Autofagi-lysosomal vej som potentielt terapeutisk mål ved Parkinsons sygdom, del 2

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

3.4.2. Makroautofagis rolle i PD

Inddragelsen af ​​makroautofagi og dens defekter er blevet grundigt undersøgt i neurodegenerative sygdomme og synukleinopati, hvor nogle undersøgelser også refererer til PD[141-144]. Akkumulerende beviser indikerer, at flere komponenter i makroautofagi-vejen er involveret i PD (figur 3). Genetiske analyser af PD-patienter har afsløret unormale ekspressionsniveauer for generne, der koder for ATG5, ATG7, ATG12 og MAP1LC3B (tabel 2). To uafhængige exom-sekventeringsundersøgelser [145.146] identificerede også punktmutationer i det vakuolære proteinsorterende ortolog 35(VPS35)-gen, hvilket forårsager en autosomal dominant form af PD(PARK17)(tabel 2). Denne monogene subtype af PD er sjælden, og den præcise rolle af VPS35-mutationerne (især VPS35 D620N) er endnu ikke fuldt ud forstået (diskuteret i [147I. Ikke desto mindre fremhæver denne patogene effekt retromerens rolle, en meget konserveret membranassocieret) proteinkompleks, hvori VPS35 er en iboende komponent, i -syn-nedbrydningsvejen [148,149].cistanche fordeleUndersøgelser af DA-neuroner, der mangler VPS35-genet, viser -syn-akkumulering og toksicitet, især tab af mitokondriel fusion og funktioner[150]. ATG9-handelsdefekter (ATG9-systemet er påkrævet til fagophorekspansion) var også forbundet med mutant VPS35, hvilket førte til -syn-akkumulering. Stigende VPS35-niveauer i PD-mus reddede -syn-akkumulering og inducerede neurobeskyttelse, hvilket viser, at regulering af VSP35 kan være af interesse for behandling af PD[147,151].

Klik venligst her for at vide mere

Selvom det stadig er et spørgsmål om debat, tyder nyere data på involvering af mere selektive autofagi-veje, især rettet mod -syn, det vil sige synukleinfagi (tabel 1)[58]. In vitro og in vivo undersøgelser udført på mikrogliaceller viste klart, at -syn blev nedbrudt via makroautofagi. Toll-like receptor (TLR)-4 på mikroglia genkender -syn og aktiverer NF-kB-signalering, som igen ændrer SQSTM1-transskription. Det producerede protein, som er til stede i forhøjede niveauer, binder sig selektivt til den internaliserede -syn, hvilket fører til dets kolokalisering med autofagosomer. cistanche kolesterol Mangel på TLR-4 og SOSTM1 ændrer autofagi-medieret -syn-nedbrydning [58]. Således kan TLR-4 eller SQSTM1 tjene som relevante markører i neuroner, hvor x-syn har akkumuleret.

3.4.3.CMA's rolle i PD

Ud over mitofagi og lysosomal makroautofagi, som har relativt veletablerede roller i -syn-nedbrydning, ser CMA også ud til at være involveret i denne vitale proces. CMA er en central proces, der nedbryder proteiner, der rummer en specifik kombination af fem aminosyrer - "KFERQ-motivet" (figur 2 og 3). Dette motiv gør det muligt for chaperon-varmechokproteinet A8(HSPA8)/kognat 70 kDa-protein (HSC70) at binde substratproteinet og dirigere det til den lysosomale membran, hvor det møder lysosom-associeret membranprotein type 2A (LAMP2A), som spiller en afgørende rolle. Bindingen af ​​komplekset fremmer LAMP2A multimerisering til dannelse af et membranbundet kompleks af højere molekylær orden. Substratproteinet udfoldes derefter i dette kompleks og translokeres ind i lysosomet. En lysosom-resident HSPA8 isoform (Lys-HSPA8) bidrager til translokationen af ​​substratproteinet over membranen mod det lysosomale lumen, hvor det nedbrydes af sure hydrolaser [36,152-155]. -syn indeholder et KFERO-lignende motiv, og dets CMA-medierede nedbrydning er signifikant reduceret for -syn-konstruktioner, der mangler det KFERQ-lignende motiv, og ved LAMP2A knockdown [152,156].

