Udtrykket CAKUT har udlevet sin nytteværdi: Sagen for anklagemyndigheden

Abstrakt

CAKUT står for Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, og akronymet optrådte første gang i en oversigtsartikel udgivet i 1998. Siden da er CAKUT blevet et velkendt begreb, man støder på i den medicinske litteratur, især i nefrologiske tidsskrifter. Jeg begrunder, at udtrykket CAKUT ikke blev opfattet som en simpel beskrivelse af forskellige sygdomme, men mere som en forkortelse for en fed konceptuel pakke, der kædede forekomsten af ​​forskellige typer af anatomiske misdannelser sammen med indsigt fra genetisk og udviklingsbiologisk forskning. Desuden blev angiotensin II-receptoren type 2 set som et paradigmatisk molekyle i patobiologien af ​​CAKUT. Jeg hævder, at akronymet, mens det fremstod som en intellektuelt god idé på det tidspunkt, det blev udtænkt, har overlevet dets anvendelighed. For at nå disse konklusioner fokuserer jeg på de komplekse forskningsobservationer, der førte til teorien bag CAKUT, og sætter så spørgsmålstegn ved, om disse videnskabelige grundlag stadig står fast. Derudover bemærkes det, at ikke alle klinikere har taget akronymet til sig, og jeg spekulerer i, hvorfor det er tilfældet. Jeg fortsætter med at demonstrere, at der er en uforenelighed mellem den semantiske betydning af CAKUT og de sygdomme, som udtrykket oprindeligt blev udtænkt for. I stedet foreslår jeg, at forkortelsen UTM, der står for Urinary Tract Malformation, er en enklere og mindre tvetydig en at bruge. Endelig hævder jeg, at den fortsatte brug af akronymet er et regressivt skridt for disciplinerne nefrologi og urologi, hvilket fører os to århundreder tilbage, hvor alle nyresygdomme simpelthen blev kaldt Brights sygdom.

Nøgleord

Akronym · Brights sygdom · Blære · Dysplasi · Gen · Nyre · Misdannelse · Semantik · Ureter

Introduktion

Gennem sine dissektionsstudier, der blev foretaget for fem århundreder siden, observerede Andreas Vesalius, at nyren var forbundet med urinblæren af ​​urinlederen, og dermed dannede det anatomiske grundlag for ideen om, at disse organer fungerede som en enkelt funktionel enhed, der danner og derefter udskiller urin [1 ]. Denne opfattelse af en harmoniseret øvre og nedre urinveje vil give genlyd med de daglige kliniske erfaringer fra pædiatriske nefrologer og også pædiatriske urologer, som almindeligvis tager sig af børn født med strukturelle misdannelser i både nyrerne og urinlederen, blæren eller urinrøret. Tilsammen har sådanne medfødte misdannelser en prævalens på omkring 4 pr. 1000 fødsler [2], og misdannede nyrer er den mest almindelige årsag til kronisk nyresygdom (CKD) stadium 5 hos små børn [3]. Det er vigtigt, at disse lidelser også kan vise sig med nyresvigt i voksenalderen [4], i hvilken sammenhæng deres medfødte oprindelse ikke altid umiddelbart værdsættes [4, 5]. Det er i øjeblikket anerkendt, at en lille delmængde af nyre- og nedre urinvejsmisdannelser har defineret monogene årsager [6, 7].

CAKUT står for Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, og akronymet blev første gang brugt i den medicinske litteratur i 1998 [8]. Siden da er CAKUT blevet et velkendt begreb, man støder på i den medicinske litteratur, især i nefrologiske tidsskrifter. Jeg mener, at CAKUT akronymet, selvom det fremstod som en god idé på det tidspunkt, det blev udtænkt, har overlevet dets anvendelighed. For at nå denne konklusion fokuserer denne artikel først på samlingen af ​​forskningsobservationer, der konvergerede for at føre til begrundelsen for udtrykket CAKUT. Jeg sætter så spørgsmålstegn ved, om disse videnskabelige grundlag har bestået tidens prøve. Derudover bemærkes det, at ikke alle klinikere har taget akronymet til sig, og jeg overvejer, hvorfor det skulle være tilfældet. Jeg fortsætter med at demonstrere, at der er en uforenelighed mellem den semantiske betydning af CAKUT og de sygdomme, som udtrykket oprindeligt blev udtænkt for. I stedet foreslår jeg akronymet UTM, der står for Urinary Tract Malformation, som er enklere og mindre tvetydigt. Endelig hævder jeg, at den fortsatte brug af CAKUT akronymet er et regressivt skridt for disciplinerne nefrologi og urologi, der fører os to århundreder tilbage, hvor alle nyresygdomme simpelthen blev kaldt Brights sygdom [9].

Klik her for at vide, hvad Cistanche er

Hvordan akronymet CAKUT blev født

Akronymet CAKUT dukkede første gang op i den medicinske litteratur i 1998 i en oversigtsartikel af Yerkes et al. [8]. De kliniske data og laboratorieeksperimenter, der lå til grund for det videnskabelige grundlag for akronymet, blev dog først detaljeret året efter i en original forskningsartikel fra samme forskningsgruppe baseret på Vanderbilt University Medical Center, Nashville, USA [10]. Forskningspapiret havde titlen "Role of the angiotensin type 2 receptor gene in congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT, of mus and men" og ifølge Google Scholar var det blevet citeret over 300 gange indtil udgangen af ​​2021 Det er informativt at analysere, og til tider direkte citere fra, disse to [8, 10] og relaterede CAKUT-publikationer [11, 12] fra denne forskningsgruppe.

