Anvendelse af C5-hæmmere i glomerulære sygdomme i 2021

Abstrakt

Komplementvejen er en væsentlig mekanisme i medfødt immunitet, men den er også involveret i flere patologier. For nyresygdomme førte stærke beviser på en dysregulering i den alternative vej i atypisk hæmolytisk uremisk syndrom (aHUS) til brugen af ​​eculizumab, den første anti-C5-hæmmer, der er tilgængelig i klinisk praksis. Intensiv grundforskning resulterede i udviklingen af ​​efterfølgende nye lægemidler, såsom langtidsvirkende C5-hæmmere, oral medicin eller antagonister af C5aR, receptoren for C5a. Nye data inden for domænet C5-hæmning i glomerulære sygdomme er stadig begrænsede og fokuserer hovedsageligt på 1) effektiviteten af ​​eculizumab, en langtidsvirkende C5-hæmmer i aHUS, og 2) brugen af ​​avacopan, en C5aR-antagonist , i antineutrofil cytoplasmatisk antistof vaskulitis. Adskillige nye undersøgelser, der er i gang eller planlagt i de næste par år, vil evaluere effektiviteten af ​​C5-hæmning ved sekundær trombotisk mikroangiopati, C3-glomerulopati, membranøs nefropati eller immunglobulin A-nefropati.

Nøgleord

ANCA-associeret vaskulitis, Komplementhæmmere, C5-hæmmere, Hæmolytisk uremisk syndrom, Nyresygdomme, Trombotiske mikroangiopatier

Introduktion

Antikomplementterapier blev først udviklet til behandling af paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH), en klonal hæmatopoietisk stamcellesygdom, som resulterer i fravær af CD59, en regulator af komplementsystemet, på overfladerne af berørte røde blodlegemer. Patienter med PNH oplever komplementafhængig intravaskulær hæmolyse, der for det meste forsvinder ved administration af eculizumab, et humaniseret anti-C5-antistof [1]. Dette var den første banebrydende indikation for dette lægemiddel.

Det andet gennembrud skete, da eculizumab blev introduceret inden for nefrologi. Efter at det blev vist, at der er en dysregulering af den alternative vej i atypisk hæmolytisk uremisk syndrom (aHUS), blev eculizumab brugt til at behandle sygdommen. Det viste imponerende resultater med en reduktion i slutstadiet af nyresygdom fra 50 procent efter 1 år i historiske kohorter til 6 procent –15 procent efter behandling [2-5].

Ved at blokere den terminale del af komplementsystemet inaktiveres medfødt immunitet delvist, især mod indkapslede bakterier. Selvom disse terapier så er en risikofaktor for invasive meningokokinfektioner, kan infektion effektivt forebygges ved vaccination og profylaktisk antibiotikabehandling.

Denne gennemgang vil fokusere på de seneste resultater vedrørende brugen af ​​anti-C5 lægemidler ved glomerulær sygdom. Adskillige andre komplementhæmmere (hæmmere af lectin-vejen, faktor B osv.) er blevet udviklet og er i øjeblikket ved at blive evalueret - eller vil blive vurderet i fremtiden - for glomerulære sygdomme. Disse vil dog ikke blive diskuteret i denne gennemgang.

Klik her for at vide, hvad Cistanche er

Komplementsystem: grundlæggende

Komplementsystemet kan aktiveres gennem tre veje: den klassiske vej, den mannosebindende lektin-vej og den alternative vej (fig. 1). Af disse aktiveres den klassiske vej efter genkendelse af immunkomplekser af C1q, og lectin-vejen aktiveres hovedsageligt af mikrobielle overflader, hvorimod den alternative vej aktiveres spontant af fænomenet "tick-over". Den alternative vej forstærker responsen af ​​de første to veje eller kan aktiveres af properdin.

Figur 1. Komplementsystem: et resumé. Komplementsystemet kan aktiveres gennem tre veje: den klassiske vej, den mannose-bindende lektin-vej og den alternative vej. Den klassiske vej aktiveres efter genkendelse af immunkomplekser, og lectin-vejen aktiveres hovedsageligt af mikrobielle overflader, hvorimod den alternative vej aktiveres spontant af fænomenet "tick-over". Den alternative vej forstærker responsen af ​​de to første veje. Disse veje fører til dannelsen af ​​en C3-convertase, som spalter C3 i C3a og C3b. C3b inkorporeres derefter for at danne en C5-convertase, som spalter C5 til C5a og C5b. C3a og C5a er proinflammatoriske molekyler. C5b fører sammen med C6, C7, C8 og C9 til dannelsen af ​​membranangrebskomplekset (MAC), som resulterer i cellelyse.