Interessant nok nedbrydes et andet protein, leucinrig repeterende kinase 2(LRRK2) - som også er forbundet med familiære former for PD (tabel 2) - i lysosomer som en del af CMA. I modsætning hertil er den mest almindelige patogene mutantform af LRRK2, G2019S, dårligt nedbrudt af denne vej [154,157]. CMA-aktivitet kan moduleres af hastigheden af ​​montering/demontering af translokationskomplekset [40]. I denne sammenhæng var et nøglefund for PD opdagelsen af, at den lysosomale binding af både vildtype og flere patogene mutante LRRK2-former blev øget i nærvær af andre CMA-substrater. Disse substrater interfererer med organiseringen af ​​CMA-translokationskomplekset, da den forbedrede binding hæmmer samlingen af ​​CMA-translokationskomplekset ved den lysosomale membran. Som reaktion på denne hæmning producerede de berørte celler mere LAMP2A. Et lignende træk er blevet observeret i hjernen hos PD-patienter med LRRK2-mutationer. Denne mekanisme fører til akkumulering af andre CMA-substrater, herunder -syn, der forbliver bundet længere end normalt ved overfladen af ​​den lysosomale membran og afventer translokation[157]. I PD er SCNA-genet således ikke alene om at bidrage til patologien, og gener involveret i clearance af aggregeret -syn kan også være involveret [154]. Dette fund er signifikant, da både mutant -syn og aggregeret -syn, der er undsluppet autofagisk nedbrydning, kan hæmme CMA-processen i neuroner, hvilket fører til neuronal celledød [158].

Adskillige post-mortem undersøgelser har afsløret, at niveauerne af hastighedsbegrænsende CMA-komponenter LAMP2A og HSPA8 er reduceret hos PD-patienter, især i SNpc [156,159,160]. Interessant nok binder den oxiderede mitokondrielle regulator MEF2D beskrevet ovenfor også til HSPA8 og er indirekte involveret i CMA [161]. Undersøgelser af perifere leukocytter fra patienter med sporadisk PD afslørede, at LAMP2-transkript og proteinniveauer er signifikant reduceret sammenlignet med niveauerne målt hos raske individer [162]. Selvom makroautofagi (målt ved MAP1LC3I-analyse) i samme undersøgelse så ud til at være induceret, ville denne konklusion fortjene en mere fuldstændig uafhængig bekræftelse med tilføjelse af måling af autofagisk flux (ikke udført i den indledende undersøgelse).

Cistanche kan anti-aing

Et par andre autofagi-relaterede gener og proteiner involveret i CMA er blevet forbundet med PD. For eksempel modulerer den peroxiredoxinlignende redoxsensor DJ-1 aktiviteten af ​​SQSTM1 og målretningen af ​​ubiquitin-konjugerede proteiner til makroautofagi under oxidativ stress forårsaget af tumornekrosefaktorligand-superfamilie, medlem 10 (TNFSF10/TRAIL)[163 ]. Implikationen af ​​muteret D-1 (PARK7) i tidligt debuterende familiær PD er velkendt (tabel 2). DJ-1 er involveret i en lang række cellulære funktioner, herunder en rolle som antioxidant, chaperonfunktioner, transkriptionel regulering og kontrol af mitokondrielle Ca-transienter, blandt andre. Dette protein regulerer p53-induceret mitokondriel dysfunktion, stabiliserer mitokondrie-associerede ER-membraner og interagerer med anti-apoptotiske proteiner [164]. Ud over dets virkninger på mitofagi og lysosomal makroautofagi, modulerer DJ-1 også CMA gennem dets interaktioner med LAMP2A og lysosomal HSPA8 [165]. Især eskorterer den vildtype-syn til nedbrydning af CMA. Mangel på DJ-1-genet hæmmer CMA-aktivitet og -syn-nedbrydning både in vitro og in vivo[165]. I modsætning hertil stabiliseres DJ-1 i kortikale neuroner af en CMA-medieret proces, der involverer LAMP2A [166]. Interessant nok kan muterede -syn-proteiner undslippe fra CMA-medieret nedbrydning, hvilket igen understøtter den CMA-selektive autofagi-proces.

