Autofagi som en potentiel mekanisme, der ligger til grund for den biologiske effekt af 1,25-dihydroxyvitamin D3 på parodontitis: en narrativ gennemgang

Abstrakt

Den vigtigste aktive form for D-vitamin, 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), er kendt for sin brede bioaktivitet i parodontale væv. Selvom de nøjagtige mekanismer, der ligger til grund for dets beskyttende virkning mod paradentose, forbliver uklare, har nyere undersøgelser vist, at 1,25D3 regulerer autofagi. Autofagi er afgørende for intracellulær patogeninvasionskontrol, inflammationsregulering og knoglemetabolisk balance i parodontalvævshomeostase, og dens regulering kan være en interessant vej for fremtidige periodontale undersøgelser. Da vitamin D-mangel er et verdensomspændende sundhedsproblem, giver dets rolle som en potentiel regulator af autofagi ny indsigt i parodontale sygdomme. Baseret på denne præmis havde denne narrative litteraturgennemgang til formål at undersøge den mulige sammenhæng mellem 1,25D3 og autofagi i præ-odontitis. En omfattende litteratursøgning blev udført på PubMed ved hjælp af følgende nøgleord (f.eks. D-vitamin, autofagi, paradentose, patogener, epitelceller, immunitet, inflammation og knogletab). I denne gennemgang er de seneste undersøgelser af den beskyttende virkning af 1,25D3 mod paradentose og reguleringen af ​​autofagi med 1,25D3 opsummeret, og den potentielle rolle af 1,25D3-aktiveret autofagi i patogenesen af ​​paradentose er analyseret. 1,25D3 kan udøve en beskyttende effekt mod paradentose gennem forskellige signalveje i patogenesen af ​​paradentose, og i det mindste en del af denne regulatoriske effekt opnås gennem aktivering af det autofagiske respons. Denne gennemgang vil hjælpe med at afklare forholdet mellem 1,25D3 og autofagi i parodontale vævs homeostase og give perspektiver for forskere til at optimere forebyggelses- og behandlingsstrategier i fremtiden.

Fordele ved cistanche tubulosa-styrke immunsystemet

Nøgleord

D-vitamin, autofagi, paradentose, epitelbarriere, immunitet, betændelse, alveolært knogletab

Baggrund

Paradentose er en kompleks infektionssygdom, der ødelægger paradentosevæv og har forskellige ætiologiske og medvirkende faktorer. Det er meget udbredt i befolkninger verden over [1]. Den dynamiske interaktion mellem kompleks periodontal polymikrobiel infektion og et destruktivt immunrespons er en afgørende patogen faktor for parodontitis [1, 2]. Yderligere forbedringer i diagnosticering og behandling af paradentose er stadig nødvendige, og nye typer terapier med lave omkostninger og høj effekt bør udvikles [1]. Der er over en milliard mennesker verden over, der lider af vitamin D (VD) mangel, hvilket er et globalt folkesundhedsproblem, som ikke kan undervurderes [3]. Serum-25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]-niveau under 20 ng/ml (50 nmol/L) er defineret som mangel, og 21-29 ng/mL (52,5-72,5 nmol/L) er utilstrækkeligt [4 ]. VD-mangel er relateret til risikoen for paradentose [5, 6]. Derfor er det af stor betydning at studere VDs rolle i parodontal sundhed. VD er et fedtopløseligt vitamin og forløber for steroidhormoner. Efter to hydroxyleringer hovedsageligt i leveren og nyrerne (eller andre væv) [7], omdannes det til sin vigtigste aktive form, 1,25-dihydroxy-vitamin D3 (1,25D3), som regulerer en lang række af biologiske processer i målvæv gennem genomiske og ikke-genomiske veje [8] (fig. 1). Interessant nok blev den lokale vitamin D3-omdannelse til både 25(OH)D3 og 1,25(OH)2D3 i orale keratinocytter, humane gingivalfibroblaster (HGF'er) og periodontale ligamentceller (HPDLC'er) observeret [9, 10]. Topisk administration af inaktivt vitamin D3 viste en lignende anti-inflammatorisk effekt som 1,25(OH)2D3 gjorde, hvilket indikerer muligheden for direkte påføring af inaktivt vitamin D3 til gingiva [10]. Ydermere opnås de biologiske funktioner af 1,25D3 hovedsageligt ved at binde til vitamin D-receptoren (VDR), et medlem af den nukleare receptor-superfamilie, der medierer transkriptionen af ​​målgener (fig. 1). Det er blevet vist, at VDR ikke kun eksisterer i klassiske tyndtarmsepitelceller, knogleceller og nyreceller, men også forskellige immunceller, tumorceller og epitelceller, hvilket afslører 1,25D3's centrale rolle i mange ekstraskeletsygdomme [ 8, 11]. For nylig er 1,25D3 blevet et varmt emne inden for paradentoseforskning. Dens vigtige rolle i forsvar mod mikrobiel infektion og modulering af immunresponser i det orale miljø er blevet aktivt diskuteret. Den nøjagtige underliggende molekylære mekanisme er dog stadig uklar.

Autofagi, en meget konserveret lysosomal nedbrydningsproces, er central for at opretholde organismens homeostase. Ændringer i autofagi er blevet forbundet med forskellige sygdomme, herunder parodontitis [12]. Dets potentielle rolle i patogenesen af ​​parodontitis er blevet rapporteret [13]. Derfor er det vigtigt at holde autofagi-homeostase. I de senere år har udviklingen af ​​autophagy-modulatorer tiltrukket sig stor interesse; disse modulatorer har vist stort terapeutisk potentiale for nogle relaterede sygdomme [14]. Stigende beviser indikerer, at 1,25D3 kan fremme autofagi for at beskytte mod udviklingen af ​​infektions- og inflammatoriske sygdomme [15]. Derudover er eksperimentelle undersøgelser af sammenhængen mellem 1,25D3 og autofagi i parodontitis stadig i deres vorden, og der er ikke offentliggjort nogen omfattende gennemgang for at analysere muligheden for, at autofagiregulering er involveret i den 1,25D3-medierede beskyttelse mod paradentose. I betragtning af betydningen af ​​samspillet mellem 1,25D3 og autofagi, opsummerer denne gennemgang de seneste beviser relateret til (1) den beskyttende mekanisme af 1,25D3 mod paradentose, der er opdaget indtil videre, (2) forbindelsen mellem 1,25D3 og autofagi, og (3) mulige roller af 1,25D3-moduleret autofagi i drabet på patogener, modulering af immun- og inflammatoriske responser og reduktion af knogletab.

Fig. 1 Metabolisme af D-vitamin og biologisk respons med genomiske og ikke-genomiske effekter. VD dannes hovedsageligt gennem eksponering for solar ultraviolet B (UVB) stråling af 7-dehydrocholesterol (7-DHC) i den menneskelige hud og kan også stamme fra kosten. Mængden af ​​VD opnået fra diæter og kosttilskud er meget lav. VD leveres i kredsløb i kombination med VD-bindende proteiner (VDBP'er) til leveren, hvor det omdannes til 25(OH)D ved påvirkning af vitamin D-25-hydroxylase (25-OHase). Efter bindingen af ​​25(OH)D til VDBP'er når det efterfølgende nyrerne eller andet væv (såsom epitelceller) [7], hvor det omdannes til den aktive form 1,25(OH)2D af {{13} }hydroxyvitamin D-1 hydroxylase (1-Ohase, CYP27B1). Den mest biologisk aktive metabolit af VD er 1,25(OH)2D3 (1,25D3), som er afledt af vitamin D3 (cholecalciferol) og udøver sin biologiske virkning hovedsageligt ved at binde sig til VDR. I kernen kan 1,25D3 binde successivt til den nukleare receptor VDR, retinoid X-receptor (RXR) og VD-responselementer (VDRE'er), som påvirker transskriptionen af ​​målgener, hvilket i sidste ende påvirker proteinsyntese og nedbrydning. Derudover kan 1,25D3 binde til det membranreceptor-membran-associerede, hurtige respons steroid (MARRS)-bindende protein for at udøve en ikke-genetisk effekt ved at interagere med andre signalveje