Nishimura et al. [10] skrev "Prenatalt diagnosticeret CAKUT er kategoriseret som ureteropelvic junction stenose eller atresi (UPJ); multicystiske dysplastiske nyrer (MD), vesicoureteral reflux (VUR), megaureter (MU), ureteral duplikation og andre mindre hyppige ureterale anomalier; og blære outlet obstruction", og "Der er flere velkendte, men forvirrende træk ved disse abnormiteter. Mange findes hyppigere hos mænd". I samme papir fortsatte de med at skrive "Da flere CAKUT ofte er til stede samtidigt, menes det, at disse anomalier deler en fælles patogen mekanisme. Disse abnormiteter forekommer ofte i et familiært mønster". Forfatterne begrundede, at deres nuværende forskningsundersøgelse forklarede disse observationer, og at det nye akronym CAKUT, de derefter skabte, indkapslede ånden i disse resultater.

Nishimura et al. [10] rapporterede, at der eksisterede en fælles polymorfi af AGTR2, der koder for angiotensin II-receptoren, type 2. Varianten blev vist at forstyrre effektiviteten af ​​AGTR2-mRNA-splejsning. De konkluderede endvidere, at "... der eksisterer en bemærkelsesværdig stærk sammenhæng mellem forekomsten af ​​medfødte anomalier i nyrerne og urinvejene og mutationen". Disse analyser blev foretaget på kaukasiske individer fra USA og Tyskland omfattende raske kontroller og patienter med UPJ. Det samme forskningspapir udforskede urinvejene hos mus med en nulmutation af AGTR2, og forfatterne skrev, at disse mus "...har fænotyper, der bemærkelsesværdigt minder om human CAKUT". Omkring en femtedel af mændene og 5 procent af kvinderne havde "groft identificerbar CAKUT", for det meste hydronefrose, megaureter eller nyredysplasi. På cystometri blev VUR desuden induceret ved lavere hydrostatiske tryk i nulmutantmus sammenlignet med vildtypemus. Undersøgelse af AGTR2 null mutante embryonale mus viste en ændret forekomst af apoptotisk celledød omkring stilken af ​​urinlederen [10]. Faktisk havde andre tidligere vist, at den frie kontrol af programmeret celledød er involveret i skulpturen af ​​udviklende nefroner [13].

En opfølgningsartikel fra CAKUT-forskningsgruppen [11] rapporterede, at i 60 procent af AGTR2 null-mutante museembryoner var der et unormalt sted for ureterisk knop-initiering (UB) fra pronephric- eller Wolfan-kanalen. UB er epitelrøret, der modnes til at danne urothelium i urinlederens stilk samt nyreopsamlingskanaler [14]. Det var forudset, at fejlplaceret knopskydning ville resultere i enten nyre dysplasi eller VUR: førstnævnte fordi UB-spidsen ikke ville gå fuldstændig i indgreb med metanephric mesenchyme for at inducere nefroner, og sidstnævnte fordi roden af ​​UB ville undlade at danne en ikke-reflukserende forbindelse med blæren. Den malplacerede UB-oprindelseshypotese stemmer overens med historiske kliniske observationer af Mackie og Stephens [15], som bemærkede, at hos personer med dupleksnyrer korrelerede nyredysplasi med afvigende indsættelse af den distale ende af urinlederen, hvilket formentlig i sig selv skyldes en afvigende oprindelse af UB.

I en oversigtsartikel, der opsummerer deres banebrydende CAKUT-forskningsstudier, skrev Ichikawa og kolleger [12] at "Ektopisk knopskydning af urinlederen fra Wolfan-kanalen er det første ontogene fejltrin, der fører til mange - hvis ikke alle - medfødte anomalier i nyrerne og urinvejene kanal (CAKUT)". Denne artikel var blevet citeret over 200 gange indtil udgangen af ​​2021, som vurderet af Google Scholar.

Cistanche tillæg

Dekonstruktion af CAKUT-konceptet

Derfor blev udtrykket CAKUT ikke tænkt som en simpel beskrivelse af forskellige sygdomme, men mere som en forkortelse for en fed konceptuel pakke, der kædede forekomsten af ​​forskellige typer af anatomiske misdannelser sammen med indsigter fra genetisk og udviklingsbiologisk forskning. Desuden blev angiotensin II-receptoren 2 set som et paradigmatisk molekyle i patobiologien af ​​CAKUT. Med bagklogskabens fordel, lad os nu overveje, om CAKUTs underbyggende videnskabelige begreber stadig står for.

For det første kan man alvorligt stille spørgsmålstegn ved, om AGTR2-genet faktisk er en nøglespiller i menneskelige misdannelser. En statistisk signifikant sammenhæng mellem AGTR2 AG-overgangen i intron 1-varianten blev fundet i en italiensk kohorte med VUR, nyrehypoplasi, MD eller UPJ [16]. I modsætning hertil blev der ikke fundet et sådant signifikant forhold hos japanske individer med nyrehypoplasi, VUR eller UPJ [17]. Desuden, i en hel genom-analyse af over 300 familier med to eller flere søskende med VUR og/eller refluks nefropati, Cordell et al. fandt ingen signifikant sammenhæng med enkeltnukleotidpolymorfismer i AGTR2 [18]. Desuden understøttede en meta-analyse af studier af polymorfismer af renin-angiotensin-systemet i nyresygdomme [19] ikke en sammenhæng med AGTR2-varianten undersøgt af Nishimura et al. [10]. Endelig synes åbenlyst patogene mutationer af AGTR2 (f.eks. nonsens-, frameshift- eller deletionsvarianter), der ville parallelt med nulmutationerne af AGTR2-mutantmus [10, 11] ikke at være blevet rapporteret i den medicinske litteratur om misdannelser i urinvejene hos mennesker.