Ud over nedsat autofagi på grund af CMA-relaterede gener i familiær PD, er ændringer i CMA også blevet impliceret i sporadisk PD, som tegner sig for størstedelen af ​​PD-tilfælde. Ætiologien er mere kompliceret at definere i denne sammenhæng og kan være relateret til forskellige faktorer - herunder miljømæssige (f.eks. pesticider) og cellulære (f.eks. oxidativ stress; se ovenfor) stressfaktorer. Den foreslåede involvering af CMA-fejl i PD-patogenese understøttes yderligere af aldersrelaterede ændringer i selve LAMP2A-proteinet, hvilket fører til en gradvis reduktion i CMA og efterfølgende acceleration af sygdommen hos ældre patienter [154,156,157,167,168].

For nylig har flere bemærkelsesværdige data fremhævet forskellige immunforandringer, der ligger til grund for, at PD er forbundet med autoimmune egenskaber og kan betragtes som en autoimmun sygdom [87]. Tilstedeværelsen af ​​serumautoantistoffer, der reagerer med LAMP2A, er endnu ikke blevet undersøgt i PD.cistanche deserticola bivirkningerDisse autoreaktive antistoffer er for nylig blevet beskrevet i serum fra autoimmune patienter med lupus og nært beslægtede systemiske autoimmune sygdomme [169].

3.4.4. Lysosomes rolle i PD

Uanset hvilke roller de forskellige typer autofagi spiller i PD (makroautofagi, CMA og endda nogle former for sekretorisk autofagi[170]), spiller lysosomer en central rolle i -syn-nedbrydning. Ændringer i det lysosomale enzymindhold (især hydrolaser) påvirker nedbrydningsprocessen, hvilket fører til akkumulering af proteinaggregater, som forårsager neuronal skade [48]. Undersøgelser har rapporteret nedsatte niveauer af lysosomale hydrolaser såsom o-mannosidase, -mannosidase og -glucocerebrosidase (GBA) i cerebrospinalvæsken (CSF) fra patienter med FD.cistanche dosering redditI modsætning hertil var aktiviteten af ​​disse hydrolaser i samme patients serum ikke signifikant ændret [171]. Forskellen i niveauer af hydrolaser i CSF bliver nu brugt til diagnostiske formål [171]. I modsætning hertil blev niveauet af o-syn i CSF fra PD-patienter fundet at være stærkt formindsket [172]. Disse reducerede niveauer skyldes sandsynligvis a-syn-akkumulering i LB'er[172]. Adskillige gener forbundet med PD er også direkte forbundet med lysosomale funktioner. Som nævnt ovenfor involverer alle autofagi-vejene på et tidspunkt lysosomer, som det punkt, hvortil materialet leveres til forarbejdning af forskellige enzymer[48]. Blandt de enzymer, der er impliceret i disse processer, er cathepsin D forbundet med -syn-nedbrydning. Undersøgelser af Drosophila har vist, at mangel på cathepsin D fører til akkumulering af ubehandlede substrater i lysosomer og sene endosomer[10,148].

GBA, kodet af GBAl, er et andet lysosomalt enzym involveret i a-syn-nedbrydning. Mangel på GBA-funktion eller lave niveauer af GBA i den menneskelige hjerne inducerer akkumulering af en oligomer form af o-syn [173-175], som igen interfererer med modningen af ​​GBA[173], hvilket fører til en ond cirkel . Heterozygote mutationer i ATP10B, som koder for ATP10B (tabel 2), en sen endo-lysosomal lipid flippase, der translokerer lipiderne glucosylceramid og phosphatidylcholin mod den cytosoliske membranblad, er blevet impliceret i PD[13]. Disse mutationer ændrer translokationsfunktionerne af ATP10B, hvilket fører til en ophobning af glucosylceramid, som kan drive lysosomal dysfunktion [13]. ATP13A2 (PARK9) (tabel 2) er et andet lysosomalt protein, der er vigtigt ved PD. Det er ansvarligt for kationtransport i lysosomlignende vesikler. Mutationer i ATP13A2 er blevet observeret i tidligt debuterende PD[12]. In vitro bekræftede undersøgelser, at øgede ATP13A2-proteinniveauer reducerer -syn-induceret toksicitet [176,177]. Tilsvarende blev reducerede niveauer af -galactosidase A-transkript og protein observeret i perifere blodmononukleære celler hos PD-patienter [178]. Derudover afslørede undersøgelser af hjernen hos PD-patienter, at DA-neuroner indeholdt adskillige lysosomlignende vesikler og granula, hvilket tyder på, at selv i de sidste stadier af sygdommen gennemgår disse neuroner aktiv apoptose og engagerer sig i autofagi-processer[179].