Beskyttende virkning af 1,25D3 mod paradentose

Patogen drab

Sammenlignet med antibiotika, der kan føre til bakteriel resistens og nogle allergiske reaktioner, har 1,25D3 en høj sikkerhedsprofil, fordi den modulerer medfødt immunitet (herunder antimikrobielle peptider (AMP'er) og autofagi) for at udøve antimikrobielle virkninger og kan også virke direkte på bakterier (fig. 2A). AMP'er, herunder cathelicidin, -defensiner og S100-proteiner, produceres hovedsageligt af immun- og epitelceller [16]. LL-37, det eneste menneskelige medlem af cathelicidin-familien, har antibakteriel aktivitet mod forskellige orale patogener [17]. Cathelicidin antimikrobielle peptid (CAMP) genet er et direkte mål for VDR-medieret transkription [18]. De antibakterielle egenskaber af 1,25D3 mod Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) kan også skyldes 1,25D3-induceret LL-37 [19]. Når koncentrationen af ​​vitamin D-biomarkøren 25(OH)D3 i serum var lavere end 30 ng/ml hos patienter med dental caries, var niveauerne af sekretorisk immunoglobulin A (sIgA), LPS-bindende protein (LBP), cathelicidin og total antioxidantaktivitet er faldet. Efter VD-tilskud (VDS) vendte niveauerne tilbage til normale [20], og spyt-LL-37-niveauer var relateret til serumkoncentrationen af ​​D-vitamin hos seks-årige børn [21]. Disse resultater viser den vigtige rolle af 1,25D3-inducerede AMP'er, hvilket tyder på en potentiel sammenhæng mellem VD-mangel og modtagelighed for mikrobielle infektioner.

For nylig har nogle få undersøgelser rapporteret en direkte effekt af 1,25D3 på nogle bakterieceller. På grund af dets stærke lipidopløselighed kan cellemembranintegriteten blive ændret, og permeabiliteten for andre stoffer, såsom antibiotika, kan øges [22, 23]. 1,25D3 udøver en hæmmende effekt på Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei og Streptococcus mutans (S. mutans) ved høje koncentrationer (Større end eller lig med 100 ug/mL), hvorimod 1.25D3 har vist sig at udøve specifik antibakteriel aktivitet mod Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) ved meget lave koncentrationer (minimum hæmmende koncentration [MIC]: 3,125 til 6,25 ug/ml, MBC: 6,25 til 25 ug/mL). Derudover kan 1,25D3 signifikant reducere genekspressionen af ​​virulensfaktorer involveret i bakteriel kolonisering (fmA, hagA og hagB) og faktorer involveret i vævsdestruktion (rgpA, rgpB og kgp) [24]. I modsætning til antibiotika, der retter sig mod bakteriers in vitro-levedygtighed, kan målretning af bakterielle virulensfaktorgener, der er kritiske for in vivo-levedygtighed, reducere bakteriel resistens - en anden værdifuld alternativ antibakteriel tilgang. Interessant nok blev 1,25D3 fundet at udøve en delvis synergistisk effekt mod P. gingivalis, når det kombineres med metronidazol. I kombination med tetracyclin viste 1,25D3 en additiv effekt [24].

Fig. 2 Mulig mekanisme, hvorved 1,25D3 udøver biologiske effekter på parodontale væv. En 1,25D3 havde en direkte antimikrobiel virkning mod specifikke patogener ved sin lytiske aktivitet og hæmning af P. gingivalis virulensfaktorer, og den øgede også ekspressionsniveauerne af LL-37 og sIgA i spyttet. Efter P. gingivalis-invasion inducerer 1,25D3 funktionel autofagi for at nedbryde P. gingivalis og opregulerer AMP-genekspression for at dræbe patogener, der udøver indirekte antimikrobiel virkning. B 1,25D3 hæmmer TNF- -NF-KB-signalering og opregulerer VHL-signalering for at beskytte epitelbarrieren mod patogeninvasion i dybe væv. Dens beskyttende rolle omfatter styrkede intercellulære forbindelser, nedsat inflammatorisk respons (reducerede niveauer af TNF, IL-6, IL-12, IFN, IL-1 og HIF-1) og reduceret keratinocytapoptose. Derudover omdannes 25(OH)D3 til aktivt 1,25D3 i gingivalepitelceller og udviser efterfølgende sine biologiske virkninger ved at binde til VDR. C 1,25D3 kan udøve sine antiinflammatoriske egenskaber mod P. gingivalis-infektion ved at regulere forskellige signalveje i makrofagerne/monocytterne (såsom NF-κB og MAPK) og øge polariseringen af ​​Th-celler til Th2/Treg-fænotypen, ledsaget af ved nedregulering af nogle pro-inflammatoriske cytokiner (såsom IL-17 og IL-6) og opregulering af AMP'er, AhR, IL-4 og IL-10. D 1,25D3 kan udøve sin virkning på alveolær knogle via immunregulering, hæmning af osteoklastogenese, induktion af osteogen differentiering og transkriptionel regulering af osteogenese-relaterede faktorer. Imidlertid kan dets reaktion på knogletab, såsom reguleringen af ​​osteogenese-relaterede faktorer, være lokalt formindsket af inflammatoriske stimuli

Epitelbarriere

Den orale epitelbarriere adskiller værten fra det orale miljø, og kroppens naturlige fysiologiske barriere forhindrer patogener og eksogene stoffer i at trænge ind i de dybe væv. I tandkødsepitelet er orale keratinocytter den primære celletype forbundet af forskellige transmembrane proteiner med specielle strukturer og funktioner, såsom tight junctions, adherens junctions og gap junctions [25]. Tight junctions er semipermeable barrierer sammensat af claudin, occludin og zonula occludens (ZO)-1-3. Adherens junctions består af transmembran cadherin (hovedsageligt E-cadherin) og intracellulær catenin [25]. VDR udtrykkes i hele det gingivale epitellag [26]. 1,25D3/VDR-signalering regulerer ekspressionen af ​​forskellige proteiner involveret i intercellulære forbindelser (herunder claudin, occludin, ZO-1/2, E-cadherin og -catenin) for at opretholde epitelbarriereintegritet [27, 28]. I humane orale keratinocytter kan E-cadherin intercellulære junctions (ECJ'er) dissocieres af matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) induceret af tumornekrosefaktor- (TNF-) [26]. Ydermere kan 1,25D3 reducere MMP-9-produktion ved at hæmme nuklear faktor-KB (NF-KB)-signalering og dermed dæmpe nedreguleringen af ​​ECJ'er og forbedre intercellulære forbindelser [26]. Øget apoptose af orale epitelceller kan forstyrre slimhindebarrieren og fremskynde bakteriel invasion. 1,25D3/VDR reducerer oral keratinocytapoptose ved at hæmme aktiveringen af ​​NF-KB-afhængig p53-opreguleret modulator af apoptose (PUMA), som er en nøgle pro-apoptotisk regulator. Derudover blev andre apoptogene faktorer induceret af Escherichia coli LPS, herunder phospho-p65 (p-p65) og aktiv caspase 3/9, også reduceret med 1,25D3 [29]. 1,25D3/VDR kan reducere det inflammatoriske respons i både von Hippel-Lindau (VHL)- og NF-KB-afhængige veje [29, 30]. Humane orale keratinocytter stimuleret af LPS kan producere en stor mængde hypoxi-inducerbar faktor-1 (HIF-1) og fire nøglecytokiner (interferon-[IFN], interleukin-1 [IL{ {59}} ], TNF og IL-6) [30]. HIF-1 øger cytokintransskription og accelererer inflammatoriske responser [31]. Overekspressionen af ​​HIF-1 og inflammatoriske cytokiner i humane orale keratinocytter viste sig at blive reverseret ved 1,25D3-behandling via hæmmet NF-KB-signalvej og opreguleret VHL-ekspression; om 1,25D3 har en direkte regulatorisk effekt på HIF-1 er dog stadig ukendt. IFN- og IL-1-ekspression kan reduceres med 1,25D3 i en HIF-1 --afhængig vej, mens nedreguleringen af ​​TNF- og IL-6 kan forekomme gennem inhibering af NF-κB signalvej [30]. En in vivo undersøgelse viste, at manglen på 1,25D3 i orale epitelceller forværrer den inflammatoriske respons induceret af LPS i tandkødsepitelet. Ydermere blev IL-1 mRNA-niveauer hæmmet i orale keratinocytter behandlet med 10 nM 1,25D3 [10]. Ekspressionen af ​​andre pro-inflammatoriske cytokiner IL-8 og IL-12 blev reduceret ved 1,25D3-behandling i humane gingivalepitelceller (HGEC'er) inficeret med P. gingivalis, mens det i andre periodontale vævsceller, f.eks. som HGF'er og HPDLC'er blev 1,25D3 også fundet at reducere inflammatoriske niveauer [32, 33]. Disse fund tyder på, at inhiberingen af ​​NF-KB-signalering af 1,25D3 spiller en vigtig rolle i at forbedre intercellulære forbindelser, reducere apoptose og lindre det inflammatoriske respons i orale epitelceller (fig. 2B).