Disse veje fører til dannelsen af ​​en C3-konverterase (C4bC2a for de klassiske og lectin-veje eller C3bBb for den alternative vej), der spalter C3 i C3a og C3b. C3b inkorporeres derefter for at danne en C5-convertase (C4bC2aC3b for de klassiske og lectin-veje eller C3bBbC3b for den alternative vej), der spalter C5 i C5a og C5b. C3a og C5a, kaldet anafylatoksiner, er proinflammatoriske molekyler, der efter ligering til deres inflammatoriske cellereceptorer udløser en frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og vasoaktive midler. I mellemtiden fremmer C3b selv opsonisering. Sammen med C6, C7, C8 og C9 fører C5b til dannelsen af ​​membranangrebskomplekset, hvilket resulterer i cellelyse (endotelceller, bakterier osv.) [6].

Komplementsystemet, især den spontane tick-over, kræver stram kontrol, hvilket antages af inhibitorer såsom faktor H, faktor I, monocyt kemotaktisk protein (MCP) og CD55. Disse proteiner er involveret ved flere kontrolpunkter for at indeholde reaktionen [6].

Glomerulær aflejring af membranangrebskomplekset er blevet rapporteret hos en stor del af patienter med forskellige nyresygdomme, men er lokaliseret varierende afhængigt af sygdommen, såsom langs kapillærvæggen ved membranøs nefropati og lupus; i mesangium i immunoglobulin A (IgA) nefropati og lupus; eller i hele glomerulus i C3 glomerulopati (C3G), aHUS og antineutrofil cytoplasmatisk antistof (ANCA)-associeret vaskulitis. Det er fristende at teste effektiviteten af ​​anti-C5-terapier under disse tilstande, men komplementsystemets årsagsrolle er stadig uklar i de fleste af disse sygdomme (tabel 1) [7].

De fleste af de terapier, der hidtil er udviklet for at målrette C5, hæmmer spaltningen af ​​C5 til C5a og C5b, men andre lægemidler har en anden virkningsmekanisme - for eksempel blokerer avacopan C5a-receptoren, og cemdisiran hæmmer C5-produktion i hepatocytter. Egenskaberne af disse C5-hæmmere er vist i fig. 2.

Figur 2. Anti-C5-terapier. (A) En oversigt over de forskellige mekanismer for inhibering af den terminale vej. Cemdisiran, en RNA-hæmmer, blokerer produktionen af ​​C5 i hepatocytter. Eculizumab, eculizumab, crovalimab og nomacopan hæmmer spaltningen af ​​C5 til C5a og C5b. Avacopan er en antagonist af C5a-receptoren involveret i inflammationsveje. (B) En oversigt over de forskellige karakteristika ved anti-C5-terapier ved nyresygdomme.

aHUS, atypisk hæmolytisk uremisk syndrom; ANCA, antineutrofilt cytoplasmatisk antistof; IgAN, immunoglobulin A nefropati; IV, intravenøst; MAb, monoklonalt antistof; MAC, membranangrebskompleks; RNAi, ribonukleinsyreinhibitor; SC, subkutan; TMA, trombotisk mikroangiopati.

Cistanche ekstrakt

Atypisk hæmolytisk uremisk syndrom

I næsten 10 år har anti-C5-behandling af aHUS givet imponerende resultater med et markant fald i antallet af patienter i kronisk dialyse efter aHUS, en samtidig stigning i antallet af patienter med bevaret nyrefunktion og en tilsvarende stigning i antal patienter med fungerende grafts efter transplantation til aHUS [8]. I 2021 blev nye data tilgængelige vedrørende sikkerhedsprofilen, konsekvenserne af seponering og fordelene ved eculizumab, en ny anti-C5-hæmmer.

Med hensyn til sikkerheden ved eculizumab, en {0}}års sikkerhedsanalyse fra en registerkohorte af 865 patienter (535 voksne og 330 børn) behandlet med mere end eller lig med 1 dosis af eculizumab til indikation af aHUS er blevet rapporteret [9]. Denne gruppe blev sammenlignet med 456 aHUS-patienter, der aldrig var blevet behandlet (307 voksne og 149 børn). Meningokokinfektion forekom hos et barn og to voksne, hvilket repræsenterer henholdsvis 0,11 og 0,17 hændelser pr. 100 patientår. Af de tre patienter med invasive meningokoksygdomme havde to ikke modtaget antibiotikaprofylakse. Andre patienter var også i risiko for alvorlig infektion (f.eks. aspergillus-infektioner eller infektioner på grund af indkapslede bakterier såsom Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae), med en frekvens på 7,48 hændelser pr. 100 patientår hos voksne og 5,15 hændelser pr. 100 patientår hos børn. Til sammenligning havde kontrolgruppen henholdsvis 6,17 og 1,12 hændelser pr. 100 patientår. Døden forekom hos 4,7 procent af de behandlede voksne og 1,8 procent af de behandlede børn. Infektion forblev den vigtigste dødsårsag og var ansvarlig for 33 procent af tilfældene. I den behandlede kohorte var døden mindre hyppig i gruppen af ​​ubehandlede voksne (9,9 procent), men hyppigere end hos ubehandlede børn (0 procent). Denne forskel kan forklares med den hypotetiske skrøbelighed hos ubehandlede voksne patienter og af mindre alvorlig sygdom i pædiatriske omgivelser [9].