For det andet en nøgleårsag til, at AGTR2/CAKUT-forbindelsen virkede attraktiv for Nishimura et al. [10] var, at de havde skrevet "Mange (typer af CAKUT) findes hyppigere hos mænd" kombineret med det faktum, at AGTR2-genet er på X-kromosomet; derfor ville mænd, der bærer en AGTR2-variant på deres eneste X-kromosom, blive forudsagt at have den mere alvorlige sygdom end en hun, der bærer en variant og en normal kopi. Deres simple udsagn om kønsfordeling i CAKUT [10] modsiger imidlertid en mere nuanceret virkelighed. Det er korrekt, at der er en stærk mandlig overvægt i nyrehypoplasi, i det mindste i visse populationer [17]. Medfødt blæreudløbsobstruktion (BOO) blev også undfanget af Nishimura et al. [10] som værende i CAKUT-spektret. Faktisk er den posteriore urethrale klap (PUV) en væsentlig årsag til nyresvigt hos unge mænd [20] og er en unik mandlig sygdom. Mus med nulmutationer af AGTR2 har dog ikke medfødt BOO [10]. Denne inklusion af medfødt BOO sad således allerede uroligt inden for den oprindelige opfattelse af CAKUT, men denne modsigelse blev næppe understreget af forskergruppen. Endelig var VUR en vigtig enhed inden for det oprindeligt udtænkte CAKUT-spektrum [10], men familiær VUR er lidt mere udbredt hos kvinder [21].

For det tredje, hvordan holder den malplacerede UB-oprindelsesteori sig som årsag til de forskellige misdannelser i CAKUT-termen? Der er bestemt andre eksempler på udviklingsbiologiske undersøgelser, hvor mutationer af andre gener end AGTR2 har forbundet nyremisdannelser med en afvigende knopoprindelse. Et eksempel er givet af forkhead box C1 (FOXC1) mutante mus, der er født med duplex ureter og misdannede nyrer [22]. På den anden side tyder andre beviser på, at den mest alvorlige CAKUT-fænotype, nemlig nyreagenese (dvs. en fraværende nyre sædvanligvis ledsaget af en fraværende urinleder) ikke kan være forårsaget af en ektopisk oprindelse af UB, men af ​​manglende UB-fremkomst fra Wolffan-kanalen med efterfølgende død af nefronprækursorer i det metanephriske mesenchym [23, 24]. For eksempel har Fraser syndrom almindeligvis nyreagenese [25] og er forårsaget af mutationer af Fraser ekstracellulær matrix kompleks subunit 1 (FRAS1) eller beslægtede gener såsom FREM2 [25, 26]. Disse koder for proteiner, der i sundhed dækker overfladen af ​​den nye UB, og som forbedrer vækstfaktorsignalering mellem metanephric mesenchyme og knoppen [23, 24]. Et andet eksempel er nyredysplasi forårsaget af mutationer af hepatocytkernefaktor 1B (HNF1B); dette er i øjeblikket blandt de mest almindelige genetisk definerede årsager til en CAKUT [27]. Modellering af nyremisdannelsen i mutante mus [28] eller med human pluripotent stamcelle-afledt organoid teknologi [29] antyder hver især, at den grundlæggende patobiologi er forårsaget af afvigende tubuli differentiering i selve nyren i stedet for at blive initieret af en malplaceret UB oprindelse.

Endelig tyder nyt arbejde på, at ektopiske UB'er ikke forklarer medfødt BOO. Mens mulige genetiske baser for PUV stadig skal defineres [30], er det blevet postuleret, at en afvigende indsættelse af den distale ende af Wolfan-kanalen i det proksimale urinrør er den underliggende patobiologi, der genererer PUV [31]. På den anden side er duplikerede urinledere, der ville være i overensstemmelse med UB-ektopi, ikke typisk forbundet med PUV. Desuden kan medfødt BOO forbundet med for eksempel blæredyssynergi eller detrusor-hyperkontraktilitet være forårsaget af mutationer af gener involveret i blæreinnervation [32] eller detrusor-glatmuskelmodning [33], dvs. intet at gøre med UB's biologi.

Cistanche ekstrakt

Variabiliteten af ​​CAKUT-fænotyper inden for enkeltfamilier

Det er blevet bemærket, at når CAKUT kører i familier, kan den særlige type misdannelse variere mellem berørte individer [34]. For eksempel har Kerecuk et al. [5] beskrev slående variabel ekspressivitet i en tre-generations familie med autosomal dominant sygdom. Nogle individer havde alvorlig nyredysplasi, der førte til CKD stadium 5, mens andre havde mild nyrehypoplasi med minimal indvirkning på nyreudskillelsesfunktionen [5]. Endnu mere ekstreme eksempler er blevet beskrevet, hvor det at bære en genvariant kun var forbundet med en nyremisdannelse hos en undergruppe af individer [35].