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Immun- og inflammationsregulering

Udviklingen af ​​parodontitis forårsaget af oral patogeninfektion er relateret til de inflammatoriske mediatorer, der lokalt produceres under værtens immunproces. Vedrørende VDS anbefales det, at patienter med VD-mangel administreres VDS før parodontal kirurgi for at undgå de negative effekter på behandlingsresultaterne [34]. For nylig, i nogle in vivo undersøgelser, reducerede VDS signifikant inflammatorisk respons og alveolært knogletab [10, 35, 36]. Den beskedne effekt af 1,25D3 på parodontitis med begrænset klinisk relevans blev dog også rapporteret [37], hvilket delvist kan skyldes forskellige standardiserede kriterier, studiepopulationer, kort opfølgningsperiode og studiedesign. Derfor skal den langsigtede effektivitet og standardiserede kriterier for VDS som en adjuverende terapi til parodontal behandling undersøges yderligere. Ud over HGEC'er, HGF'er og HPDLC'er nævnt ovenfor deltager 1,25D3/VDR-signalering i forskellige immunceller også i forsvarsmekanismen mod patogeninvasion og inflammatorisk respons (fig. 2C). I tilfælde af medfødt immunitet regulerer 1,25D3 forskellige signalveje og cytokinekspressioner i monocytter/makrofager for at udøve specifikke anti-inflammatoriske egenskaber mod P. gingivalis infektion. 1,25D3 hæmmer aktiveringen af ​​NF-κB [24], p38 mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og ekstracellulær signalreguleret kinase-1/2 (ERK-1/2) signalvej [ 38]. 1,25D3 kan også hæmme ekspressionen af ​​IL-6 og samtidig hæve ekspressionen af ​​IL-10 [38, 39]. Derudover har undersøgelser fundet ud af, at hos patienter med type 2-diabetes mellitus og parodontitis kan 1,25D3 fremme neutrofil apoptose gennem p38-MAPK-vejen [40]. Derudover regulerer 1,25D3 i tilfælde af adaptiv immunitet differentieringen af ​​T-lymfocytter, sekretion af immunglobulin og produktion af inflammatoriske cytokiner [41]. 1,25D3-intervention kan regulere T-cellepolarisering mod forskellige undergrupper. Polariserede undergrupper, især T1, T17, T2 og Treg undergrupper, sammen med udskilte cytokiner, er nøglespillere i de destruktive og reparative faser af parodontitis [42]. 1,25D3 reducerede proportionerne af T1- og T17-celler, øgede andelene af T2- og Treg-undersæt, nedregulerede IL-17-niveauer og opregulerede IL-4- og IL-10-niveauer [42, 43 ].

Reduktion af alveolært knogletab

1,25D3 kan udøve sine virkninger på alveolær knogle via sin immunmodulerende virkning, hæmning af osteoklastogenese, induktion af osteogen differentiering og transkriptionel regulering af osteogenese-relaterede faktorer (fig. 2D). Et studie rapporterede øget alveolær knogleresorption med et VD-indtag på mindre end 400 IE/d og en reduceret risiko for svær kronisk parodontitis med et VD-indtag på mere end 800 IE/d [44]. I in vivo eksperimenter reducerede tilsætningen af ​​1,25D3 knogletab, muligvis på grund af hæmningen af ​​det inflammatoriske respons [36, 45, 46]. I tandkødsepitel, efter 1,25D3-tilsætning, blev ekspressionen af ​​VDR- og arylcarbonhydridreceptor (AhR)-signalering opreguleret, og efterfølgende LPS-induceret aktivering af NF-KB og det nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne-lignende receptorfamilie pyrindomæne indeholdende 3 (NLRP3) inflammasom blev undertrykt [36]. AhR er bredt udtrykt i immunceller og er blevet identificeret som et potentielt mål for immunmodulering [47]. NLRP3-inflammasom er tæt forbundet med periodontal skade. I makrofager blokerer aktiveret AhR-signalering aktiveringen af ​​NLRP3-inflammasomet af NF-KB, og efterfølgende produktion af inflammatoriske cytokiner hæmmes [48]. Udtrykkene af IL-1 og IL-6 blev nedreguleret, muligvis på grund af reguleringen af ​​inflammasomvejen med 1,25D3. Som tidligere nævnt hæmmede 1,25D3-administration alveolær knogleresorptionsaktivitet ved at modulere polariseringen af ​​T-celler i eksperimentel parodontitis [43]. Yderligere undersøgelser viste den potentielle sammenhæng mellem effekten af ​​1,25D3 på T-celler og osteoklastaktivering. I et inflammatorisk miljø nedreguleres ekspressionerne af osteoklastogenese-relaterede markører (såsom MMP-9) og RANKL in vitro af 1,25D3 via reguleringen af ​​T-celleundergrupper [42]; således hæmmes osteoklastogenese. Derudover har 1,25D3 vist sig signifikant at fremme osteogen differentiering af humane periodontale ligamentstromale celler/stamceller (PSC'er) og øge ekspressionen af ​​osteogenese-relaterede faktorer (osteocalcin og osteopontin) [49, 50]. Imidlertid blev inflammatorisk stimulation for nylig fundet at mindske den 1,25D3--inducerede ekspression af osteocalcin og osteopontin i hPDLSC'er [49], hvilket kan være et resultat af den hæmmede transkriptionelle aktivitet af VDR [51]. Denne undersøgelse havde nogle begrænsninger på grund af tilsætningen af ​​et kunstigt additiv, såsom dexamethason, til det osteogene induktionsmedium, hvilket kan have påvirket resultaterne. Fremtidig dybdegående forskning i de mekanismer, hvorved de inflammatoriske reaktioner påvirker bioaktiviteten af ​​1,25D3, kan hjælpe med at forbedre effektiviteten af ​​VDS som en supplerende parodontal terapi.

cistanche planteforøgende immunsystem

1,25D3 og autofagi

Autofagi

Autofagi er en stor intracellulær nedbrydningsproces, hvor cytoplasmatiske komponenter (fejlfoldede proteiner, internaliserede patogener og beskadigede organeller) leveres til lysosomer til nedbrydning [52]. Autofagi genererer energi til cellerenovering, opretholder cellulær homeostase og deltager i forskellige biologiske processer. Hos pattedyr, i henhold til de forskellige veje, hvori cellulære komponenter leveres til lysosomer, er autofagi hovedsageligt opdelt i tre kategorier: makroautofagi, mikroautofagi og chaperone-medieret autofagi. Da makroautofagi er den vigtigste måde at regulere cellulær fysiologisk aktivitet på, vil vi i denne gennemgang blot henvise til makroautofagi som "autofagi." Autofagi-processen involverer fem hovedtrin (fig. 3): initiering, forlængelse, modning, fusion med lysosomer og nedbrydning [53]. Den isolerede membranstruktur, der omslutter målindholdet, udvider sig gradvist til at danne en unik dobbeltlagsmembranstruktur, nemlig autofagosomet. Efterfølgende smelter lysosomerne og autophagosomerne sammen og danner et autolysosom, som bliver en monolagsmembranstruktur, og målindholdet nedbrydes af lysosomale hydrolaser for at imødekomme behovene for cellemetabolisme, fornyelse af disse organeller og fjernelse af patogener [52].