Den væsentlige information om invasive meningokokinfektioner er blevet bekræftet i et registerstudie, der inkluderer PNH- og aHUS-patienter [10] og dem med neuromyelitis optica [11]. Det blev rapporteret som henholdsvis 0,25 og 0,54 hændelser pr. 100 patientår. På grund af systematisk vaccination mod de forskellige serotyper af meningokokker, ACYW og B, og brugen af ​​penicillinprofylakse, er infektionsraten rutinemæssigt faldet siden 2010, og dødeligheden har været meget lav.

I betragtning af risikoen for infektion og omkostningerne ved behandling skal seponering af eculizumab diskuteres og afvejes mod risikoen for tilbagefald af aHUS. Et nyligt prospektivt studie [12] omfattende 55 patienter (både pædiatriske og voksne) med aHUS i anamnesen behandlet med eculizumab undersøgte resultatet efter seponering af lægemidlet. Blandt disse patienter havde 51 procent en komplementgenvariant forbundet med aHUS. Af patienter uden genetiske varianter oplevede kun én tilbagefald. Dette unikke tilfælde blev efter undersøgelsen omklassificeret som medfødt trombotisk trombocytopenisk purpura (ADAMTS13-aktivitet ved 5 procent og en patogen variant i ADAMTS13-genet). Blandt patienter, der har en variant i komplementgener, var tilbagefald hyppigere (12 ud af 28 patienter, 42,9 procent). Disse tilbagefald opstod hovedsageligt under eller efter en infektion. Patienter bør derfor overvåges nøje, især omkring infektionsepisoder. Hyppigheden af ​​tilbagefald kunne overvurderes, fordi 16 procent af patienterne allerede havde oplevet mere end eller lig med 1 tilbagefald før inklusion [13]. Multivariat analyse viste en øget risiko for tilbagefald for de patienter, der blev behandlet med eculizumab med en plasmaopløselig C5b9 på større end eller lig med 300 ng/ml ved starten af ​​undersøgelsen. Disse tilbagefald blev behandlet med eculizumab, og 11 ud af 13 patienter genvandt deres baseline-kreatininniveauer. Under hele undersøgelsen blev eculizumab ikke administreret i en median på 24 måneder, og omkostningsbesparelserne blev estimeret til €32,000,000 [12].

Ravulizumab, et andet humaniseret monoklonalt antistof, der retter sig mod den samme epitop på C5-proteinet som eculizumab, har vist lovende resultater i aHUS [14]. Dette lægemiddel blev konstrueret fra eculizumab til at have en længere halveringstid, hvilket resulterer i en infusionshastighed på hver 8. uge i stedet for hver 2. uge med eculizumab. Dette fase III-studie (ALXN1210-aHUS-311) viste, at eculizumab kunne inducere en fuldstændig trombotisk mikroangiopati (TMA)-respons hos 53,6 procent af patienterne inden for 26 uger. En forbedring af nyrefunktionen blev observeret hos 68 procent af patienterne, og dialyseafvænning var mulig hos 58 procent af patienterne i dialyse ved baseline. Denne undersøgelse var en enkeltarmsundersøgelse og var ikke designet til at sammenligne natalizumab og eculizumab. I C10-004-studiet, der evaluerede effekten af ​​eculizumab i aHUS, blev følgende resultater opnået [2]: et komplet TMA-respons blev opnået hos 56 procent af patienterne, enhver forbedring af nyrefunktionen hos 54 procent af patienterne og blandt dem, der blev dialyseret ved baseline, kunne 83 procent vænnes fra denne teknik. Forskellen i hyppigheden af ​​dialyseafvænning mellem natalizumab og eculizumab (58 procent vs. 83 procent) gav imidlertid anledning til bekymring [15]. Dette kunne forklares med de forskellige definitioner og populationer, der er inkluderet i de to undersøgelser. Populationerne var forskellige med inklusion af 1) asiatiske centre med et signifikant mindre fuldstændigt nyrerespons og 2) færre patienter med en patogen variant i komplement-relaterede gener (57 procent i eculizumab-gruppen mod 31 procent i eculizumab-gruppen) [16 ]. Mediantiden til at opnå et fuldstændigt TMA-respons blev også øget blandt patienter behandlet med eculizumab (86 dage vs. 57 dage). Inden for forlængelsesperioden for ALXN1210- aHUS-311-undersøgelsen [16] opnåede yderligere fire patienter fuldstændige TMA-responser, hvilket øgede behandlingsresponsgruppen til 61 procent af det samlede antal patienter og nyrerne responsen var langvarig. Sikkerhedsprofilen for ranibizumab svarer til eculizumab i de indledende og udvidede undersøgelser, men kræver stadig bekræftelse i større kohorter. Ravulizumab er også blevet undersøgt hos børn og unge og forekommer sikkert og effektivt i et prospektivt ukontrolleret studie med 18 patienter, som ikke tidligere har modtaget komplementhæmmere [17].