Humant transmembranprotein 175(TMEM175), et af de højt udtrykte gener, der koder for lysosombundne K plus-kanaler, er også blevet forbundet med PD-patogenese. Både in vitro og in vivo undersøgelser af neuroner bekræftede, at TMEM175-mangel fremkalder oksesyn-akkumulering med defekter i makroautofagi, lysosomal nedbrydning og mitokondrielle respirationsprocesser [117].

Et andet lysosomalt protein med signifikante forbindelser til PD er transkriptionsfaktoren EB (TFEB), som koordinerer ekspressionen af ​​lysosomale hydrolaser, membranproteiner og gener involveret i autofagi. Denne masterregulator af lysosombiogenese reguleres af pattedyrmålet for rapamycin (mTOR)C1 gennem phosphorylering af specifikke serinrester [180. En undersøgelse baseret på en gnavermodel af o-syn-induceret toksicitet bekræftede, at den autofagi-lysosomale vej er svækket, med TFEB tilbageholdt i cytosolen. Derfor kunne øget autofagi-medieret nedbrydning af SNCA via TFEB-regulering være en lovende strategi for PD-forebyggelse og behandling [180-183]. Adskillige direkte og indirekte TFEB-agonister er blevet beskrevet som potente regulatorer i prækliniske og kliniske forsøg [183].

Tilsammen fører disse observationer os til at konkludere, at alle lægemidler, der øger lysosomes funktionelle egenskaber, bør have en potent virkning, der standser progressionen af ​​PD.

3.5.Er autophagy-maskineriet et potentielt mål for selektiv intervention i PD?

Forbindelsen mellem PD og autophagy dysfunktion er stadig stort set ukendt. Der er således utilstrækkelig information til at besvare spørgsmålet om, hvorvidt autofagiændring forekommer hos alle patienter med PD og ikke kun er forbundet med PD-risikogener. I denne sammenhæng ville det være af stor interesse at undersøge den autofagiske aktivitet på cellulært niveau hos patienter med og uden mutationer i autofagi-forbundne gener. På trods af kompleksiteten af ​​autofagedefekterne i PD kunne dette vitale cellesystem repræsentere et mål af betydelig interesse for behandlingen af ​​sygdommen. Til dato, selv om vores forståelse af de molekylære baser for PD og dens diagnose [184,185] forbedres, er de terapeutiske aspekter af PD stadig under forventningerne med et begrænset arsenal af effektive og specifikke lægemidler. De nuværende terapier er således i det væsentlige symptomatiske og sigter mod delvist at opretholde dopaminniveauer ved at begrænse dets nedbrydning ved hjælp af monoaminoxidase B-hæmmere, tilførsel af dopaminprækursorer ved hjælp af levodopa [186] eller dopaminagonister såsom ropinirol, pramipexol eller rotigotin [187] (figur 4) ). I dag findes der adskillige strategier, herunder regenerativ medicin-baserede løsninger – såsom cellebaserede implantater, føtale transplantater, patientspecifikke vævsmanipulerede konstruktioner – og nogle banebrydende teknologiske tilgange, der involverer levering af nær-infrarødt lys direkte ind i SN i hjernen hos PD-patienter, er blevet brugt eller er ved at blive udforsket [188,189]. Biologiske stoffer, såsom antistoffer mod a-syn (prasinezumab, udviklet af Roche og Prothena) er blevet evalueret, men har desværre vist begrænset succes i et første fase II klinisk forsøg. Andre virksomheder udforsker også den samme linje af mulig intervention med monoklonale antistoffer mod -syn [190].cistanche ekstrakt fordeleDenne behandlingslinje er dog fortsat usikker; i februar 2021 blev fejlen i Biogens Ipanema annonceret - dette monoklonale antistof har en virkningsmekanisme, der ligner Roches prasinezumab. Parallelt hermed evalueres nye farmakologiske indgreb i kliniske forsøg. Nogle af disse er også målrettet mod -syn[191], mens andre målretter mod TNF, transkriptionsfaktorer, nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (NRF2) og PPARy, G-proteinkoblede receptorer, glukokortikoidreceptorer, glukagonlignende peptid 1 (GLP1) og inflammasom/NLR familie pyrin domæne-indeholdende 3(NLRP3)(se[187,192-194]). Microglial NLRP3 er en kilde til vedvarende neuroinflammation, der kan bidrage til progressivt DA-neurontab [195]. Molekyler og biologiske stoffer rettet mod B- og T-lymfocytter bliver også undersøgt. I denne sammenhæng forbliver forbindelser rettet mod autofagi en uudforsket vej til udvikling af innovative behandlinger for PD.