Regulerende effekt af 1,25D3 på autofagi

I de senere år har mange undersøgelser fundet, at udover at påvirke calcium- og fosformetabolismen og regulere immunitet og infektion, medierer 1,25D3 også autofagi via genomiske og ikke-genomiske signalveje for at påvirke forskellige organers fysiologiske funktioner [15]. VD-mangel påvirker også autofagi [54]. Dens specifikke virkningsmekanisme er dog stadig uklar. På nuværende tidspunkt har relateret forskning hovedsageligt fokuseret på regulering af cytosoliske calciumniveauer, autofagi-relateret genekspression, AMP'er og lysosomer. 1,25D3-induceret autofagi-signalering er blevet rapporteret at spille en beskyttende rolle i forskellige sygdomme gennem dens antioxidant-, antiinfektive, anti-inflammatoriske og anticancer-effekter [15]. I detaljer kan 1,25D3/VDR inducere autofagi ved at øge niveauerne af cytosolisk frit calcium og nedregulere ekspressionen af ​​pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) og Bcl-2, som undertrykker Ca2+ frigivelse [ 15]. Regulering af klasse III phosphoinositide 3-kinase (PI3KC3)/Beclin-1-vejen med 1,25D3 i forskellige celler og væv påvirker autophagosomkernedannelse [55, 56]. Beclin-1, en kernekomponent i P13K-komplekset involveret i autophagosomkernedannelse og -modning, er en nøgleregulator for autofagi og påvirkes af NF-kB, Bcl-2, 1,25D3 og 1,25D3 analoger [57]. Derudover inducerer 1,25D3/VDR CAMP-syntese og aktiverer autofagi i Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-inficerede monocytter. Cathelicidin LL-37 er et nedstrøms målgen, der fremmer fusionen af ​​autophagosomer og lysosomer til dannelse af autolysosomer [58]. Desuden blev 1,25D3-induceret human cathelicidin LL-37 fundet at fremme human monocytautofagi via transkriptionel aktivering af Beclin-1 og autofagi-relateret (ATG) 5 [58]. En anden nylig undersøgelse afslørede 1,25D3-VDR-PTPN6 aksereguleret autofagi i makrofager. Proteintyrosinphosphatase-non-receptor type 6 (PTPN6), en cytoplasmatisk phosphatase, induceres af 1,25D3 og regulerer autofagi-relaterede gener for at fremme 1,25D3-medieret autofagi [59]. Derudover blev 1,25D3/VDR fundet at fremme den transkriptionelle opregulering af ATG16L1 for at påvirke autofagi [60]. Behandling med 1,25D3 øger de basale niveauer af autofagi ved at de-undertrykke det centrale autofagi-gen LC3B (MAP1LC31B), som er konstitutivt undertrykt af VDR [61] (fig. 3). Interessant nok kan 1,25D3 også reducere autofagi ved at reducere niveauerne af NF-KB, TNF- eller IFN- [62], hvilket indikerer, at regulering af autofagi ved 1,25D3/VDR-signalering er tovejs og kan variere i forskellige infektionssygdomme . Det blev fundet, at sammenlignet med sundt tandkødsvæv viste inflammatoriske steder fra naturligt forekommende parodontitis hos rhesusaber signifikante ændringer i ekspressionen af ​​nogle autofagi-relaterede gener, hvilket tyder på, at autofagi kan være svækket i periodontale læsioner og involveret i patogenesen af ​​parodontitis [12 ]. Andre humane kliniske undersøgelser har også fundet signifikante forskelle i niveauet af autofagi mellem raske periodontale forsøgspersoner og patienter med paradentose. For eksempel viste perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) fra patienter med parodontitis signifikant nedregulerede niveauer af de autofagi-relaterede proteiner ATG5-12-konjugat, ATG16L1 og ATG7. Reguleringen af ​​autofagi er derfor et potentielt terapeutisk mål for paradentose i fremtiden. En undersøgelse viste, at D-vitamintilskud forbedrede autofagi ved at opregulere ekspressionen af ​​disse proteiner i PBMC'er og opregulere ekspressionen af ​​ATG5 og ATG16L1 i tandkødsvæv fra patienter med parodontitis [35]. Denne undersøgelse havde begrænsningen af ​​en lille prøvestørrelse og udvalgte patienter uden initial VD-mangel. Derudover har kliniske undersøgelser også fundet, at inflammatorisk parodontalvæv og perifert blod hos patienter med parodontitis viste et højere LC3 II/I-forhold i forhold til rask parodontium [63, 64]. En in vitro undersøgelse viste, at vitamin D3-tilskud yderligere øgede LC3 II/I-forholdet opreguleret af Pg [65]. Det er blevet nævnt, at den generelle effekt af D-vitamin på autofagi er tovejs. Derfor er der behov for flere in vivo og in vitro eksperimenter for at verificere sammenhængen mellem D-vitamin og autofagi i paradentose for at udvikle en ny terapeutisk strategi for paradentose.

Fig. 3 Generel reguleringsmekanisme for 1,25D3/VDR på autofagi. Den klassiske makroautofagiske proces induceres af forskellige stresssignaler og består af fem trin: (1) Phagophore (eller isolationsmembran) initiering fra det endoplasmatiske retikulum (ER) og andre forskellige cellulære membraner, herunder Golgi-komplekset, mitokondrier og plasmamembraner kan også levere phospholipider til phagophor; (2) phagophor-kernedannelse; (3) phagoforforlængelse, der danner et autophagosom efter lukning; (4) fusion af autophagosom og lysosom, der danner et autolysosom; og (5) nedbrydning af cytoplasmatiske komponenter i autolysosomet. Gennem genomiske og ikke-genomiske veje inducerer 1,25D3 autofagi på forskellige trin. 1,25D3 øger cytosolfrit calcium, der frigives fra ER og inhiberes af Bcl-2, og det nedregulerer mTOR-ekspression for at initiere autofagi-induktion, regulerer PI3KC3/Beclin-1-vejen for at påvirke fagophor-kernedannelse og opregulerer human cathelicidin (LL-37) for at fremme fusionen af ​​lysosomet og autophagosomet. Desuden kan 1,25D3 transkriptionelt opregulere genekspressionerne af ATG16L1, PTPN6, LC3 og CAMP for at inducere autofagi. 1,25D3 de-undertrykker LC3B-genet (MAP1LC31B) af VDR. Disse veje fundet i forskellige celle- og vævstyper inducerer autofagi og spiller en beskyttende rolle i forskellige sygdomme gennem antioxidant-, anti-infektiøse, anti-inflammatoriske og anticancer-effekter

Mulig rolle for 1,25D3 via autofagi modulering i parodontitis

Selvom den specifikke mekanisme forbliver uklar, har der allerede været nogle in vivo og in vitro undersøgelser, der understøtter hypotesen om involvering af autofagiregulering i de beskyttende virkninger af vitamin D i andre infektions- og inflammatoriske sygdomme såsom Salmonella colitis [66], UV- medieret solskoldning og betændelse [67], allergisk luftvejsbetændelse [68] og slidgigt [69]. Den potentielle rolle af 1,25D3-induceret autofagi-signalering i forskellige celle- og vævstyper blev diskuteret i en nylig gennemgang [15]. Der er dog kun få oplysninger om dens rolle i oral sundhed. Eksisterende undersøgelser giver tilstrækkelig evidens til at understøtte den multidimensionelle regulatoriske rolle af autofagi i patogenesen af ​​parodontitis, herunder reguleringen af ​​patogeninvasion, immunitet, inflammation og alveolær knoglehomeostase. 1,25D3, en nøgleregulator af autofagi, viser et stort potentiale til at forebygge og lindre patologiske reaktioner i parodontitis, som i det mindste delvist medieres via moduleringen af ​​autofagi.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Barriere