Enkeltmolekylet crovalimab vil blive undersøgt i et fase III-studie (COMMUTE-a og -p) for indikation af aHUS hos voksne eller pædiatriske patienter. Crovalimab er en langtidsvirkende C5-hæmmer, der kan administreres subkutant.

Konklusionen er som følger.

• Anti-C5-terapier indebærer en risiko for infektiøse komplikationer i det virkelige liv, men risikoen for invasiv meningokokinfektion kan moduleres med passende vaccinationer og antibiotikaprofylakse.

• Eculizumab kan seponeres hos aHUS-patienter, hvilket fører til en tilbagefaldsrate på<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, en anden anti-C5-behandling, med en længere halveringstid, er effektiv i aHUS, men dets noninferiority sammenlignet med eculizumab er indtil videre ikke blevet fastslået i sammenlignende forsøg.

Cistanche pulver

Andre trombotiske mikroangiopatier

Mens den kausale rolle af den alternative vej er godt beskrevet i aHUS, er den mindre klar i andre former for TMA'er, f.eks. Shiga-toksin-associeret hæmolytisk uremisk syndrom (STEC-HUS) eller sekundære TMA'er [18]. Hvis den alternative vej ikke er den primære bevægelse af nyrelæsioner, ville anti-C5-terapier ikke være effektive.

Under udbruddet af STEC-HUS i 2011 i Nordeuropa (hovedsageligt Tyskland) blev eculizumab evalueret i to store retrospektive undersøgelser og viste ikke effekt for nyreudfald eller dødelighed [19,20]. Flere case-rapporter og case-serier har vist en potentiel fordel ved eculizumab i sekundære TMA'er, men alle rapporterne er retrospektive, mangler kontrolgrupper, og den relative effekt er underlagt en publikationsbias [21,22].

Lignende patientprofiler er ikke vist i genetiske undersøgelser af aHUS eller andre former for TMA. Mens en sjælden variant (allelfrekvens < 0,1 procent ) i komplementgener eller anti-faktor H-antistoffer findes hos ~50 procent til 60 procent af patienter med aHUS, er den kun til stede i ~5 procent af STEC -HUS og sekundære HUS tilfælde [23,24]. I modsætning hertil kan primær aHUS ses efter nyretransplantation som en gentagelse af den oprindelige sygdom, under eller efter graviditet og under malign hypertension; i disse tilfælde findes sjældne varianter hos henholdsvis 29 procent, 56 procent og 51 procent af patienterne [25-27]. Det er vigtigt at huske, at genetiske analyser i TMA'er er komplekse at fortolke og kræver ekspertise fra et specialiseret laboratorium. Da resultaterne ikke er hurtigt tilgængelige, kan terapeutisk behandling desuden ikke forsinkes, indtil genetisk analyse er udført.

For at omgå dette problem er en funktionel test som ex vivo-analyse blevet udviklet af forskellige undersøgelsesgrupper [28]. Den består af inkubation af patientserum in vitro på dyrkede endotelceller (hovedsagelig immortaliserede humane dermale mikrovaskulære endotelceller [HMEC-1]) og kvantificering af C5b9-aflejringer ved hjælp af konfokal mikroskopi. Lovende resultater er blevet publiceret vedrørende aHUS, med høj C5b9-aflejring noteret i den akutte fase af aHUS, som falder efter remission. Interessant nok, når HMEC-1-celler aktiveres af adenosindiphosphat, viste patienter i remission eller endda dem, der er asymptomatiske bærere af patogene varianter i komplementgener, en øget aflejring af C5b9 [28]. Denne test er blevet evalueret hos patienter med malign hypertension og viste, at hos 26 patienter havde 18 en massiv aflejring af C5b9; yderligere inkluderede denne undergruppe alle patienter med en patogen variant i komplementgener (9 af 18, 50 procent) [29]. Denne test er også blevet evalueret i andre sekundære TMA'er, og ex vivo komplementaktivering blev fundet i en andel af patienterne varierende mellem 59 procent og 100 procent [30-32], med nogle indirekte beviser for eculizumabs effekt. Det skal understreges, at denne funktionelle test er vanskelig at udføre og reproducere i ikke-specialiserede laboratorier, så en robust test, der tillader hurtig identifikation af komplement-medieret aHUS, er endnu ikke udviklet. Derudover mangler der stærke kliniske beviser for effektiviteten af ​​anti-C5 lægemidler i sekundær HUS.