En række proof-of-concept undersøgelser er blevet udført med forbindelser rettet mod autofagi in vitro i celler og in vivo, generelt i genetisk defekte dyremodeller. De testede molekyler blev designet til at målrette mitofagi, makroautofagi, CMA eller lysosomer (tabel 3 [196]). I forbindelse med mitofagi, da oxidativ stress er en af ​​hovedårsagerne til mitokondriel dysfunktion, vurderes midlerne hovedsageligt til at beskytte mod produktionen af ​​eller neutralisere frie radikaler. Derudover er midler rettet mod mitokondriel biogenese, såsom nukleære respiratoriske faktorer 1 og 2 (NRF1, NRF2), TFAM og PGC 1- (beskrevet ovenfor) blevet undersøgt (tabel 3). Denne proces kan også kontrolleres ved at tune nogle få af dens afgørende interaktioner. For eksempel er tumorsuppressorproteinet p53 et relevant mål, da det interagerer med PRKN og hæmmer dets translokation til cytosolen. Sammenlignet med raske kontroller er signifikant højere niveauer af p53-protein blevet målt i caudatkernen hos PD-patienter [197]. Eksperimenter i PD-modeller viste effektivt, at hæmningen af ​​denne interaktion aktiverer PRKN-afhængig mitofagi og reducerer symptomerne på PD [197]. Adskillige andre mål, der er knyttet til mitofagi-vejen, er blevet, eller er i øjeblikket ved at blive udforsket i relation til PD[197-199]. Nye lovende molekyler inkluderer selektive inhibitorer af mitokondriel deubiquitinase, USP30, som negativt regulerer PRKN-medieret mitofagi[132.200]. Derudover blev midler, der retter sig mod mitokondriel dysfunktion snarere end mitofagi i sig selv (f.eks. nimodipin eller tetrahydroisoquinolin; tabel 3), fundet at have en beskyttende effekt mod PD [201,202].

Uafhængige undersøgelser af dyremodeller har også vist, at forøgelse af makroautofagi ved at virke på TFEB eller BECN1 kan beskytte neuroner mod -syn-induceret toksicitet [180.275]. Nicolini, ambroxol, curcumin, spermidin, Torin1, 2-hydroxypropyl- -cyclodextrin (2-HP CD) eller det velkendte hjælpestof trehalose er alle repræsentative for denne farmakologiske klasse (tabel 3 og 4) ) [196.276]. Et vigtigt molekyle at nævne her er Tat-Beclin-1-peptidet, et cellegennemtrængeligt peptid bestående af BECN1(rester 267-284) konjugeret til HIV-1 Tat-proteinet. Denne peptidkonstruktion forbedrer autofagi-initiering ved at interagere med autofagi-hæmmeren Golgi-associeret plantepatogenese-relateret protein 1(GAPR-1/GLIPR2). Denne interaktion fører til BECN1-fordeling i hele cytosolen, mens den også øger autophagosomdannelse i neuroner. Analoger af dette peptid undersøges i øjeblikket i kliniske forsøg.