Hvad der kan forklare denne variation er under undersøgelse. En forklaring kunne være, at en mere alvorlig fænotype kræver, at den ramte person bærer varianter i mere end ét gen, som beskrevet for Paired box 2 og Sine oculis 1 [36]. En anden forklaring involverer eksponering af den udviklende nyre for skadelige miljøpåvirkninger, der varierer mellem graviditeter. Humane kliniske undersøgelser såvel som dyreforsøg tyder faktisk på, at et fald i moderens indtagelse af vigtige kostbestanddele såsom protein [37, 38], maternel diabetes mellitus [39-41] eller ændret vitaminindtag under graviditeten [40, 42] kan hver især kompromittere nyreudviklingen.

Variabel ekspressivitet kan således have kompleks genetisk og/eller miljømæssig oprindelse. Det er her anerkendt, at dette koncept lettere kan forklares til familier ved at rådgive dem om, at de har en tilbøjelighed til en lidelse kaldet 'CAKUT', et udtryk, der inkluderer forskellige fænotyper. På den anden side, mens det er korrekt, at f.eks. nyrehypoplasi og nyredysplasi kan forekomme hos én slægtning [5], kunne 'CAKUT-konceptet' forekomme mindre nyttigt som et genetisk rådgivningsværktøj under andre omstændigheder. For eksempel vil en familie med medfødt BOO forårsaget af PUV være meget usandsynligt at have øget risiko for nyre-agenese, eller omvendt, fordi disse er sygdomme med meget forskellige mekanismer.

Et spørgsmål om betydningen af ​​de ord, der udgør CAKUT

Det er blevet kommenteret, at det medicinske samfund er tiltrukket af at bruge akronymer [43] og at "Inden for sundhedsvidenskaberne har forskernes brug af akronymer en lang tradition, med den sandsynlige hensigt at brande deres arbejde ind i hovedet på medforskere, klinikere , redaktører eller lægfolk". [44]. Ideen bag visse akronymer er enkel; for eksempel er HNF1B akronymet for molekylet kaldet hepatocyt nuklear faktor 1B [27]. Selvom betydningen af ​​et sådant eksempel er klar, og dets anvendelighed som standard stenografi ikke vil blive bestridt, er disse attributter meget mindre klare for CAKUT. Faktisk, som diskuteret ovenfor, blev udtrykket CAKUT opfundet for at dække et translationelt forskningskoncept, der forbinder mus og mennesker lige så meget som at henvise til en sygdom eller gruppe af sygdomme.

Klinikere og videnskabsmænd er fagfolk, der typisk kræver præcist sprog i deres daglige arbejde, men tjener udtrykket CAKUT dem godt på denne måde? Hvad står akronymet CAKUT egentlig for, og giver de enkelte ord overhovedet semantisk mening? Lad os starte med at nedbryde de enkelte ord og vendinger ved hjælp af etablerede ordbøger [45, 46]. Definitionen af ​​adjektivet 'medfødt' er "tilstede fra fødslen", og 'anomali' er et substantiv, der betyder "noget, der afviger fra det normale". Også nyttig er Verdenssundhedsorganisationens definition [47] om, at "Medfødte anomalier kan defineres som strukturelle eller funktionelle anomalier, der opstår under intrauterint liv". Her kan man umiddelbart se en tvetydighed i begrebet CAKUT. Yerkes et al. [8] og Nishimura et al. [10] brugte udtrykket til at beskrive grove strukturelle anomalier eller misdannelser, men ikke funktionelle anomalier, der opstod i lyset af intakt grov anatomi. Sidstnævnte ville logisk set omfatte vigtige lidelser såsom medfødt nefrotisk syndrom [48], funktionelle nyretubuli-sygdomme, der opstår før fødslen [49] og prænatal nyrevenetrombose [50]. Yerkes et al., selv vedrørende grove strukturelle misdannelser. [8] og Nishimura et al. [10] inkluderede ikke polycystiske nyresygdomme, der viste sig før fødslen med forstørrede nyrer [51, 52].

Når vi går videre med at nedbryde betydningen af ​​individuelle ord, der udgør CAKUT, burde ordet 'nyre' udgøre en lille udfordring for læsere af dette tidsskrift. Ordbogsdefinitionen er "et af et par hvirveldyrsorganer beliggende i kropshulen nær rygsøjlen, der udskiller affaldsprodukter fra stofskiftet". I modsætning hertil kan definitionen af ​​udtrykket 'urinveje' være mindre velkendt, og ordbogsdefinitionen er "kanalen, hvorigennem urinen passerer, og som består af nyrernes renale tubuli og nyrebækken, urinlederne, blæren og blæren. urinrøret". Endnu mere eksplicit omfatter 'urinvejene' ifølge National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [53]: "Kroppens organer, der producerer, opbevarer og udleder urin. Disse organer omfatter nyrerne, urinlederne, blære og urinrør". Med andre ord er ordet "nyrer" i CAKUT overflødigt.

Ved at sætte alt dette sammen, et mere præcist akronym til at beskrive samlingen af ​​CAKUT-lidelser som oprindeligt udtænkt af Yerkes et al. [8] og Nishimura et al. [10] ville blot være "urinvejsmisdannelser" eller "UTM'er". Her bruger jeg ordet 'misdannelse' i dets ordbogsdefinition af "uregelmæssig eller unormal strukturel udvikling". Inden for denne term vil jeg semantisk inkludere medfødte præsentationer af polycystisk nyresygdom ud over nyredysplasi, nyrehypoplasi, UPJ, VUR og medfødt BOO.