I år lancerede Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) et randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg for at evaluere effekten af ​​eculizumab i nogle sekundære TMA'er (NCT04743804), men ekskluderer for eksempel patienter, der er gravide eller har kræft. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) vil også evaluere nomacopan i pædiatrisk hæmatopoietisk stamcelletransplantation-associeret TMA under et fase III, åbent, ukontrolleret forsøg (NCT04784455). Disse undersøgelser vil øge vores viden om C5-hæmning i sekundære TMA'er.

Cistanche tillæg

C3 glomerulopati

C3G, inklusive dense deposit disease (DDD) og C3 glomerulonephritis (C3GN), er en anden sygdom, der implicerer dysregulering af den alternative vej. Nogle patienter bærer en sjælden variant i komplement-relaterede gener, og andre har auto-antistoffer, der potentialiserer C3 og/eller C5 convertase, som C3 og C5 nefritiske faktorer [33]. Denne sygdom kunne teoretisk drage fordel af C5-hæmning.

Forekomsten af ​​denne sjældne sygdom er svær at estimere og kan variere mellem henholdsvis 1 og 3 tilfælde pr. 1,000,000 personer [33], og da klassificering i C3G endnu ikke er veldefineret , er det problematisk at udføre randomiserede kontrollerede forsøg. Til dato har to retrospektive undersøgelser [34,35] og to prospektive ukontrollerede forsøg forsøgt at evaluere effekten af ​​eculizumab i denne indikation [36,37]. Det første studie i 2012 var et proof-of-concept-studie, der evaluerede effektiviteten af ​​eculizumab hos seks patienter (tre med DDD og tre med C3GN) med en protokolbiopsi efter 1 års behandling. Som en potentiel prædiktiv markør for respons på behandling foreslog forfatterne et forhøjet opløseligt C5b9-niveau i serum ved initiering af eculizumab. Denne forhøjede sC5b9 vedrørte kun tre patienter af de seks; to af dem havde et godt klinisk respons [36]. De følgende to forsøg var retrospektive serier, hvor den første rapporterede syv patienter (fem med C3GN og to med DDD) [35] og den anden vurderede alle 26 patienter med C3G behandlet med eculizumab fra et fransk register [34]. Welte et al. [35] rapporterede gunstige resultater (forbedring eller stabilisering af nyrefunktionen) hos fem af deres syv patienter. Det franske registerstudie rapporterede en samlet klinisk respons hos henholdsvis 23 procent og en delvis klinisk respons hos yderligere 23 procent af patienterne. Faktorer forbundet med det overordnede kliniske respons omfattede en større andel af hurtigt progressiv glomerulonefritis med en lav estimeret glomerulær filtrationshastighed ved eculizumab-initiering og tilstedeværelsen af ​​cellulære halvmåner på biopsier. Der blev ikke observeret nogen statistisk forskel i serumniveauet af opløseligt C5b9 i denne undersøgelse [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Kun tre af de 10 patienter opnåede et respons på behandlingen (to delvis og en fuldstændig remission), defineret ved en reduktion på 50 procent af proteinuri og udskillelse af<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Det skal stadig fastslås, om den proksimale del af komplementkaskaden, f.eks. C3, C3a og C3b, faktisk ikke spiller nogen større rolle i denne sygdom. For at besvare dette spørgsmål er der planer om at studere tre molekyler i C3G: iptacopan, en faktor B-hæmmer; danicopan, en faktor D-hæmmer; og narsoplimab, en lectin pathway-hæmmer.

Som konklusion kan eculizumab være til gavn for nogle patienter, såsom dem med halvmåneformede former for C3G. Disse observationer er dog baseret på et lavt antal patienter og bør ikke betragtes som anbefalinger.

Antineutrofil cytoplasmatisk antistof vaskulitis

Patogenesen af ​​ANCA-associeret vaskulitis er kendt for at involvere komplementsystemet. Neutrofiler spiller en central rolle i denne sygdom, og efter at være blevet primet af cytokiner, er de ansvarlige for endotellæsioner. Samtidig inducerer neutrofiler frigivelsen af ​​properdin og faktor B, som er afgørende for aktivering af alternativ vej. Den alternative vej resulterer i dannelsen af ​​C5a, som forstærker det inflammatoriske respons ved at rekruttere og prime andre neutrofiler [38,39].

