Bacille Calmette-Guérin: Et oftalmisk perspektiv, del 1

Abstrakt

Vacciner såsom baciller Calmette-Guérin (BCG) er kendt for deres heterologe virkninger medieret gennem flere mekanismer, herunder trænet immunitet bestående af monocyt-makrofager-baseret medfødt immunitet. Andre hændelser såsom direkte hæmatogen spredning og induktion af autoimmunitet er også beskrevet.

Der har været en genopstået interesse for at udnytte nogle af fordelene ved trænet immunitet i håndteringen af ​​COVID-19, selvom flere specifikke vacciner er blevet godkendt. Vi opsummerer den nuværende viden om de okulære virkninger af BCG. Den potentielle effekt af granulomatøs inflammation på angiotensin-konverterende enzymaktivitet og accentuering af cytokinstorm, der kan resultere i uønskede okulære og systemiske effekter, diskuteres også.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) er en vaccine, der stimulerer kroppens immunsystem ved at injicere Bacillus Calmette-Guérin (BCG). BCG bruges almindeligvis til at forebygge tuberkulose, men kan også være beskyttende mod andre bakterielle og virale infektioner. BCG er dog ikke den eneste måde at øge immuniteten på. Følgende er forholdet mellem BCG-vaccinen og immunitet:

1. BCG kan øge immuniteten ved at aktivere immunsystemet, hvilket gør kroppen mere i stand til at forsvare sig mod patogener.

2. BCG kan hjælpe med at booste T-celle-responser, som er nøglen til at bekæmpe infektioner, hvilket øger immunsystemets forsvar.

3. BCG kan også bekæmpe flere patogener ved at øge evnen til at dræbe celler naturligt, hvilket gør det menneskelige immunsystem stærkere.

4. Selvom BCG-vaccinen er meget effektiv til at forebygge tuberkulose, er den ikke et vidundermiddel mod alle infektionsproblemer. Derfor bør forbedringen af ​​immuniteten være resultatet af flere metoder. Inklusive regelmæssige vaccinationer, opretholdelse af en sund livsstil, såsom en afbalanceret kost, god søvn, moderat motion og reduktion af stress, kan hjælpe med at forbedre kroppens immunitet.

Kort sagt kan BCG forbedre kroppens immunitet ved at forbedre immunsystemets funktion, men det er ikke den eneste måde at styrke immuniteten på. Vi bør vedtage forskellige metoder til at styrke immuniteten og opretholde en sund livsstil. Dette viser vigtigheden af ​​at forbedre immuniteten. Polysacchariderne i kød kan regulere det menneskelige immunsystems immunrespons, forbedre immuncellernes stressevne og forstærke immuncellernes bakteriedræbende effekt.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

1. Introduktion

I mange dele af verden forårsager tuberkulose (TB) betydelig dødelighed og sygelighed, herunder skadelige virkninger på øjet. I områder, der har en høj forekomst af TB, kan baciller Calmette-Guérin (BCG) reducere forekomsten af ​​TB. BCG er en levende svækket vaccine afledt af Mycobacterium bovis, som er udviklet over 13 år af de franske bakteriologer Albert Calmette og Camille Guérin81.

Efter et indledende tilbageslag, mens de forsøgte at fremstille en homogen suspension af baciller på et glycerin- og kartoffelmedium og efterfølgende afbrydelse af et forsøg på kvæg med udbruddet af 1. Verdenskrig, lykkedes det dem at svække bacillerne ved at tilsætte oksegalde20. Den svækkede vaccine blev oprindeligt betegnet bacilli galde Calmette-Guérin; i årenes løb blev "galde" droppet, og BCG blev aftalt.

Oral administration blev valgt til forsøg på mennesker, da Calmette anså mave-tarmkanalen for at være den sædvanlige vej til naturlig infektion med tuberkelbacillen81. Calmette og Guérin blev udsat for megen kritik i 1930 efter Lübeck-katastrofen, hvor 72 babyer døde ud af de 251 vaccinerede; Men under dette forsøg i 1931 blev det påvist uagtsom kontaminering af vaccinen med virulente baciller i Lübeck-laboratorierne som årsag, og vaccinen blev frikendt81. Fremkomsten af ​​tuberkulose efter World Word II førte til adskillige undersøgelser, der beviste anvendeligheden og effektiviteten af ​​BCG-vaccinen.

På trods af dets udbredte anvendelse er BCG blevet forbundet med heterologe effekter59.144. Lamm og kolleger gennemgik over 1000 publikationer mellem 1921 og 1982, der rapporterede 10.000 komplikationer af BCG-vaccination65. Forekomsten af ​​okulære bivirkninger er ikke kendt, da hovedparten af ​​informationen er baseret på case-rapporter.

Meget af vores forståelse af disse negative virkninger af BCG kommer fra dets intravesikale brug (Intravesical BCG, IBCG) i cancerimmunterapi, hvor der administreres flere cyklusser af BCG-vaccine. Derudover bruges BCG som en immunmodulator i behandlingen af ​​melanom. Anvendelser i konjunktivale maligniteter er også blevet undersøgt.

I modsætning hertil har den potentielle gavnlige virkning af BCG-vaccinen til at reducere dødeligheden af ​​alle årsager været betydelig6,45,51,54,116155. Et fald i dødeligheden fra andre infektionsstoffer end tuberkulose, såsom bakterier (Staphylococcus aureus), svampe (Candida albicans) og vira (gul feber-vira) havde fået forskerne til at undersøge det immunologiske grundlag for disse virkninger62,63.

En genopstået interesse i at udnytte de gavnlige virkninger af BCG-vaccinen er også baseret på de epidemiologiske mønstre af coronavirus sygdom (COVID-19) og forskellige nationale BCG-vaccinationspolitikker156, selvom et forkert tilpasset immunsystem også kan resultere i immunopatologi70.

Ovenstående scenarie i den nuværende alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus2 (SARS-CoV-2) pandemi, fik os til at gennemgå de oftalmiske bivirkninger af BCG, herunder både infektiøse og immunmedierede mekanismer. I mellemtiden er seks vacciner godkendt af WHO til brug i nødstilfælde mod COVID-19. Disse er produceret af Pfizer BioNTech, Moderna, Janssen, AstraZeneca/Oxford, Sinopharm og Sinovac. De første tre af disse er også godkendt af USFDA158.157.

2. Immunsystem og mykobakterier

Medfødt immunitet, der udgøres af monocyt-makrofagesystemet, giver det primære respons på mykobakteriel infektion og resulterer i bredere uspecifik "trænet immunitet"6,63,67,98. Beviset for den førnævnte trænede immunitet stammer fra undersøgelser, der påviste produktionen af ​​større mængder cytokiner, såsom IL-1, IL-6, IFN- og TNF, som svar på forskellige infektioner6,62– 64.

Heterolog immunitet har brug for et par uger for at udvikle sig; i stedet er der foreslået en epigenetisk omprogrammering af immunceller, der involverer methylering af histoner62. Disse virkninger forbliver aktive selv efter et år efter vaccination. Lige så vigtige i patogenesen af ​​tuberkulære sygdomme er de undvigende strategier udviklet af mykobakterierne27,124.

2.1. Th1 og Th2 svarene

Lige siden Mossmann og kolleger beskrev differentieringsvejene for CD4 plus naive Th0-celler til to forskellige effektorcellelinjer, Th1- og Th2-celler, har vores forståelse af immunsystemets respons på forskellige immunologiske udfordringer udviklet sig markant58,93,128 . Som standard fører fagocytosemikroberne inklusive mykobakterier til et Th1-respons, initieret af frigivelsen af ​​IL-2.

Efterfølgende udskiller modne Th1-celler IFN- og LT- (fig. 1). Efterhånden som mykobakterierne ødelægges, sker der et gradvist skifte til Th2-respons gennem flere celledelinger58. Ud over at stimulere fagocytose inducerer IFN- det oxidative udbrud, intracellulære drab af mikrober og ekspression af klasse I og klasse II major histocompatibility complex (MHC) molekyler på en række forskellige celler, såsom endotelceller, keratinocytter og fibroblaster. De stimulerer også adhæsionsmolekyleekspression på endotelceller38,58,78,98,133.

I modsætning hertil er Th2-responset standardresponset på store ikke-fagocytose, ekstracellulære patogener såsom helminths (fig. 1). Th2-celler udskiller IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 og IL-13. Der er betydelig overlapning i mønsteret af cytokiner udskilt af Th1- og Th2-celler, især IL-10 og IL13. På grund af denne overlapning beskrives de to svar konventionelt ved deres evne til at udskille enten IFN- eller IL-4.

Kulminationen af ​​Th2-responset er B-celleproliferation, antistofproduktion og eventuel skift fra IgG til IgE-antistoffer. IgE-titre afspejler et indirekte mål for Th2-aktivitet impliceret i allergiske og atopiske reaktioner. Interessant nok krydsregulerer Th1- og Th2-celler hinanden og kan påvirkes af farmakologiske indgreb eller variere under udviklingsfaserne af en infektionssygdom75,78,131. I tilfælde af spedalskhed er den paucibacillaære tuberkuloide spedalskhed en manifestation af en aggressiv Th1-respons , mens den spedalske ende af spedalskhed er domineret af et Th2-respons141,142.

En lignende dikotomi er tydelig i immunresponser mod Mycobacterium tuberculosis82,83. Derfor har patienter med aktiv tuberkulose et dårligt cellemedieret respons, forsinket overfølsomhedsreaktion og nedsat celleproliferation og IFN-produktion som respons på tuberkulin eller oprenset proteinderivat (PPD); snarere udviste disse patienter højere IL-482. Et effektivt Th1-respons er klinisk tydeligt ved Type IV eller forsinket overfølsomhed, mens et Th2-respons ses ved Umiddelbar eller Type I-overfølsomhed.

2.2. Immunrespons på BCG

I løbet af et århundrede er BCG-vaccinen blevet administreret til mere end tre milliarder børn i det udvidede program for immunisering (EPI) på tværs af alle regioner152. Globalt administreres enkeltdosis BCG-vaccine til cirka 100 millioner nyfødte hvert år159. En britisk undersøgelse rapporterede 50 procent beskyttelse, der varede 20 år86. Selvom BCG har bidraget til at reducere både spædbørnstuberkulose-relateret dødelighed såvel som generel børnedødelighed, varierer dets effektivitet blandt voksne til at forebygge TB mellem 0-80 procent ,3, og der er ingen gode beviser for, at det varer mere end 10 år post vaccination.129En undtagelse er det indfødte indiske samfund i Alaska, hvor det varer i over 50 år5. Omvendt er en fuldstændig mangel på beskyttelse også blevet citeret i en endemisk zone i Indien7,90. Understammevariabilitet, værtsgenetik, ernæringsstatus og tilstedeværelse af helminths co-infektioner er blevet betragtet som forklaringer på differentiel effektivitet91,90,92,103,106.

Derudover er suppression af T-lymfocytter af TGF- og IL-10 produceret af regulatoriske T-celler (Tregs) som reaktion på miljømæssige mykobakterier blevet foreslået. Miljømykobakterier kan have en maskerende eller blokerende effekt. Palmer og kolleger foreslog, at eksponering for forskellige miljømæssige mykobakterier kunne give en vis beskyttelse mod tuberkulose og påvirke immunsystemet på forskellige måder og dermed maskere effekten af ​​BCG106.

I modsætning hertil indebærer den blokerende effekt, at den fremherskende cellemedierede immunitet over for miljømæssige mykobakterier eliminerer de svækkede baciller efter BCG-podning109. Ydermere skifter nyfødtes umodne immunsystem let fra den naive Th0-status til Th1 eller Th2, i modsætning til voksne, der har en etableret Th1/Th2-profil110.

Af de 21 understammer, der er udviklet fra den oprindelige stamme, udgør Danmark/København-stammen 1331, Russisk/Moskva, Japansk/Tokyo 172 BCG, Pasteur 1173 P2 og Moreau RDJ-stammerne mere end 90 procent af BCG-vaccinerne administreret globalt30.159. Pasteur 1173 P2 og Danish 1331 stammerne ser ud til at inducere flere uønskede hændelser160.

2.3. Implikationer af antimykobakteriel immunitet

Ovenstående forståelse af antimykobakteriel immunitet er klinisk relevant. Okulær tuberkulose har ikke en diagnostisk guldstandard, og mange tilfælde er fortsat formodede. Det er fortsat udfordrende at skelne mellem TB og sarkoidenergi. Yderligere kan mønsteret af tuberkulær okulær inflammation være anderledes hos immunkompromitterede eller immunsupprimerede patienter. På grund af den langsomme væksthastighed tager dyrkning op til ti dage, hvilket forårsager forsinkelser i institutionen af ​​antituberkulær terapi. Mens polymerasekædereaktion og interferon-gamma-frigivelsesassays (IGRA) er tilgængelige, er sundhedssystemerne i lande med lav til moderat indkomst fortsat afhængige af den PPD-baserede Mantoux-test. I modsætning til IGRA kan Mantoux-testen potentielt øge forsinket overfølsomhed eller ændre det immunologiske miljø18. Den efterfølgende indvirkning på øjenbetændelse er ikke åbenlyst undersøgt, bortset fra isolerede case-rapporter18,33.

Desuden kan BCG-vaccination også føre til en positiv Mantoux-test. Mange tilfælde af paradoksal forværring af øjenbetændelse med antituberkulære lægemidler er rapporteret 21,66. Den øgede tilgængelighed af tuberkulære antigener fra det forhastede drab af mykobakterier eller forbedret immunstatus fører til fænomener som immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), også kaldet immungendannelse uveitis (IRU), efter højaktiv antiretroviral terapi12,5066.

Omvendt udvikler en primær immunmedieret øjenbetændelse nogle gange til en infektiøs enhed85. Lignende fænomener observeres i spedalskhedens vendingsmønstre og Jarisch-Herxheimer-reaktionen af ​​syfilis19,140,141. Rollen som forværret Th1-respons er således ikke udelukket ved genudfordring med PPD.

For more information:1950477648nn@gmail.com