Cistanche kapsler

Hvem bruger udtrykket CAKUT?

Som vurderet ved en PubMed-søgning den 23. december 2021, havde der været publiceret 545 artikler siden 1998, der havde "CAKUT" i titlen på papiret og/eller abstraktet. Siden starten i 1998 ser brugen af ​​akronymet ud til at have nået et plateau, med mellem 81 og 89 publikationer om året registreret i de sidste tre år af søgningen. Ved at klassificere tidsskrifter efter emne var CAKUT mest populær i nyretidsskrifter med i alt 26 artikler i Pediatric Nephrology, 22 i Kidney International og 15 i Journal of the American Society of Nephrology. Den næstmest populære specialitet så ud til at være genetik, for eksempel med otte publikationer i American Journal of Medical Genetics, syv i American Journal of Human Genetics og seks i Human Molecular Genetics. I betragtning af alle artiklerne optrådte ordet "gen" plus "CAKUT" i titlen eller abstraktet i 235 (43 procent ) af de i alt 545. Det skal bemærkes, at i denne CAKUT/gen-undergruppe kom omkring 20 procent af publikationerne fra kun tre produktive forskningsgrupper. Dette er i overensstemmelse med observationer af Pottegård og kolleger [44] om, at medicinske akronymer ofte bliver adopteret af forfattere for at "brande" og dermed hjælpe med at eje og offentliggøre deres arbejde.

Et meget andet perspektiv er tydeligt, når man ser på urologiske tidsskrifter, med få artikler, der påberåber sig "CAKUT". Påfaldende nok havde Journal of Pediatric Urology, en publikation med mange artikler om urinvejsmisdannelser, kun fem artikler med "CAKUT" i titlen eller abstraktet. Ydermere havde Journal of Urology, en publikation med et underafsnit om pædiatrisk urologi, kun fem artikler med "CAKUT". Urologiske tidsskrifter bruger således sjældent akronymet, højst sandsynligt fordi det alene ikke transmitterer nogen brugbar anatomisk information, og kirurger behøver at kende den præcise anatomiske diagnose såsom PUV, UPJ eller VUR. Det er også denne forfatters erfaring, som har arbejdet i flere britiske nefrologiske afdelinger siden starten af ​​CAKUT-begrebet, at akronymet ikke generelt bruges i daglig klinisk praksis, for eksempel som skrevet i kliniknotater eller henvisningsbreve. I stedet bruges specifikke anatomiske diagnoser i kliniknotater, indlæggelsesresuméer og operationsnotater. Sammenfattende disse observationer bruges "CAKUT" typisk i sammenhæng med en forskningsartikel med fokus på mulige genetiske baser, snarere end den præcise anatomi af urinvejsmisdannelser.

Et retrograd skridt for nefrologer

Som gennemgået meget detaljeret af Cameron [9], blev Richard Bright for to hundrede år siden en indflydelsesrig figur inden for banebrydende medicin. Lyse forbundne observationer af perifert ødem og albuminuri i livet med syge nyrer på obduktionsbordet. Således blev 'Bright's sygdom' født, og dette udtryk dominerede efterfølgende det nye område inden for nefrologi i over et århundrede. Ligesom den ektopiske UB-teori til at forklare tilblivelsen af ​​alle typer CAKUT, antog Bright, at hans patienter med nyresygdom delte en fælles patobiologi, der involverede en tidlig fase, der involverede øget blodgennemstrømning. Set i bakspejlet tror vi nu, at Brights oprindelige tilfælde, og andre, for hvilke udtrykket efterfølgende blev brugt som en diagnose, kan have haft en hvilken som helst af en række specifikke nyresygdomme, herunder de forskellige typer glomerulonefritis, diabetisk nefropati, amyloidose, samt som Alport syndrom. Faktisk ville moderne nefrologer aldrig bruge udtrykket 'Brights sygdom', fordi de er stolte af at stille en hvilken som helst ud af flere titusvis af specifikke nyrediagnoser, hjulpet af information fra for eksempel nyrebiopsier og genetiske analyser.

Med ovenstående i tankerne, er vi nødt til at spørge, hvorfor en moderne nefrolog ønsker at bruge udtrykket 'CAKUT', når dette indeholder en så bred vifte af strukturelle misdannelser, og også i betragtning af, at der, som diskuteret tidligere, ikke er nogen udviklingsbiologiske mekanisme eller genetisk årsag, der forbinder alle disse misdannelser. En anden måde at overveje dette på er at spørge, om moderne nefrologer ville adoptere et nyt akronym, der dækker sygdomme erhvervet efter fødslen for at komplementere, eller som et spejlbillede, udtrykket CAKUT. Lad os kalde et sådant udtryk "AAKUT", eller erhvervede anomalier i nyre og urinveje. AAKUT vil omfatte alle strukturelle anomalier i kanalen, inklusive hydronefrose sekundært til en ureterisk sten eller prostataforstørrelse, såvel som de grove forvrængninger af nyreformen fremkaldt af autosomal dominerende nyresygdom eller tilbagevendende ardannelsesepisoder af pyelonefritis. Denne forfatter mener, at AAKUT aldrig ville blive adopteret af de nuværende kliniske og forskningsmiljøer og ville blive set som et regressivt skridt tilbage til æraen med 'Brights sygdom'. Hvis man er enig i den tankegang, hvorfor skulle man så nogensinde ønske at bruge CAKUT?