I en eksperimentel model af adeno-associerede vira i mus blev det fundet, at C5a og C5aR var nøglespillere i vaskulære læsioner [40]. Derefter blev avacopan, en oral antagonist af C5a-receptorer, evalueret i to fase II-studier (CLEAR og CLASSIC). CLEAR-studiet viste avacopans noninferioritet for det kliniske respons og sikkerhedsprofilen i denne patologi [41]. På trods af at forsøget blev udpeget som et noninferiority-studie, var der tegn på større effektivitet for avacopan, når man overvejede Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). Undersøgelsen omfattede 67 patienter opdelt i tre undersøgelsesgrupper: højdosis prednison (60 mg dagligt), lavere dosis prednison (20 mg dagligt) plus 30 mg avacopan to gange dagligt og 30 mg avacopan to gange dagligt alene. CLASSIC-studiet evaluerede to forskellige doser afacopan (10 eller 30 mg to gange dagligt) i kombination med standardbehandling (SOC) vs. SOC alene [42]. Det viste også en god sikkerhedsprofil, og en højere dosis avacopan syntes at reducere tiden til remission.

For nylig har der været rapporter fra et fase III-studie (ADVOCATE) [43] designet til at sammenligne kortikosteroider vs. avacopan, begge med cyclophosphamid eller rituximab. Kortikosteroidgruppen modtog en aftagende dosis af prednison indtil dag 140, tilpasset hver patients vægt og alder. Dette svarede til en startdosis på 60 mg prednison til en voksen, der vejede over eller lig med 55 kg. Avacopan-gruppen modtog 30 mg to gange dagligt i løbet af de 52 uger af undersøgelsesperioden. Begge grupper fik også placebo og rituximab i 4 uger eller cyclophosphamid i 12 uger, efterfulgt af azathioprin i uge 15. Brugen af ​​glukokortikoider blev godkendt i screeningsperioden, og 75 procent af patienterne fik en prednison-ækvivalent dosis på 46,7 ± 53,2 mg/dag i avacopan-gruppen.

Der blev ikke observeret forskelle mellem de to grupper med hensyn til remission i uge 26 (henholdsvis 72,3 procent vs. 70,1 procent for avacopan og kortikosteroider), men avacopan var overlegen til at opnå vedvarende remission i uge 52 (henholdsvis 65,7 procent vs. 54,9 procent). . Dette er et vigtigt gennembrud for anti-komplementbehandlinger, fordi det kan reducere den infektiøse morbiditet forbundet med denne sygdom (hhv. enhver infektion hos 68,1 procent mod 75,6 procent, og enhver alvorlig opportunistisk infektion i henholdsvis 3,6 procent mod 6,7 procent); avacopan og prednison).

Imidlertid er nedtrapningsregimet for prednisongruppen tvivlsomt med afbrydelse af glukokortikoider i uge 20. Afbrydelsen var hurtigere end i andre undersøgelser i ANCA vaskulitis som eksemplificeret ved PEXIVAS-undersøgelsen, som konserverede glukokortikoider i det mindste indtil uge 52, selv i reduceret dosis regime [44]. En meta-analyse viste også, at længere forløb af glukokortikoider var forbundet med færre tilbagefald [45]. Denne hurtige fravænning af glukokortikoider kunne øge frekvensen af ​​tilbagefald i uge 52, hvor der samtidig var kontinuerlig behandling tilgængelig i avacopan-gruppen. På den anden side kan det undervurdere den smitsomme risiko ved en længere kur med glukokortikoider.

Afslutningsvis kunne avacopan til dels erstatte glukokortikoider i ANCA vaskulitis for at reducere de velkendte bivirkninger af kortison med de grænser som tidligere beskrevet – nemlig en infusion af glukokortikoider hos avacopanpatienter og en hurtig fravænning af glukokortikoider i den anden gruppe.

Cistanche kapsler

Immunoglobulin A nefropati og lupus nefritis

IgA nefropati (IgAN) er en meget almindelig årsag til glomerulonefritis verden over og dermed kronisk nyresygdom. Komplementsystemet ser ud til at være impliceret i sygdommen, med genomomspændende signifikansundersøgelser, der identificerer CFHR-genfamilien som et følsomhedslocus, med modsatrettede effekter noteret for individuelle CFHR-gener; for eksempel er homozygot CFHR1/CFHR3-mangel beskyttende, hvorimod øgede FHR5-plasmaniveauer er en uafhængig risikofaktor [46]. Hyppige mesangiale aflejringer af IgA med C3 og C5b9 observeres, og der er endda en mulig sammenhæng mellem intensiteten af ​​C5b9-aflejring og sygdommens sværhedsgrad [7].

Eksperimentelle undersøgelser i en IgAN-musemodel viste også, at knockout-stammerne for C3aR eller C5aR havde lavere IgA-aflejring i mesangium. Brugen af ​​C3aR- og C5aR-antagonister reducerede in vitro IgA-induceret celleproliferation og produktion af interleukin-6 og MCP-1, som er involveret i inflammationsveje [47]. Få caserapporter rapporterer en potentiel positiv effekt af C5-hæmning [48,49], men der er endnu ikke offentliggjort nogen randomiserede kontrolforsøg.

Et fase II-studie blev lanceret i 2015 til evaluering af C5aR-antagonisten avacopan i IgAN (NCT02384317), men der er endnu ingen tilgængelige resultater. En undersøgelse af cemdisiran (NCT03841448) er planlagt til denne indikation. Cemdisiran er en RNA-hæmmer, der specifikt retter sig mod leveren og blokerer hepatisk produktion af C5. Effekten og sikkerheden af ​​eculizumab (NCT04564339) vil blive vurderet hos patienter med proliferativ lupus nefritis eller IgAN i fase II kliniske forsøg.

Lupus nefritis er en hyppig klinisk manifestation af systemisk lupus erythematosus. Denne sygdom er forbundet med aflejringen af ​​immunkomplekset med komplementkomponenten af ​​den klassiske vej ("fuldt hus-mønster") i nyrerne. Nogle musemodeller har vist, at det kunne være fordelagtigt at målrette C3aR eller C5aR for at reducere nyrebetændelse [50].

Som konklusion kan andre glomerulære sygdomme som IgAN eller lupus nefritis drage fordel af anti-komplementbehandlinger, men der er ingen faktiske beviser for effektivitet tilgængelig indtil videre.

Konklusion

I de senere år har der været bemærkelsesværdige resultater fra C5-hæmning i primær aHUS, inklusive dem, der er udløst af graviditet eller efter nyretransplantation, og der har været interessante resultater fra C5aR-antagonisten i ANCA-vaskulitis. Effektiviteten af ​​disse lægemidler skal undersøges i større kliniske forsøg og evalueres i sammenhæng med sekundær TMA. Flere forsøg er i gang i øjeblikket. Nye, langtidsvirkende C5-hæmmere, såsom ranibizumab eller crovalimab, kan lindre byrden af ​​kroniske behandlinger. Subkutane og orale former for komplementhæmmere kan også forbedre behandlingstolerance og compliance. Det er vigtigt, at C5-blokaden kræver omhyggelig overvågning samt anti-meningokokvaccination og profylaktisk antibioterapi for at reducere den smitsomme risiko, der er forbundet med disse lægemidler.

Referencer

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Komplementhæmmeren eculizumab ved paroxysmal natlig hæmoglobinuri. N Engl J Med 2006;355:1233-1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Terminal komplementhæmmer eculizumab hos voksne patienter med atypisk hæmolytisk uremisk syndrom: et enkelt-arm, åbent forsøg. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hæmolytisk uræmisk syndrom. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal komplementhæmmer eculizumab ved atypisk hæmolytisk-uremisk syndrom. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Effekt og sikkerhed af eculizumab ved atypisk hæmolytisk uremisk syndrom fra 2-års forlængelse af fase 2-studier. Nyre Int 2015;87:1061-1073.

6. Walport MJ. Komplement. Første af to dele. N Engl J Med 2001;344:1058-1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Deposition af membranangrebskomplekset i sunde og syge humane nyrer. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Brugen af ​​meget individualiseret komplementblokade har revolutioneret kliniske resultater efter nyretransplantation og nyreepidemiologi af atypisk hæmolytisk uremisk syndrom. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Eculizumab sikkerhed: fem års erfaring fra det globale register for atypisk hæmolytisk uremisk syndrom. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab i paroxysmal natlig hæmoglobinuri og atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom: 10-års pharmacovigilance analyse. Br J Haematol 2019;185:297-310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Langsigtet sikkerhed og effekt af eculizumab i aquaporin-4 IgG-positiv NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088-1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Seponering af Eculizumab hos børn og voksne med atypisk hæmolytisk-uremisk syndrom: en prospektiv multicenterundersøgelse. Blood 2021;137:2438– 2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab og aHUS: at stoppe eller ej. Blod 2021; 137:2419-2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Den langtidsvirkende C5-hæmmer, eculizumab, er effektiv og sikker hos voksne patienter med atypisk hæmolytisk uremisk syndrom, der er naivt som supplement til behandling med hæmmere. Nyre Int 2020;97:1287-1296.

15. Menne J. Er ravulizumab den nye foretrukne behandling for atypisk hæmolytisk uremisk syndrom (aHUS)? Nyre Int 2020;97:1106-1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Langsigtet effekt og sikkerhed af den langtidsvirkende komplement C5-hæmmer eculizumab til behandling af atypisk hæmolytisk uremisk syndrom hos voksne. Kidney Int Rep 2021;6:1603-1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Den langtidsvirkende C5-hæmmer, eculizumab, er effektiv og sikker hos pædiatriske patienter med atypisk hæmolytisk uremisk syndrom, der er naivt som supplement til behandling af hæmmere. Nyre Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplement i sekundær trombotisk mikroangiopati. Kidney Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Bedste støttende behandling og terapeutisk plasmaudveksling med eller uden eculizumab i Shiga-toksin-producerende E. coli O104:H4-induceret hæmolytisk-uræmisk syndrom: en analyse af det tyske STEC-HUS-register. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validering af behandlingsstrategier for enterohæmoragisk Escherichia coli O104:H4-induceret hæmolytisk uræmisk syndrom: en case-kontrolundersøgelse. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Komplementhæmmere er nyttige ved sekundære hæmolytiske uremiske syndromer. Nyre Int 2019; 96:826-829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Komplementhæmmere er ikke nyttige ved sekundære hæmolytiske uremiske syndromer. Nyre Int 2019; 96:829-833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Komplement genvarianter og Shiga-toksin-producerende Escherichia coli-associeret hæmolytisk uremisk syndrom: retrospektiv genetisk og klinisk undersøgelse. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Atypiske og sekundære hæmolytiske uremiske syndromer har distinkte præsentationer og ingen fælles genetiske risikofaktorer. Nyre Int 2019;95:1443-1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Hæmolytisk uremisk syndrom under graviditet og postpartum. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Indvirkning af hypertensive nødsituationer og sjældne komplementvarianter på præsentationen og resultatet af atypisk hæmolytisk uremisk syndrom. Haematologica 2019;104:2501-2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. Komplementmutationsassocieret de novo trombotisk mikroangiopati efter nyretransplantation. Am J Transplant 2008;8:1694-1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dynamik af komplementaktivering i aHUS og hvordan man overvåger eculizumab-terapi. Blood 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostiske og risikofaktorer for komplementdefekter ved hypertensiv nødsituation og trombotisk mikroangiopati. Hypertension 2020;75:422-430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. En ex vivo-test af komplementaktivering på endotel til individualiseret eculizumab-terapi ved hæmolytisk uremisk syndrom. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Komplementaktivering og trombotiske mikroangiopatier. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719-1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Funktionelt og genetisk landskab af komplementdysregulering langs spektret af trombotisk mikroangiopati og dets potentielle implikationer på kliniske resultater. Kidney Int Rep 2021;6:1099-1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. C3 glomerulopati: forståelse af en sjælden komplement-drevet nyresygdom. Nat Rev Nephrol 2019;15:129-143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Mønstre for klinisk respons på eculizumab hos patienter med C3 glomerulopati. Am J Kidney Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Behandling af C3 glomerulopati med eculizumab. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab mod tæt aflejringssygdom og C3 glomerulonefritis. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. C5-konvertaseblokade i membranproliferativ glomerulonephritis: et enkeltarms klinisk forsøg. Am J Kidney Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogenese og terapeutiske indgreb for ANCA-associeret vaskulitis. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91-101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Patogenese af ANCA-associeret vaskulitis: nyere indsigt fra dyremodeller. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. C5a-receptor (CD88) blokade beskytter mod MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225-231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Randomiseret forsøg med C5a-receptorhæmmer avacopan i ANCA-associeret vaskulitis. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Supplerende behandling med avacopan, en oral c5a-receptorhæmmer, hos patienter med antineutrofil cytoplasmatisk antistof-associeret vaskulitis. ACR Open Rheumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE Studiegruppe. Avacopan til behandling af ANCA-associeret vaskulitis. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasmaudveksling og glukokortikoider ved svær ANCA-associeret vaskulitis. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effekter af varigheden af ​​glukokortikoidbehandling på tilbagefaldshastighed i antineutrofil cytoplasmatisk antistof-associeret vaskulitis: en meta-analyse. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166-1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Komplementhæmmere i kliniske forsøg for glomerulære sygdomme. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Målretning af C3a/C5a-receptorer hæmmer human mesangial celleproliferation og lindrer immunglobulin A nefropati hos mus. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Godsskib TH. Brug af eculizumab ved halvmåneagtig IgA nefropati: bevis på princip og gåde? Clin Kidney J 2015;8:489-491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Eculizumab-behandling til redning af nyrefunktion ved IgA nefropati. Pediatr Nephrol 2014;29:2225-2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Komplementsystemet er et potentielt terapeutisk mål ved reumatisk sygdom. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Intensiv og akut nefrologisk afdeling, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, Frankrig