Autofagi aktiveret i inficerede celler er involveret i intracellulære antimikrobielle forsvarsmekanismer via en lysosomal nedbrydningsvej [70]. Aktiv 1,25D3-medierende autofagi øger salmonella-clearance i tarmepitel og ser ud til at være en lovende behandlingsstrategi til kontrol af Mtb-infektion [71]. I parodontalvæv kan P. gingivalis, et væsentligt opportunistisk patogen, inducere autofagi med forskellige funktioner i fagocytiske (makrofager og dendritiske celler) og ikke-fagocytiske celler (GEC'er, endotelceller og gingivalfibroblaster) efter internalisering [72-75]. Autofagi øger clearance af P. gingivalis internaliseret af makrofager og dendritiske celler. For at undgå clearance fra værtens immunsystem har P. gingivalis imidlertid udviklet specifikke overlevelsesstrategier mod GEC'er. I GEC'er og humane koronararterie-endotelceller (HCAEC'er) hæmmer P. gingivalis dannelsen af ​​autolysosomer for at undslippe lysosomal nedbrydning og replikere inde i autophagosomvakuoler for vedvarende intracellulær overlevelse [70, 75]. P. gingivalis-induceret autofagi giver et gunstigt mikromiljø for replikation, overlevelse og formidling i GEC'er og HCAEC'er, hvilket indikerer dens væsentlige rolle i progressionen af ​​parodontitis og aterosklerose [70, 76]. Interessant nok, under aktiv 1,25D3-behandling, kunne den handicappede autofagi induceret af P. gingivalis i epitelceller blive effektiv via et øget antal autophagosomvakuoler og fremmet fusion af autophagosomer og lysosomer. 1,25D3 reducerede signifikant antallet af levende P. gingivalis internaliseret i HeLa-cellesubline KB-celler og U937-celler ved at fremme autofagi på en dosisafhængig måde (fig. 4A). Den antibakterielle virkning af 1,25D3 faldt kraftigt efter autofagihæmning med 3-methyladenin (3-MA) behandling [65]. A. actinomycetemcomitans infektion induceret autofagi i humane junctional epitel keratinocytter (JEK'er); denne proces hæmmer bakteriernes intracellulære overlevelse og reducerer signifikant antallet af JEK'er, der gennemgår celledød [77]. 1,25D3-behandling øger antibakteriel aktivitet for at reducere antallet af levedygtige kolonier af A. actinomycetemcomitans i dyrket GEC [19]. Hvorvidt dets antibakterielle mekanisme er relateret til reguleringen af ​​autofagi, og om 1,25D3 spiller en beskyttende rolle mod celledød via autofagi-induktion kræver imidlertid yderligere udforskning. Interessant nok kan overdreven autofagi eller utilstrækkelig aktivering af autofagi føre til cellulær skade eller endda død [78]. Butyrat er en metabolit af nogle anaerobe periodontale bakterier, der aktiverer celledød via autofagi i GEC'erne og gingival fibroblaster. Det er stærkt koncentreret i parodontallommen og spiller en vigtig rolle i initiering og progression af parodontal sygdom [79, 80]. Butyrat har dog også en beskyttende effekt mod infektion i tarmen. Butyrat produceret af tarmmikrober opregulerede VDR-ekspression på en dosisafhængig måde i humane tarmepitelceller, og et fald i proliferationen af ​​butyratproducerende bakterier blev observeret hos mus tarmepitel, der manglede VDR [81]. Årsagerne bag de forskellige funktioner af butyrat på forskellige steder forbliver uklare (fig. 4A). At undersøge forholdet mellem 1,25D3 og butyrat i mundhulen kan hjælpe os til bedre at forstå 1,25D3's regulerende rolle i udviklingen af ​​periodontale sygdomme.

Fig. 4 Mulig rolle for 1,25D3 via autofagimodulation i patogenesen af ​​parodontitis. En P. gingivalis-induceret autofagi giver et gunstigt mikromiljø for dets replikation og overlevelse, hvorimod 1,25D3 kunne konvertere denne svækkede autofagi til en funktionel ved at fremme fusion med lysosomer. Butyrat aktiverer celledød via overdreven autofagi i GEC'er og gingivalfibroblaster. Hvorvidt der er en interaktion mellem 1,25D3 og butyrat i parodontalvæv er stadig ukendt. B TLR-aktivering af bakterier (såsom Mtb) på monocytter opregulerer ekspressionen af ​​VDR- og 1-hydroxylase-gener (CYP27B1), hvilket fører til CAMP-produktion og efterfølgende antimikrobiel aktivitet. VD-vejen blev først beskrevet af Liu et al. i [91]. Tilsvarende var 1,25D3-medieret autofagi påkrævet for IFN- -induceret antimikrobiel aktivitet. C 1,25D3 har vist sig at opregulere AhR-ekspression og dermed blokere NF-KB og NLRP3, som fører til vævsdestruktion, fremmer autofagi-medieret nedbrydning af NLRP3 og nedregulerer IL-1-ekspression medieret af NLRP3-inflammasomet. Autofagi beskytter celler mod apoptose under inflammatoriske tilstande, reducerer ROS-akkumulering og fremmer angiogenese hos patienter med paradentose; Hvorvidt 1,25D3 kan fremkalde autofagi hos patienter med parodontitis for at udøve en sådan effekt er dog stadig ukendt. D En stigning i autofagi kan fremme differentiering, overlevelse og normale funktioner af osteoblaster, osteoklaster og osteocytter. 1,25D3 genopretter PA-medieret svækket autofagi for at beskytte osteoblaster mod lipotoksicitet af PA og hæmmer celledød af osteocytter på en mTOR-vej-afhængig måde under hypoxiske forhold. 1,25D3 spiller en dobbelt rolle i reguleringen af ​​autofagi af OCP'er, en proces afhængig af RANKL interventionsstatus; det hæmmer autofagi af OCP'er i fravær af RANKL og øger RANKL-induceret autofagi, hvis OCP'erne udøver en pro-osteoklastogenese-effekt

Immunregulering

1,25D3 spiller en central rolle i reguleringen af ​​immunitet gennem autofagi, hvilket giver en antimikrobiel forsvarsmekanisme mod patogener, der invaderer immunceller. 1,25D3-induceret autofagi er afgørende for eliminering af intracellulær Mtb i humane monocytter/makrofager [71], og cathelicidin betragtes som en væsentlig mediator af 1,25D3-induceret autofagi [58]. Interessant nok er den vej, hvorigennem IFN- fremmer antimikrobiel aktivitet, afhængig af 1,25D3-signalinduceret autofagi i humane makrofager [82]. 1,25D3 er rapporteret at inducere autofagi på en cathelicidin-uafhængig måde til inhibering af human immundefekt virus type-1 (HIV-1) replikation i makrofager [83]. 1,25D3 giver en terapeutisk strategi for virale infektioner, såsom influenzavirus, ved at genoprette den autofagiske flux og derved forhindre apoptose [84]. Ved periodontale sygdomme øger induktionen af ​​autofagi drabet af parodontale patogener, der invaderer makrofagerne og dendritiske celler. I THP-1-afledte makrofager hæmmes den intracellulære overlevelse af P. gingivalis og A. actinomycetemcomitans af øget autofagi [73, 85]. Det er blevet rapporteret, at efter 1,25D3-behandling faldt mængden af ​​P. gingivalis i U937--afledte makrofager på en dosisafhængig måde. Dets virkningsmekanisme kan være relateret til nedbrydningen af ​​levende P. gingivalis på grund af den 1,25D3-fremmede co-lokalisering af P. gingivalis med autophagosome og lysosomale markører [86]. Desuden er overlevelsen af ​​P. gingivalis i dendritiske celler svækket af rapamycin-induceret autofagi [72]. Dendritiske cellers genkendelse af P. gingivalis resulterer i to scenarier: blokering af autofagi for overlevelse og fremme af autofagi til nedbrydning. Brug af autofagi-promotorer kunne hjælpe med at fremme drabet af patogener og parodontitis-opløsning og dermed give indsigt i en ny terapeutisk tilgang [87].