Cistanche tillæg

Resumé

Tabel 1 opsummerer nogle af de vigtigste indvendinger, vi har gjort mod brugen af ​​akronymet CAKUT. Vi hævder, at det er tid til seriøst at stille spørgsmålstegn ved, om udtrykket skal videreføres i klinisk praksis eller forskning, fordi dets betydning er tvetydig, og udtrykket mangler anatomisk præcision. Desuden er der ingen tvingende videnskabelig grund til at tro, at gruppen af ​​sygdomme omfattet af CAKUT har en enkelt sygdomsmekanisme, som oprindeligt antaget. Hvis man ønskede et enklere udtryk til at beskrive de anatomiske anomalier, så brug 'Urinvejsmisdannelser'. Brug dog ikke UTM-akronymet som en erstatning for at specificere den nøjagtige misdannelse, og heller ikke som et pseudo-videnskabeligt jargonudtryk, der antyder en fælles udviklingspatobiologi.

Referencer

1. Androutsos G (2005) Urologien i de anatomiske plader af Andreas Vesalius (1514-1564). Prog Urol 15:544-550

2. Bakker MK, Bergman JEH, Fleurke-Rozema H, Streefand E, Gracchi V, Bilardo CM, De Walle HEK (2018) Prænatal diagnose af urinvejsanomalier, en kohorteundersøgelse i det nordlige Holland. Prenat Diagn 38:130–134

3. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologi af kronisk nyresygdom hos børn. Pediatr Nephrol 27:363-373

4. Neild GH (2009) Hvad ved vi om kronisk nyresvigt hos unge voksne? I Primær nyresygdom Pediatr Nephrol 24:1913-1919

5. Kerecuk L, Sajoo A, McGregor L, Berg J, Haq MR, Sebire NJ, Bingham C, Edghill EL, Ellard S, Taylor J, Rigden S, Flinter FA, Woolf AS (2007) Autosomal dominant nedarvning af ikke-syndrom nyrehypoplasi og dysplasi: dramatisk variation i klinisk sværhedsgrad hos en enkelt slægtning. Nephrol Dial Transplant 22:259–263

6. Nigam A, Knoers NVAM, Renkema KY (2019) Indvirkning af næste generations sekventering på vores forståelse af CAKUT. Semin Cell Dev Biol 91:104-110

7. Woolf AS, Lopes FM, Ranjzad P, Roberts NA (2019) Medfødte lidelser i menneskets urinveje: nyere indsigt fra genetiske og molekylære undersøgelser. Front Pediatr 7:136

8. Yerkes E, Nishimura H, Miyazaki Y, Tsuchida S, Brock JW 3rd, Ichikawa I (1998) Angiotensinets rolle i de medfødte anomalier i nyrerne og urinvejene hos mus og menneske. Nyre Int Suppl 67:S75–S77

9. Cameron JS (1972) Brights sygdom i dag: patogenesen og behandlingen af ​​glomerulonefritis. I Br Med J 4:87-90

10. Nishimura H, Yerkes E, Hohenfellner K, Miyazaki Y, Ma J, Hunley TE, Yoshida H, Ichiki T, Threadgill D, Phillips JA 3rd, Hogan BM, Fogo A, Brock JW 3rd, Inagami T, Ichikawa I (1999) ) Angiotensin type 2-receptorgenets rolle i medfødte anomalier i nyrer og urinveje, CAKUT, hos mus og mænd. Mol Celle 3:1-10

11. Oshima K, Miyazaki Y, Brock JW 3rd, Adams MC, Ichikawa I, Pope JC 4th (2001) Angiotensin type II-receptorekspression og ureteral knopskydning. J Urol 166:1848-1852

12. Ichikawa I, Kuwayama F, Pope JC 4th, Stephens FD, Miyazaki Y (2002) Paradigmeskift fra klassiske anatomiske teorier til nutidige cellebiologiske synspunkter om CAKUT. Nyre Int 61:889-898

13. Coles HS, Burne JF, Raf MC (1993) Storskala normal celledød i den udviklende rottenyre og dens reduktion af epidermal vækstfaktor. Udvikling 118:777–784

14. Woolf AS (2019) Dyrkning af en ny menneskelig nyre. Nyre Int 96:871-882

15. Mackie GG, Stephens FD (1975) Duplex nyrer: en korrelation af renal dysplasi med positionen af ​​ureteralåbningen. J Urol 114:274-280

16. Rigoli L, Chimenz R, di Bella C, Cavallaro E, Caruso R, Briuglia S, Fede C, Salpietro CD (2004) Angiotensin-konverterende enzym og angiotensin type 2-receptorgen genotypefordelinger hos italienske børn med medfødte uropatier. Pediatr Res 56:988-993

17. Hiraoka M, Taniguchi T, Nakai H, Kino M, Okada Y, Tanizawa A, Tsukahara H, Ohshima Y, Muramatsu I, Mayumi M (2001) Ingen beviser for AT2R-genforstyrrelser i humane urinvejsanomalier. Kidney Int 59:1244-1249