Molekyler, der retter sig mod CMA, er også yderst relevante. LAMP2A's afgørende rolle i o-syn-nedbrydning er blevet tydeligt demonstreret (se ovenfor). Celler og Drosophila, der overudtrykker LAMP2A, viser en kapacitet til at modstå a-syn-induceret neurotoksicitet eller neuronal degeneration og PD-relaterede funktioner [293,294]. Disse data sammen med dataene præsenteret ovenfor indikerer utvivlsomt, at CMA-regulatorerne LAMP2A og HSPA8 repræsenterer de foretrukne mål for PD-behandlinger [192.295]. Geranylgeranylacetone, en ikke-toksisk acyklisk isoprenoidforbindelse, der er blevet klinisk anvendt som et antiulcus-lægemiddel i asiatiske lande og er en kendt inducer af HSP'er, der virker via aktiveringen af ​​varmechok-transkriptionsfaktor-1, phorbol 12-myristat { {15}}acetat og andre, kunne repræsentere udforskende molekyler til behandling af PD via modulering af CMA-vejen [296]. Som angivet ovenfor er talrige molekyler, der er målrettet mod mitofagi eller lysosomal autofagi-veje, under undersøgelse i prækliniske eller kliniske undersøgelser (tabel 3 og 4). Så vidt vi ved, er ingen af ​​dem dog endnu blevet godkendt og/eller allerede anvendt i behandlingen af ​​PD.

4. Afventer tilfredsstillende svar – fremtidig forskning

Et betydeligt antal nye forskningslinjer foreslår nye veje til undersøgelsen centreret om autofagi. I den specifikke sammenhæng med PD gennemgik vi ovenfor nogle af de vigtigste resultater, der indikerer, at målretning mod mitofagi- og CMA-vejene kunne være et middel til at beskytte mod -syn-relateret toksicitet (bilag B giver en generel betydningserklæring). Der er dog stadig nogle begrænsninger, relateret både til udviklingen af ​​effektive farmakologiske molekyler, til deres administration og til nogle teoretiske overvejelser.

Faktisk er meget få molekyler selektive over for én type autofagi, eller endda autofagi til forskel fra andre cellulære veje, såsom apoptose [48.271,297-301](Figur 4). Følgelig kan de fleste molekyler vise uønskede bivirkninger, især når de administreres dagligt på mellemlang eller lang sigt til PD-patienter. Stabiliteten af ​​en forbindelse kan også repræsentere en begrænsning for dens anvendelse. Generelt er halveringstiden i kroppen omkring 10-25 min, især i leveren. Det skal dog nævnes, at i de fleste organer og væv er induktion af autophagosomdannelse meget hurtig. Derfor forbliver aktivering af autofagi en rationel målstrategi, når aggregerede proteiner akkumuleres. Derudover genbruges autofagosomer generelt hurtigt. Dette repræsenterer en fordel med hensyn til mulige toksiske hændelser forbundet med konsekvenserne af induceret/aktiveret autofagi. Det kan dog også være en begrænsning, i den forstand at det vil være nødvendigt at forlænge behandlingsperioderne. Faktisk, i det særlige tilfælde af neuroner, er autophagosom biogenese ekstremt kompleks, og en vis heterogenitet er blevet beskrevet afhængigt af det overvejede neuronale rum. Dette aspekt er fortsat et spørgsmål om debat. Yderligere in vivo-information er også påkrævet vedrørende autophagosomdannelse og dynamik i udvikling versus modne systemer [302].