Derudover er autofagi blevet mere forbundet med TLR-signalering. TLR-signalering stimuleret af TLR-ligander er vigtig for initiering og regulering af autofagi-aktivering [88]. Derudover er 1,25D3/VDR-signalering involveret i den TLR-inducerede autofagiske vej. 1,25D3-afhængig autofagi induceres af TLR-signalering. For eksempel øgede TLR2/1/CD14-stimulering af mycobakterielt lipoprotein LpqH mRNA-ekspressionen af ​​Cyp27b1-hydroxylase og funktionel VDR-aktivering på en tidsafhængig måde, hvorved autofagi induceredes i humane monocytter [89]. Interaktionen mellem 1,25D3/VDR-AMP-aksen og autofagi er i øjeblikket et varmt forskningsemne [90]. I 2006, Liu et al. først navngivet reaktionen i monocytter forårsaget af aktivering af Toll-lignende receptorer (TLR'er) af bakterier under produktionen af ​​CAMP som VD pathway. TLR-aktivering af bakterier på makrofager kunne opregulere ekspressionen af ​​VDR- og 1-hydroxylase-gener, hvilket fører til CAMP-produktion og efterfølgende antimikrobiel aktivitet [91]. Denne vej findes også i HGEC'er, HGF'er og HPDLC'er inficeret med P. gingivalis [32, 92, 93]. Disse resultater indikerer den vej, hvori TLR'er inducerer 1,25D3-afhængig antibakteriel aktivitet mod intracellulære bakterier. Utilstrækkelige 1,25D3-niveauer i kroppen kan føre til en reduktion i TLR-induceret antibakteriel aktivitet og derved øge risikoen for paradentose (fig. 4B). Autofagi betragtes også som en regulator af T-celler, der påvirker T-cellefunktion, differentiering og metabolisme [94]. Hos patienter med aktiv systemisk lupus erythematosus påvirker alvorlig VD-mangel ekspressionen af ​​ATG-proteiner (mTOR og LC3) og fører til en signifikant stigning i CD4+ T-celletal og et fald i CD8+ T-celler tæller [54].

Inflammationsregulering

Autofagi-aktivering kan begrænse overdreven inflammation i parodontalvæv ved at hæmme IL-1-sekretion, NLRP3-inflammasomdannelse og akkumulering af reaktive oxygenarter (ROS) [73, 95-97], hvilket beskytter celler mod apoptose under inflammatoriske tilstande [63] og fremme angiogenese [98-101] (fig. 4C).

IL-1 forstærker periodontal inflammation og spiller en vigtig rolle i vævsdestruktion. LPS-induceret p-p65 aktiverer NLRP3-inflammasomet i immunceller ved at binde til NF-KB-steder i promotorregionen af ​​NLRP3 [102]. Te NLRP3-inflammasomet, som er ansvarligt for IL-1-sekretion, bidrager signifikant til alveolær knogleresorption ved at fremme osteoklastdifferentiering, og NLRP3-knockout reducerer patologisk alveolært knogletab i eksperimentel parodontitis [103, 104]. Som nævnt i underafsnit. 1, 1,25D3 har vist sig at hæmme NLRP3 og NLRP3-medieret IL-1-ekspression for at svække eksperimentel parodontitis hos mus og reducere oral keratinocytapoptose. Lidt vides om, hvorvidt autofagi medierer 1,25D3-induceret antiinflammatorisk og anti-apoptotisk virkning ved periodontal sygdom. Der er dog også fundet nogle sammenhænge ved andre sygdomme. I LPS-primede primære peritoneale makrofager i en musemodel har 1,25D3 vist sig at fremme autofagi-medieret nedbrydning af NLRP3 og nedregulere IL-1-ekspression medieret af NLRP3-inflammasomet [105] (fig. 4C). ROS, et vigtigt element i NLRP3-aktivering, viste sig at være signifikant nedsat efter 1,25D3-behandling i peritoneale makrofager [105]. 1,25D3-behandling øger autofagi i hudflapper, hvilket kan bidrage til reduktion af oxidativt stress og derved væsentligt forbedre hudfap-overlevelsen [106]. Derudover er 1,25D3 kendt for at inducere autofagi for at hæmme apoptose i nogle sygdomme. For eksempel forhindrer 1,25D3 influenzavirus-induceret cellulær apoptose ved at genoprette autofagisk flux, hvilket giver en terapeutisk strategi for virusinfektion [84] (fig. 4C).

Da VDR eksisterer bredt i vaskulære endotelceller og glatte muskelceller, er den regulerende rolle af 1,25D3 i angiogenese og vaskulær celleaktivitet blevet rapporteret [107]. Undersøgelser har vist fremme af vaskularisering med 1,25D3 i hudflapper [106]. Imidlertid blev 1,25D3 også rapporteret at reducere retinal og corneal neovaskularisering hos mus [108]. Disse resultater tyder på, at 1,25D3's rolle i reguleringen af ​​angiogenese varierer i forskellige sygdomme. Desuden er den pro-angiogene evne af autofagi blevet undersøgt i parodontiet. Autofagi fremmer angiogenese medieret af den mesenkymale stamme, herunder PDLSC'er [99, 100]. Aktivering af autofagi af rapamycin i PDLSC'er viste sig at øge sekretionen af ​​angiogenese-fremmende cytokiner såsom angiogenin og basal fibroblast vækstfaktor, hvorimod inhibering af autofagi med knockdown af Beclin1 førte til undertrykkelse af pro-angiogen evne [101]. Ovenstående resultater giver ny indsigt i den potentielle autofagi-medierede angiogenese af 1,25D3 i parodontiet (fig. 4C).

cistanche fordele-styrker immunsystemet

Knoglehomeostase

Alveolær knoglehomeostase er tæt styret af balancen mellem osteoklastogenese og osteoblastogenese. Ved parodontitis fører en ubalance, der favoriserer knogleresorption, til patologisk resorption af alveolær knogle [109]. Autophagy, en ny aktør, identificeret i de senere år, spiller en vigtig rolle i knoglehomeostase og er involveret i reguleringen af ​​alveolær knoglemetabolisme i tilfælde af parodontitis [13, 110]. Generelt er autofagi uundværlig for differentiering, overlevelse og normale funktioner af knogleceller (herunder osteoklaster, osteoblaster og osteocytter); svækket autofagi kunne således føre til knoglepatologier [111-114]. For eksempel bidrager autofagi ikke kun til overlevelsen af ​​osteoblaster under oxidativ stress [113, 114] og giver energikilder til osteoblastdifferentiering [115], men også til osteoklastreabsorption [114]. Autofagi er også involveret i den terminale differentiering af osteoblaster til osteocytter og spiller en vigtig rolle i osteocytoverlevelse [116]. Under denne proces justerer autofagi størrelsen og indholdet af organeller og hjælper celler med at tilpasse sig til hypoxi og dårlige ernæringsforhold og lagre energi, hvilket forhindrer knogletab [111]. Desuden har øget autofagi i osteoblaster vist sig at mindske knogleresorption forbundet med inflammation, såsom apikal parodontitis [117].

Ovenstående resultater tyder på, at reguleringen af ​​autofagi i knogleceller kan have terapeutiske implikationer [110]. 1,25D3, en vigtig autofagiregulator, fremmer osteoblastproduktion og beskytter osteoblaster mod apoptose [118, 119]. Autofagi kan være en ny mekanisme, gennem hvilken 1,25D3 regulerer knoglecelledifferentiering og funktion (fig. 4D). Nylige undersøgelser har undersøgt 1,25D3's rolle i knoglemetabolisme gennem regulering af autofagi. For eksempel beskytter 1,25D3 osteoblaster mod palmitatinduceret lipotoksicitet in vitro ved at regulere nedsat autofagi til funktionel autofagi, og derved forbedre celleoverlevelse og funktion [119]. 1,25D3 spiller en dobbelt rolle i autofagi af osteoklaster. I fravær af RANKL hæmmer 1,25D3 direkte autofagi af osteoklastprækursorer (OCP'er). Men på grund af dens positive indvirkning på RANKL-signalering kunne 1,25D3 øge RANKL-induceret autofagi af OCP'er, hvilket i sidste ende fører til en netto pro-osteoklastogenese-effekt. RANKL-induceret osteoklastogenese blev dramatisk reduceret ved tilsætning af autofagi-hæmmere, hvilket yderligere understøttede pro-osteoklastogenese-effekten af ​​1,25D3 via autofagi [120]. 1,25D3 har også vist sig at hæmme osteocytdød under hypoxiske forhold på en mTOR-vej-afhængig måde. Dette rejser muligheden for at bruge 1,25D3 som en terapeutisk intervention til tilstande, hvor osteocytdød opstår under hypoxi [121]. Endvidere er diabetes mellitus kendt for at være en væsentlig risikofaktor for periodontal sygdom, og disse tilstande menes at være biologisk forbundet med hinanden. Diabetes mellitus er forbundet med en høj forekomst af knoglebrud og nedsat knogletæthed. 1,25D3 udøver en osteoprotektiv effekt ved at reducere høj glukose-induceret autofagi via PI3K/Akt/FoxO1 signalvejen, hvilket giver ny indsigt i strategier for diabetes-induceret knogletab [122].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Konklusioner

Den beskyttende rolle af 1,25D3 i patogenesen af ​​parodontitis, herunder clearance af periodontale patogener, vedligeholdelse af epitelbarrieren, lindring af inflammation og reduktion af alveolært knogletab, kan delvist opnås gennem regulering af autofagi. 1,25D3-signalering regulerer autofagi, og reguleringen af ​​autofagi er vigtig for parodontal sundhed. Da autofagi er involveret i den beskyttende effekt af 1,25D3 på infektion, inflammation og knoglemetabolisme i forskellige sygdomme, kan yderligere undersøgelser af sammenhængen mellem 1,25D3 og autofagi ved paradentose afsløre det terapeutiske potentiale af 1,25D3 og nye strategier til paradentose forebyggelse og behandling.

Referencer

1. Slots J. Paradentose: fakta, fejlslutninger og fremtiden. Parodontol 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Ebersole JL, Dawson D, Emecen-Huja P, Nagarajan R, Howard K, Grady ME, et al. Den periodontale krig: mikrober og immunitet. Parodontol 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. Holick MF. D-vitaminmangelpandemien: tilgange til diagnose, behandling og forebyggelse. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(2):153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF, Binkley NC, Bischof-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluering, behandling og forebyggelse af D-vitaminmangel: en retningslinje for klinisk praksis fra det endokrine samfund. J Clin Endokrinol Metab. 2011;96(7):1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. Sammenslutning af D-vitamin hos patienter med paradentose: en tværsnitsundersøgelse. J Periodontal Res. 2020;55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. D-vitaminmangel hos patienter med aggressiv paradentose. Oral Dis. 2019;25(1):242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, et al. Skeletale og ekstraskeletale handlinger af vitamin D: aktuelle beviser og udestående spørgsmål. Endocr Rev. 2019;40(4):1109–51. https:// doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. Jeon SM, Shin EA. Udforskning af D-vitamin metabolisme og funktion i kræft. Exp Mol Med. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K, Meng H, Hou J. Karakterisering af den autokrine/parakrine funktion af D-vitamin i humane gingivalfibroblaster og periodontale ligamentceller. PLoS ONE. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0039878.

10. Menzel LP, Ruddick W, Chowdhury MH, Brice DC, Clance R, Porcelli E, et al. Aktivering af D-vitamin i tandkødsepitelet og dets rolle i tandkødsbetændelse og alveolært knogletab. J Periodontal Res. 2019;54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Hvor er D-vitamin-receptoren? Arch Biochem Biophys. 2012;523(1):123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Ebersole JL, Kirakodu S, Novak MJ, Dawson D, Stromberg AJ, Orraca L, et al. Genekspressionsprofiler for tandkødsvævsautofagi-veje i parodontitis og aldring. J Periodontal Res. 2021;56(1):34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. Autofagi og dens betydning ved paradentose. J Periodontal Res. 2021;56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Autophagy-modulation som et potentielt terapeutisk mål for forskellige sygdomme. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. Bhutia SK. D-vitamin i autofagi-signalering for sundhed og sygdomme: Indsigt i potentielle mekanismer og fremtidige perspektiver. J Nutr Biochem. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. Det antimikrobielle LL-37-peptids immunmodulerende rolle i autoimmune sygdomme og virusinfektioner. Vacciner. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN, Huth KC, Hickel R, Kollmuss M. Inhiberende virkning af LL-37 og humant lactoferricin på vækst og biofilmdannelse af anaerober forbundet med orale sygdomme. Anaerob. 2021;67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J, et al. Forkant: 1,25-dihydroxyvitamin D3 er en direkte inducer af antimikrobiel peptidgenekspression. J Immunol. 2004;173(5):2909-12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L, Schwartz K, Yilmaz O, Brown E, Ryan LK, Diamond G. Vitamin D-medieret induktion af medfødt immunitet i gingivalepitelceller. Inficer Immun. 2011;79(6):2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Putneva AS, Karavaeva TM, Maximenya MV, Fefelova EV, Borodulina II, Tereshkov PP, et al. Dynamikken af ​​immune og biokemiske egenskaber af oral væske hos personer med caries, der modtager D-vitamin. Stomatologiia. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Gyll J, Ridell K, Öhlund I, Karlsland Åkeson P, Johansson I, Lif HP. D-vitaminstatus og caries hos raske svenske børn. Nutr J. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D, Merzouki S, Bachiri M, Ailane SE, Zerroug MM. Vitamin D(3) er et nyt lægemiddel mod Candida albicans. J Mycol Med. 2017;27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Andrade JC, Morais-Braga MF, Guedes GM, Tintino SR, Freitas MA, Menezes IR, et al. Forøgelse af den antibiotiske aktivitet af aminoglykosider med alfa-tocopherol og andre kolesterolderivater. Biomed Pharmacother. 2014;68(8):1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.011.

24. Grenier D, Morin MP, Fournier-Larente J, Chen H. Vitamin D hæmmer væksten af ​​og virulensfaktorgenekspressionen af ​​Porphyromonas gingivalis og blokerer aktivering af den nukleære faktor kappa B-transkriptionsfaktor i monocytter. J Periodontal Res. 2016;51(3):359–65. https:// doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE, Meyle J. Epitelbarriere og oral bakteriel infektion. Periodontol. 2015;69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. Åh C, Kim HJ, Kim HM. D-vitamin opretholder E-cadherin intercellulære forbindelser ved at nedregulere MMP-9-produktion i humane gingival-keratinocytter behandlet med TNF-. J Parodontalimplantat Sci. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG, Wu S, Sun J. D-vitamin, D-vitamin-receptor og vævsbarrierer. Vævsbarrierer. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. Vitamin D regulerer claudin-2 og claudin-4 ekspression i aktiv colitis ulcerosa af p-Stat-6 og Smad{{5} } signalering. Int J Colorectal Dis. 2020;35(7):1231-42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Zhao B, Li R, Yang F, Yu F, Xu N, Zhang F, et al. LPS-induceret vitamin D-receptor fald i orale keratinocytter er forbundet med oral lichen planus. Sci Rep. 2018;8(1):763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F, et al. Vitamin D/VDR-signalering hæmmer LPS-induceret IFN og IL-1 i orale epitel ved at regulere den hypoxi-inducerbare faktor-1 signalvej. Cell Commun Signal. 2019;17(1):18. https://doi.org/10.1186/s12964-019-0331-9.

31. Corcoran SE, O'Neill LA. HIF1 og metabolisk omprogrammering i infam-mation. J Clin Invest. 2016;126(10):3699-707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C, Liu K, Hou J. Udvidelse af vitamin D-vejen til vitamin D3 og CYP27A1 i parodontale ligamentceller. J Periodontol. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.20-0225.

33. Nastri L, Guida L, Annunziata M, Ruggiero N, Rizzo A. D-vitamin modulær effekt på cytokinekspression af humane gingivalfibroblaster og periodontale ligamentceller. Minerva Stomatol. 2018;67(3):102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.04118-3.

34. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, et al. Indvirkningen af ​​D-vitaminstatus på parodontale operationsresultater. J Dent Res. 2011;90(8):1007-12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM, Hutchens L, Raed A, Multani NA, Rajendran M, Zhu H, et al. Indflydelsen af ​​vitamin D-tilskud på lokale og systemiske inflammatoriske markører hos parodontitispatienter: en pilotundersøgelse. Oral Dis. 2019;25(5):1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H, Zhong X, Li W, Wang Q. Effekter af 1,25-dihydroxyvitamin D3 på eksperimentel parodontitis og AhR/NF-KB/NLRP3 inflammasomvej i en musemodel. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180713. https:// doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. Effekt af kortvarig D-vitamintilskud efter ikke-kirurgisk periodontal behandling: et randomiseret, dobbeltmasket, placebokontrolleret klinisk forsøg. J Periodontal Res. 2020;55(3):354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Xu QA, Li ZF, Zhang P, Cao LH, Fan MW. Virkninger af 1,25-dihydroxyvitamin D(3) på makrofagcytokinsekretion stimuleret af Porphyromonas gingivalis. Jpn J Infect Dis. 2016;69(6):482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. Li ZF, Cao LH, Wang Y, Zhang Z, Fan MW, Xu QA. Hæmmende effekt af 1,25-dihydroxy vitamin D(3) på Porphyromonas gingivalis-induceret inflammation og knogleresorption in vivo. Arch Oral Biol. 2016;72:146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y, Liu J, Yan Y, Fang H, Guo C, Xie R, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 fremmer neutrofil apoptose i parodontitis med type 2-diabetes mellitus-patienter via p38/MAPK-vejen. Medicin. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. Biskop E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, White JH. D-vitamin og immunregulering: antibakterielt, antiviralt, antiinflammatorisk. JBMR Plus. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Bi CS, Li X, Qu HL, Sun LJ, An Y, Hong YL, et al. Calcitriol hæmmer osteoklastogenese i et inflammatorisk miljø ved at ændre andelen og funktionen af ​​undergrupper af T-hjælperceller (Th2/Th17). Cell Prolif. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S, et al. Calcitriol undertrykker lipopolysaccharid-induceret alveolær knoglebeskadigelse hos rotter ved at regulere T-hjælpercelle undergruppe polarisering. J Periodontal Res. 2019;54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Alshouibi EN, Kaye EK, Cabral HJ, Leone CW, Garcia RI. D-vitamin og periodontal sundhed hos ældre mænd. J Dent Res. 2013;92(8):689–93. https:// doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Li H, Xie H, Fu M, Li W, Guo B, Ding Y, et al. 25-hydroxyvitamin D3 lindre parodontitis ved at modulere ekspressionen af ​​inflammationsassocierede faktorer hos diabetiske mus. Steroider. 2013;78(2):115–20. https:// doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Wang Q, Li H, Xie H, Fu M, Guo B, Ding Y, et al. 25-hydroxyvitamin D3 dæmper eksperimentel parodontitis gennem nedregulering af TLR4- og JAK1/STAT3-signalering hos diabetiske mus. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;135:43–50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ. Regulering af immunresponset af arylcarbonhydridreceptoren. Immunitet. 2018;48(1):19–33. https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Huai W, Zhao R, Song H, Zhao J, Zhang L, Gao C, et al. Aryl-carbonhydridreceptor regulerer NLRP3-inflammasomaktivitet negativt ved at hæmme NLRP3-transkription. Nat Commun. 2014;5:4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A, et al. Effekt af vitamin D(3) på osteogen differentiering af humane periodontale ligamentstromale celler under inflammatoriske tilstande. J Periodontal Res. 2021;56(3):579-88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Ji Y, Zhang P, Xing Y, Jia L, Zhang Y, Jia T, et al. Effekt af 1, 25-dihydroxy-vitamin D3 på den osteogene differentiering af humane parodontale ligamentstamceller og den underliggende reguleringsmekanisme. Int J Mol Med. 2019;43(1):167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X, et al. Tran-inskriptionel aktivitet af vitamin D-receptorer i humane periodontale ligamentceller er formindsket under inflammatoriske tilstande. J Periodontol. 2021;92(1):137-48. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0541.

52. Mizushima N. En kort historie om autofagi fra cellebiologi til fysiologi og sygdom. Nat Cell Biol. 2018;20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T. Autophagy og autophagy-relaterede proteiner i immunsystemet. Nat Immunol. 2015;16(10):1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Zhao M, Duan XH, Wu ZZ, Gao CC, Wang N, Zheng ZH. Alvorlig D-vitaminmangel påvirker ekspressionen af ​​autofagi-relaterede gener i PBMC'er og T-celle undergrupper i aktiv systemisk lupus erythematosus. Am J Clin Exp Immunol. 2017;6(4):43–51.

55. Lan T, Shen Z, Hu Z, Yan B. Vitamin D/VDR i patogenesen af ​​intervertebral diskdegeneration: Spiller autofagi en rolle? Biomed Pharmacother. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Wang J. Beclin 1 bygger bro mellem autofagi, apoptose og differentiering. Autofagi. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y, Glover K, Su M, Sinha SC. Konformationel fleksibilitet af BECN1: afgørende for dens nøglerolle i autofagi og videre. Protein Sci. 2016;25(10):1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, et al. Vitamin D3 inducerer autofagi i humane monocytter/makrofager via cathelicidin. Celleværtsmikrobe. 2009;6(3):231-43. https://doi.org/10.1016/j. chom.2009.08.004.

59. Kumar S, Nanduri R, Bhagyaraj E, Kalra R, Ahuja N, Chacko AP, et al. Vita-min D3-VDR-PTPN6-aksemedieret autofagi bidrager til hæmningen af ​​makrofagskumcelledannelse. Autofagi. 2021;17(9):2273– 89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Sun J. VDR/vitamin D-receptor regulerer autofagisk aktivitet gennem ATG16L1. Autofagi. 2016;12(6):1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, Marusyk A, Cato L, Cassani R, et al. Vitamin D-receptor regulerer autofagi i den normale mælkekirtel og luminale brystkræftceller. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Wu S, Sun J, Vitamin D. vitamin D-receptor og makroautofagi ved inflammation og infektion. Discov Med. 2011;11(59):325–35.

63. En Y, Liu W, Xue P, Zhang Y, Wang Q, Jin Y. Øget autofagi er påkrævet for at beskytte parodontale ligamentstamceller mod apoptose i det inflammatoriske mikromiljø. J Clin Parodontol. 2016;43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Bullon P, Cordero MD, Quiles JL, Ramirez-Tortosa Mdel C, Gonzalez Alonso A, Alfonsi S, et al. Autofagi hos parodontitispatienter og gingivalfibroblaster: afdækning af sammenhængen mellem kroniske sygdomme og betændelse. BMC Med. 2012;10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Hu X, Niu L, Ma C, Huang Y, Yang X, Shi Y, et al. Calcitriol reducerer levende Porphyromonas gingivalis internaliseret i epitelceller og monocytter ved at fremme autofagi. J Periodontol. 2020;91(7):956-66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. Huang FC, Huang SC. Aktivt D3-vitamin dæmper sværhedsgraden af ​​Salmonella colitis hos mus ved at orkestrere medfødt immunitet. Immun Infamm Dis. 2021;9(2):481-91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Das LM, Binko AM, Traylor ZP, Peng H, Lu KQ. D-vitamin forbedrer solskoldninger ved at øge autofagi i M2 makrofager. Autofagi. 2019;15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Zhou Y, Xue Y, Bao A, Han L, Bao W, Xia C, et al. Effekt af vitamin D-mangel og tilskud i amning og tidligt liv på allergisk luftvejsbetændelse og ekspressionen af ​​autofagi-relaterede gener i en ovalbumin-musemodel. J Infamm Res. 2021;14:4125-41. https:// doi.org/10.2147/JIR.S321642.