18. Cordell HJ, Darlay R, Charoen P, Stewart A, Gullett AM, Lambert HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship TH, Woolf AS, Kenda RB, Goodship JA, UK VUR Study Group (2010) Helgenomkobling og forening scanning ved primær, ikke-syndromisk vesikoureterisk refluks. J Am Soc Nephrol 21:113-123

19. Braliou GG, Grigoriadou AM, Kontou PI, Bagos PG (2014) Rollen af ​​genetiske polymorfismer af renin-angiotensin-systemet i nyresygdomme: en meta-analyse. Comput Struct Biotechnol J 10:1–7

20. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V, Parodi S, Haupt R, Piaggio G, Innocenti ML, Somenzi D, Trivelli A, Caridi G, Izzi C, Scolari F, Mattioli G, Allegri L, Ghiggeri GM (2009) ) Nyreudfald hos patienter med medfødte anomalier i nyre og urinveje. Nyre Int 76:528–533

21. Lambert HJ, Stewart A, Gullett AM, Cordell HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship JA, Goodship TH, Woolf AS, UK VUR Study Group (2011) Primær, ikke-syndromisk vesikoureterisk refluks og nefropati hos søskendepar: et Storbritannien kohorte til en DNA-bank. Clin J Am Soc Nephrol 6:760–766

22. Kume T, Deng K, Hogan BL (2000) Murine gaffelhoved/vingede helixgener Foxc1 (Mf1) og Foxc2 (Mfh1) er nødvendige for den tidlige organogenese af nyrer og urinveje. Udvikling 27:1387–1395

23. Pitera JE, Scambler PJ, Woolf AS (2008) Fras1, et basalmembran-associeret protein muteret i Fraser syndrom, medierer både initieringen af ​​pattedyrsnyren og integriteten af ​​renal glomeruli. Hum Mol Genet 17:3953-3964

24. Pitera JE, Woolf AS, Basson MA, Scambler PJ (2012) Sprouty1 haploinsufficiens forhindrer nyreagenese i en model af Fraser syndrom. J Am Soc Nephrol 23:1790-1796

25. van Haelst MM, Maiburg M, Baujat G, Jadeja S, Monti E, Bland E, Pearce K, Hennekam RC, Scambler PJ, Fraser Syndrome Collaboration Group (2008) Molekylær undersøgelse af 33 familier med Fraser syndrom nye data og mutationsgennemgang . Am J Med Genet A 146A:2252-2257

26. McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, Smart N, Rutland P, Prescott N, Hopkins J, Bentley E, Shaw A, Roberts E, Mueller R, Jadeja S, Philip N, Nelson J, Francannet C, Perez-Aytes A, Megarbane A, Kerr B, Wainwright B, Woolf AS, Winter RM. matrix protein. Nat Genet 34:203-208

27. Adalat S, Hayes WN, Bryant WA, Booth J, Woolf AS, Kleta R, Subtil S, Clissold R, Colclough K, Ellard S, Bockenhauer D (2019) HNF1B-mutationer er forbundet med en Gitelman-lignende tubulopati, der udvikler sig under barndom. Kidney Int Rep 4:1304-1311

28. Niborski LL, Paces-Fessy M, Ricci P, Bourgeois A, Magalhães P, Kuzma-Kuzniarska M, Lesaulnier C, Reczko M, Declercq E, Zürbig P, Doucet A, Umbhauer M, Cereghini S (2021) haploinsficiency differentially påvirker udviklingsmålgener i en ny nyrecyster og diabetes musemodel. Dis Model Mech 14:047498

29. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, Wolvetang EJ, McMahon AP, Holm TM, Davidson AJ (2018) En simpel bioreaktorbaseret metode til at generere nyreorganoider fra pluripotente stamceller. Stamcellerapporter 11:470–484

30. Faure A, Bouty A, Caruana G, Williams L, Burgess T, Wong MN, James PA, O'Brien M, Walker A, Bertram JF, Heloury Y (2016) DNA-kopinummervarianter: en potentielt nyttig forudsigelse af tidlige begyndende nyresvigt hos drenge med posteriore urinrørsventiler. J Pediatr Urol 12:227.e1–7

31. Krishnan A, de Souza A, Konijeti R, Baskin LS (2006) Anatomien og embryologien af ​​posteriore urethrale klapper. J Urol 175:1214-1220

32. Roberts NA, Hilton EN, Lopes FM, Randles MJ, Singh S, Gardiner NJ, Chopra K, Bajwa Z, Coletta R, Hall RJ, Yue WW, Schaefer F, Weber S, Henriksson R, Stuart HM, Hedman H, Newman WG, Woolf AS (2019) Lrig2 og Hpse2, muteret i orofacialt syndrom, mønsternerver i urinblæren. Nyre Int 95:1138-1152

33. Houweling AC, Beaman GM, Postma AV, Gainous TB, Lichtenbelt KD, Brancati F, Lopes FM, van der Made I, Polstra AM, Robinson ML, Wright KD, Ellingford JM, Jackson AR, Overwater E, Genesio R, Romano S, Camerota L, D'Angelo E, MeijersHeijboer EJ, Christofels VM, McHugh KM, Black BL, Newman WG, Woolf AS, Creemers EE (2019) Tab af funktionsvarianter i myocardin forårsager medfødt megastige hos mennesker og mus. J Clin Invest 129:5374-5380

34. Westland R, Renkema KY, Knoers NVAM (2020) Klinisk integration af genomdiagnostik for medfødte anomalier i nyre og urinveje. Clin J Am Soc Nephrol 16:128-137

35. Usami S, Abe S, Shinkawa H, Defenbacher K, Kumar S, Kimberling WJ (1999) EYA1 nonsensmutation i en japansk branchiopod-renal syndromfamilie. J Hum Genet 44:261-265

36. Weber S, Moriniere V, Knüppel T, Charbit M, Dusek J, Ghiggeri GM, Jankauskiené A, Mir S, Montini G, Peco-Antic A, Wühl E, Zurowska AM, Mehls O, Antignac C, Schaefer F, Salomon R (2006) Forekomst af mutationer i nyreudviklingsgener hos børn med nyrehypoplasi: resultater af ESCAPE-undersøgelsen. J Am Soc Nephrol 17:2864–2870

37. Painter RC, Roseboom TJ, van Montfrans GA, Bossuyt PM, Krediet RT, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP (2005) Mikroalbuminuri hos voksne efter prænatal eksponering for den hollandske hungersnød. J Am Soc Nephrol 16:189-194

38. Welham SJ, Riley PR, Wade A, Hubank M, Woolf AS (2005) Moderens diæt programmerer embryonisk nyre-genekspression. Physiol Genomics 22:48-56

39. Dart AB, Ruth CA, Sellers EA, Au W, Dean H (2015) Maternal diabetes mellitus og medfødte anomalier i nyrerne og urinvejene (CAKUT) hos barnet. Am J Kidney Dis 65:684-691

40. GroenIn'tWoud S, Renkema KY, Schreuder MF, Wijers CH, van der Zanden LF, Knoers NV, Feitz WF, Bongers EM, Roeleveld N, van Rooij IA (2016) Maternelle risikofaktorer involveret i specifikke medfødte anomalier i nyren og urinveje: en case-kontrol undersøgelse. Fødselsdefekter Res A Clin Mol Teratol 106:596-603

41. Hokke SN, Armitage JA, Puelles VG, Short KM, Jones L, Smyth IM, Bertram JF, Cullen-McEwen LA (2013) Ændret ureterisk forgreningsmorfogenese og nefronbegavelse hos afkom efter diabetes- og insulinbehandlet graviditet. PLoS One 8:e58243

42. Lee LM, Leung CY, Tang WW, Choi HL, Leung YC, McCaffery PJ, Wang CC, Woolf AS, Shum AS (2012) En paradoksal teratogene mekanisme for retinsyre. Proc Natl Acad Sci USA 109:13668–13673

43. Berkwits M (2000) Capture! Chok! Ophidse! Kliniske forsøgs akronymer og 'branding' af klinisk forskning. Ann Intern Med 133:755–762

44. Pottegård A, Haastrup MB, Stage TB, Hansen MR, Larsen KS, Meegaard PM, Meegaard LH, Horneberg H, Gils C, Dideriksen D, Aagaard L, Almarsdottir AB, Hallas J, Damkier P (2014) Search for humorIstic and Ekstravagante akronymer og helt upassende navne til vigtige kliniske forsøg (Videnskabeligt): kvalitativ og kvantitativ systematisk undersøgelse. BMJ 349:g7092

45. Merriam-Webster (2022) https://www.merriam-webster.com/dicti only/. Tilgået 10. februar 2022

46. ​​Britannica (2022) https://www.britannica.com/. Tilgået 10. februar 2022

47. Verdenssundhedsorganisationen (2022) Medfødte anomalier. https:// www.who.int/health-topics/congenital-anomalies#tab=fanen_1. Tilgået 10. februar 2022

48. Autio-Harmainen H, Väänänen R, Rapola J (1981) Scanningelektronmikroskopisk undersøgelse af normal human glomerulogenese og føtale glomeruli i medfødt nefrotisk syndrom af finsk type. Nyre Int 20:747–752

49. Bamgbola OF, Ahmed Y (2020) Differentialdiagnose af perinatale Bartter-, Bartter- og Gitelman-syndromer. Clin Kidney J 14:36-48

50. Moaddab A, Shamshirsaz AA, Ruano R, Salmanian B, Lee W, Belfort MA, Espinoza J (2016) Prænatal diagnose af renal venetrombose: en sagsrapport og litteraturgennemgang. Fosterdiagn Ther 39:228–233

51. Boyer O, Gagnadoux MF, Gæst G, Biebuyck N, Charbit M, Salomon R, Niaudet P (2007) Prognose for autosomal dominant polycystisk nyresygdom diagnosticeret i utero eller ved fødslen. Pediatr Nephrol 22:380–388

52. Digby EL, Liauw J, Dionne J, Langlois S, Nikkel SM (2021) Ætiologier og resultater af prænatalt diagnosticerede hyperekogene nyrer. Prenat Diagn 41:465–477

53. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (2022) Urinvejene og hvordan det virker. https://www.niddk.nih. gov/health-information/urologiske-sygdomme/urinary-tract-how-itworks. Tilgået 10. februar 2022

Adrian S. Woolf 1,2

1 afdeling for cellematrixbiologi og regenerativ medicin, School of Biological Sciences, Fakultet for Biologisk Medicin og Sundhed, University of Manchester, Michael Smith Building, Oxford Road, Manchester M13 9PT, Storbritannien

2 Royal Manchester Children's Hospital, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester, Storbritannien