Autofagi er en meget dynamisk opdelt proces; det kan være øget i visse organer og væv, men faldet i andre organer i samme emne. Denne differentielle aktivering er blevet beskrevet i flere modeller for kronisk inflammation og autoimmune sygdomme, for eksempel i murine modeller af Sjogrens syndrom [303], kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati[304] og kronisk husstøvmide-induceret luftvejsinflammation [305]. Med hensyn til neuroner, som angivet ovenfor, er autofagi endnu mere kompleks, idet specifikke stadier af vejen forekommer i distinkte subcellulære rum. Som en konsekvens heraf kan behandling af et individ med en forbindelse for at inducere eller hæmme autofagi have en række individuelle virkninger. På grund af denne mangfoldighed af virkninger kan behandling af et individ med en inhibitor genoprette unormalt svage niveauer af autofagisk aktivitet i et andet væv, som illustreret ved virkningen af ​​CMA-modulatorpeptidet P140 [303-305]. P140, som er rettet mod CMA og sandsynligvis indirekte makroautofagi, har vist korrigerende effekt på ændret CMA-aktivitet, men viser ingen effekt på den basale, velafbalancerede og vitale autofagiproces. Dette terapeutiske peptid er i øjeblikket evalueret i fase III kliniske forsøg for lupus.cistanche kolesterolEt andet kritisk spørgsmål, der rejser sig, er tidspunktet for behandlingen med hensyn til sygdomsforløbet. Hvor tidligt skal vi gribe ind for at se effektivitet? Dette aspekt er ikke rigtig blevet løst og rejser det generelle spørgsmål om fordele-risikoen ved sådanne behandlinger. Funktionaliteten af ​​autofagi, der aftager med alderen, repræsenterer også et aspekt, der skal tages i betragtning i enhver autofagi-baseret behandling af PD.

5. Generelle konklusioner

Selvom de overvejelser, der er beskrevet i denne gennemgang, fremhæver nogle huller i vores forståelse og påskønnelse af potentialet af autofagi modulatorer til at behandle PD, lover adskillige molekyler for fremtidig specifik behandling. Et vigtigt aspekt at understrege her er, at disse molekyler virker på en cellulær mekanisme og ikke på den endelige inducerede skade. De kunne derfor indgå i tidlig behandling eller endda som en del af forebyggende strategier for at undgå eller standse sygdomsudvikling.

Interessant nok, ud over de molekyler, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med PD, har andre, der retter sig mod autofagi, vist gavnlige virkninger mod neurodegenerative sygdomme [306-309], og kunne muligvis overvejes til gennemgang af deres indikationer. Disse omfatter for eksempel reference, Lu AE58054/idalopirdine, SB-742457, latrepirdine, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662,RSVA314, RSVA405, AUTEN{9} }, cystatin C, MSL, Digoxin, FTY720, carbamazepin, cimetidin, clonidin, verapamil, SMER28, BRD5631 og AUTEN-67 blandt andre. Deres selektivitet, effektivitet og sikkerhed skal dog påvises i forbindelse med PD. Der udføres et omfattende arbejde for at opdage potente nye kemiske forbindelser til PD-behandling [308,310]. Nye mål, der er tæt forbundet med autofagi-veje, kunne også vise sig at være relevante i PD, for eksempel protein-O-bundet N-acetyl- -D-glucosaminidase (O-GlcNAcase)[311,312].

Fra et teknisk synspunkt er det værd at huske på her, at det stærkt anbefales at studere effektiviteten af ​​disse nye strategier i flere uafhængige modeller, både in vitro og in vivo, hvis vi håber at opnå reproducerbare resultater og i sammenhæng med autofagi , for at overvåge flere relevante biomarkører [313-315], samt måling af den autofagiske flux [79,80].

PD påvirker til enhver tid {{0}} individer pr. 1000 i den generelle befolkning. Dens udbredelse stiger med alderen. I industrialiserede lande anslås det, at sygdommen rammer 0,6 procent -0,8 procent af 65-69-årige personer og 2,6 procent -3,5 procent af 85-89-år- gamle. I øjeblikket findes der ingen specifik test til at diagnosticere PD, og ​​den kan ikke helbredes. Medicin (dopaminerge lægemidler) samt kun en kirurgisk behandling virker på symptomer. Det ultimative mål med igangværende undersøgelser er at udvikle, ideelt set ikke-invasive, terapier, der kunne genindstille de cellulære nedbrydningsveje, der er ansvarlige for at fjerne unormalt foldede eller aggregerede proteiner, der er toksiske for neuroner. At målrette autofagi uden at ændre andre vitale cellulære veje er en udfordring, der kan opnås ved PD og andre neurodegenerative sygdomme, hvis sikre og selektive molekyler kan anvendes og afgives korrekt.

Denne artikel er uddraget fra Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells