC; et al. Omfattende genomisk analyse identificerer nye undertyper og mål for triple-negativ brystkræft. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1688-1698. [CrossRef]

7. Park, JH; Ahn, JH; Kim, SB Hvordan skal vi behandle tidlig triple-negativ brystkræft (TNBC): Fra den nuværende standard til kommende immuno-molekylære strategier. ESMO Open 2018, 3, e000357. [CrossRef]

8. Li, S.; Bao, C.; Huang, L.; Wei, JF Nuværende terapeutiske strategier for metastatisk triple-negativ brystkræft: Fra farmaceuters perspektiv. J. Clin. Med. 2022, 11, 6021. [CrossRef]

9. MROSS, K.; Kratz, F. Grænser for konventionel cancerkemoterapi. In Drug Delivery in Oncology: From Basic Research to Cancer Therapy; Kratz, F., Senter, P., Steinhagen, H., Eds.; John Wiley & Sons, Ltd.: Hoboken, NJ, USA, 2011; Bind 1, s. 1–31.

10. Ferrari, P.; Scatena, C.; Ghilli, M.; Bargagna, I.; Lorenzini, G.; Nicolini, A. Molecular Mechanisms, Biomarkers and Emerging Therapies for Kemoterapi Resistent TNBC. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1665. [CrossRef]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Timms, KM; Liu, S.; Chen, H.; Litton, JK; Potter, J.; Lanchbury, JS; Stemke-Hale, K.; Hennessy, BT; Arun, BK; et al. Forekomst og udfald af BRCA-mutationer hos u-selekterede patienter med triple receptor-negativ brystkræft. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 1082-1089. [CrossRef]

12. Robson, M.; Im, SA; Senkus, E.; Xu, B.; Domchek, SM; Masuda, N.; Delaloge, S.; Li, W.; Tung, N.; Armstrong, A.; et al. Olaparib til metastatisk brystkræft hos patienter med en kimlinje-BRCA-mutation. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 523-533. [CrossRef] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Yndestad, S.; Elzawahry, A.; Llop-Guevara, A.; Gilje, B.; Blix, ES; Espelid, H.; Lundgren, S.; Geisler, J.; Vagstad, G.; et al. Olaparib monoterapi som primær behandling ved uselekteret triple-negativ brystkræft. Ann. Oncol. 2021, 32, 240-249. [CrossRef] [PubMed]

14. Litton, JK; Rugo, HS; Ettl, J.; Hurvitz, SA; Gonçalves, A.; Lee, KH; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R.; Mina, LA; Martin, M.; et al. Talazoparib hos patienter med avanceret brystkræft og en germline BRCA-mutation. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 753-763. [CrossRef]

15. Keung, MY; Wu, Y.; Badar, F.; Vadgama, JV-reaktion af brystkræftceller på PARP-hæmmere er uafhængig af BRCA-status. J. Clin. Med. 2020, 9, 940. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com