Anti-aging: Senolytika eller gerostatika (ukonventionel visning)

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

ABSTRAKT

Analyser er dybest set anti-cancer lægemidler, genbrugt til at dræbe senescent celler selektivt. Det er endnu sværere at selektivt dræbe senescentceller end at dræbe kræftceller. Baseret på erfaringer fra kræftterapi foreslår jeg her, hvordan man udnytter onkogenafhængighed og kombinerer lægemidler for at opnå selektivitet. Men selvom selektive senolytiske kombinationer vil blive udviklet, er der meget lidt bevis for, at nogle få ældningsceller er ansvarlige for organismens aldring. Jeg diskuterer også gyrostatika, såsom rapamycin og andre rapaloger, pan-mTOR-hæmmere og dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, som hæmmer vækst- og aldringsfremmende veje. I modsætning til analyser dræber gyrostatisk ikke celler, men bremser cellulær serokonvertering til senescens. Talrige undersøgelser viste, at inhibering af mTOR-vejene på enhver måde (genetisk, farmakologisk og diætmæssig) forlænger levetiden. I øjeblikket har kun to undersøgelser vist, at senolytika (fisetin og en kombination af Dasatinib plus Quercetin) forlænger levetiden hos mus. Disse analyser hæmmer lidt mTOR-vejen. Således kan levetidsforlængelse ved disse analyser forklares med deres lette rapamycinlignende (gyrostatiske) virkninger.

INTRODUKTION

Krydret med ord som "fremvoksende" og "lovende"[1-4], kan adskillige fremragende anmeldelser om analytics parodieres venligt i én sætning:·Nye lovende strategier til at bekæmpe ødelæggende sygdomme dukker hurtigt op, som giver næring til nye håb og lover sundere levetid med potentielle fordele for at vinde krigen mod aldring ved at bruge emergent xenomorfe og lovende senolytika'.

Klik venligst her for at vide mere

På trods af disse løfter viste kun to undersøgelser, at levetiden forlænges med senolytika hos pattedyr. Fisetin forlængede nemlig levetiden i et lille musestudie[5]. En kombination af Dasatinib plus Quercetin (D plus Q) øgede den gennemsnitlige levetid fra 937 dage til 996 dage (med 6,3 procent) hos mus (se figur 6I i ref. [6]). Som vi vil diskutere, kan denne beskedne stigning i levetid ikke kun forklares ved drabet af senescerende celler, men også ved off-target-effekter såsom mTOR-hæmning. Disse analyser er tilgængelige til human brug og kan af årsager diskuteret andetsteds [7] bruges til livsforlængelse hos mennesker uden behov for livslange kliniske forsøg.

Analytics

Begrebet analytics, lægemidler, der selektivt dræber senescent celler, blev introduceret af Kirkland og Tchkonia i 2015 [8]. Analytics skal forlænge deres levetid ved at dræbe ældende celler, ikke ved mekanismer uden for målet [8]. Kirkland og kolleger forsøgte at udvikle analyser ved hjælp af bioinformatik efterfulgt af screening for siRNA'er, der dræber senescentceller, efterfulgt af en screening af potentielle lægemidler, der kan målrette mod disse veje [8]. De antog, at senescerende celler kan målrettes selektivt, fordi de udtrykker pro-overlevelsesveje, hvilket gør dem modstandsdygtige over for døden [8-10]. Selvom det virker paradoksalt at dræbe celler, fordi de er resistente over for drab, er der en relevant analogi i onkologi kendt som onkogenafhængighed.

Korsvej mellem onkologi og gerovidenskab

Området for senolytik er ved et krydsfelt af to discipliner: onkologi og gerontologi.cistanche tubulosa ekstraktUdviklingen af ​​lægemidler, der dræber ældende celler selektivt, er en onkologilignende opgave. Alle potentielle senolytika er enten godkendt til cancerterapi (dasatinib, venetoclax) eller eksperimentelle anti-cancer-lægemidler (Fisetin og Quercetin), inklusive mislykkede lægemidler (Hsp-90-hæmmeren geldanamycin). Men om drabet på senescent celler er målet for anti-aging terapi er gerontologiens område.

Erfaringer fra kræftbehandling

Hvis kræftceller kunne dræbes selektivt uden at dræbe normale celler, så ville kræft kunne helbredes. I næsten et århundrede har millioner af forskere verden over arbejdet på kuren mod kræft og brugt hundredvis af milliarder af forskningsdollar. Alligevel forbliver de fleste almindelige kræftformer uhelbredelige ved kemoterapi. Så på samme måde kan vi ikke forvente mirakler fra analyser på så kort tid. Især i betragtning af, at kræftcellen er et lettere mål end den senescerende celle. I cancerterapi kan en vis selektivitet opnås ved at målrette celleproliferation. For eksempel dræber mikrotubuli aktive lægemidler såsom paclitaxel og vinblastin celler, der går ind i mitose. Men målrettet spredning kan umuligt udnyttes til at dræbe senescerende celler.

En anden måde at opnå selektivitet i cancerterapi på er ved at målrette mod væv af canceroprindelse [11]. For eksempel målretning mod alle prostataceller (normal og cancer) ved anti-androgen-deprivation eller brystepitelceller med anti-østrogener. Denne tilgang er ikke anvendelig til anti-aging terapi.

Den tredje tilgang er målrettet mod onkogener, der understøtter kræftcellernes overlevelse. For eksempel driver Bcr-Abl-onkoproteinet, en anti-apoptotisk kinase, kronisk myelogen leukæmi [12]. Dasatinib, en hæmmer af Bcr-Abl, er godkendt til behandling af de BCR-ABL-drevne leukæmier [13].

Onkogen afhængighed og matchende mål (teknisk beskrivelse)

Inhibitorer af Bcr-Abl(imatinib og dasatinib) inducerer apoptose i Bcr-Abl-udtrykkende celler[12]. Det paradoksale er, at Bcr-Abl ikke er nødvendigt for celleoverlevelse, hvis celler ikke har det, men det bliver nødvendigt, hvis celler har det. Normalt har ingen celler Bcr-Abl. For eksempel har HL60 leukæmiceller ikke og behøver ikke Bcr-Abl. Inhibitorer af Bcr-Abl udøver ingen effekt på HL60-celler[14]. Men når først HL60-celler er transficeret med Bcr-Abl, bliver de Bcr-Abl-afhængige. Inhibitorer af Bcr-Abl inducerer apoptose i BCR-Abl-transficerede HL60-celler, mens de ikke har nogen effekt på forældrenes HL60-celler [14]. Og dette er endnu mere overraskende, fordi Bcr-Abl gør HL60 resistent over for standard kemoterapi. Onkogenafhængighed kan forklares ved dæmningsmodellen[15]. Fordi Bcr-Abl blokerer den apoptotiske kaskade, kan en anden pro-overlevelsesmekanisme (f.eks. Bcl-2) blive undværlig. Specifikt, mens parentale HL60-celler udtrykker høje niveauer af Bcl-2, har Bcr-Abl-udtrykkende celler ingen Bcl-2 [16]. På grund af tabet af Bcl-2 aktiveres caspase-9 (Figur 2 i ref. [17]). Denne aktivering forårsager dog ikke apoptose på grund af Bcr-Abl-dæmningen. Når Bcr-Abl-dæmningen inaktiveres af dasatinib eller nedbrydes af geldanamycin, løber strømmen over og dræber cellen [15]. Kombineret målretning af BCL-2 og BCR-ABL udrydder kroniske myeloid leukæmi-stamceller [18].

Cistanche kan anti-aging

Det er bemærkelsesværdigt, at disse anti-cancer-lægemidler udviklet til onkogen-afhængige kræftformer blev genopdaget som analyser: Bcr-Abl-kinasehæmmeren dasatinib, Bcl-2/BclxL-hæmmerne Venetoclax(ABT-199) og Navitoclax (ABT-263) og Hsp-90-hæmmere(geldanamycin).

En anden side af samme mønt er syntetisk dødelighed [19, 20]. I 1997 blev syntetisk dødelighed defineret som en tilstand, hvor "tabet af et af de to gener er levedygtigt for cellen, men den samtidige inaktivering af begge gener er dødelig"[21]. Med andre ord gør tabet af et mål celler følsomme over for inhibering af deres matchende mål.

Lad os tage dette et skridt videre: kombinationer rettet mod begge mål (figur 1). Matchende lægemiddelkombinationer kan selektivt dræbe celler med kendt genetisk/epigenetisk baggrund, mens andre celler skånes [22,23]. Jeg har tidligere diskuteret kombinationer mod kræft [23, 24]. Og det er

bemærkelsesværdigt, at ud af to senolytiske modaliteter, der forlænger levetiden hos mus, er den ene en empirisk lægemiddelkombination. Også bemærkelsesværdigt er et lægemiddel i denne kombination Bcr-Abl-hæmmeren, der bruges til onkogen-afhængige leukæmier. Det næste skridt ville være at designe mekanismebaserede kombinationer rettet mod matchende og veldefinerede mål.

Analyse: fra onkologi tilbage til gerontologi

Hovedproblemet i kræftbehandling er, hvordan man dræber celler selektivt. Senolytics står over for et lignende problem. Venetoclax(ABT-199) og Navitoclax(ABT-263), hæmmere af Bcl-2 og Bcl-xl, er godkendt som lægemidler mod leukæmi [25]. Disse lægemidler har alvorlige bivirkninger på grund af skader på neutrofiler og blodplader. HSP-90-hæmmere (f.eks. geldanamycin), som er rettet mod multipel onkogen-afhængighed[14, 26] blev testet til cancerbehandling, men skal ikke godkendes på grund af deres toksicitet, selv ved intermitterende doser, der er typiske for cancerterapi.

Men toksicitet er ikke det eneste problem. I onkologi er en kræftcelle et ubestridt mål, som skal dræbes eller i det mindste permanent standses. Men er en senescent celle det rigtige mål til at bremse organismens aldring?[27,28]. Driver ældningsceller aldring, eller er de bare markører for aldring? Er det muligt at dræbe senescent celler i stedet for at forynge dem? Og mere grundlæggende spørgsmål: Hvad er cellulær senescens? Er det et funktionstab? Hvis ja, hvorfor vælger vi så at nedsætte deres funktion yderligere ved at dræbe disse celler? Eller i modsætning hertil, er senescens en hyperfunktion, såsom Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP), i hvilket tilfælde det giver mening at dræbe disse celler? Er alderdom forårsaget af skade? Og hvis ja, er nogle analyser skadelige stoffer og kan forårsage alderdom af sig selv [29]. Eller er alderdom ikke funktionel tilbagegang på grund af akkumulering af molekylær skade? Hvad forårsager så cellulær alderdom og organismers aldring?

Aldring i cellekultur

Programmet for cellulær senescens består af to trin: cellecyklusstandsning efterfulgt af en ergogen omdannelse fra initialt reversibel standsning til senescens (serokonversion)[30,31]. Cellecyklusstandsningen kan induceres på en række forskellige måder: DNA-skadende og anticancer-lægemidler, telomerforkortelse, hyperaktivering af onkogene veje (Ras, Raf, Akt) og ektopisk ekspression af p21 og p16. I alle disse tilfælde medieres en arrestation i sidste ende af p21 og pl6, som hæmmer CDK [30,31].

Når cellecyklussen standses af pl6 eller p21, så konverterer vækstfremmende veje såsom mTOR og MAPK denne standsning til irreversibel senescens (serokonversion). Cellulær senescens er forårsaget af serokonversion, ikke af cellecyklusstandsning. Serokonversion er en fortsættelse af cellulær vækst, når den faktiske vækst er begrænset på grund af cellecyklusstandsningen [32]. Serokonversion er forbundet med den proliferationslignende aktivitet af mTOR- og MAPK-veje. Serokonversion er en proliferativ tilstand af ikke-prolifererende celler [30, 31].cistanche tubulosa anmeldelserHyperfunktionelle vækstfremmende veje fører til cellulær hypertrofi (stor flad morfologi), hypersekretion (ældnings-associeret sekretorisk fænotype, SASP) og lysosomal hyperfunktion (ældnings-associeret beta-galactosidase, SA- -gal), akkumulering af lipider (rød-O-farvning), overekspression af cyclin D1, hyperproduktion af laktat, samt sekundær vækstfaktor- og insulinresistens[30, 31]. Disse er kendetegn ved cellulær alderdom, forudsigelige af modellen, at cellulær alderdom er en fortsættelse af cellulær vækst [33]. Når cellen bliver standset i nærvær af rapamycin, decelereres serokonversionen [34]. Rapamycin opretholder reversibel ro (eller G) ved at forsinke senescens. Rapamycin hæmmer cellulær vækst i størrelse og bremser dermed serokonvertering, som er en fortsættelse af vækst [30, 31].

Gerokonvertering in vivo

I G/hvilende celler er mTOR inaktiv. Så fører aktivering af mTOR enten til proliferation eller til serokonversion [35]. I organismen kan mTOR-aktivering føre til delvis serokonversion såsom overgangen af ​​stamceller fra G. til G, ern forbundet med cellestørrelsesvækst [36]. Forlænget G, fører til stamcelleudtømning [37]. Alternativt kan hvilende stamceller gennemgå serokonvertering til senescens[38, 39]. mTOR er involveret i stamcelleældning, og inhibering af mTOR opretholder stamcellehvilen [37,40-42].

Ældrende og ergogene celler i organismen

Ifølge almindelige teorier om aldring er cellulær alderdom en permanent vækststop forårsaget af DNA-skader og andre belastninger. SASP fremmer organismens aldring og dets sygdomme (figur 2A). Ved at dræbe senescerende celler forsinker senolytika sygdomme og/eller aldring [43-45].

Ifølge hyperfunktionsteorien er cellulær senescens en fortsættelse af cellulær vækst og cellulære funktioner, hvilket fører til hyperfunktioner [46]. SASP er kun en af ​​talrige hyperfunktioner, som er vævsspecifikke (celler i forskellige væv har forskellige funktioner. Selvom det er bemærkelsesværdigt, er fuldt senescerende celler sjældne i organismen. Ifølge hyperfunktionsteorien (Figur 2B) gennemgår de fleste celler delvis serokonversion, men kun nogle celler (for det meste bindevæv og makrofager) opnår klassisk senescent morfologi. De fleste celler gennemgår delvis serokonversion (eller slet ingen serokonversion). Ifølge hyperfunktionsteorien er hovedtræk ved senescerende celler hyperfunktion forårsaget af højere end den optimale signalaktivitet pathways såsom mTOR. Disse pathways driver udvikling og vækst, men er ikke deaktiveret nok i post-udvikling [46]. Hyperfunktionelle celler er ergogene og producerer aldersrelaterede sygdomme. Ældrende celler med pl6 og SA- -gal ekspression er en undergruppe af ergogene celler.

P16 er en markør for cellecyklusstandsning, men cellecyklusstandsning er endnu ikke senescens. SA- -gal er et kendetegn for hyperfunktionslysosomer [47-49]. Celler, der er standset ved serum-sultning og ved kontakt-hæmning, er også SA- -gal-positive [47], (Figur 4) i [50]).

Hyperfunktionsteori er baseret på cellekulturmodellen for proliferationslignende niveauer af signalveje i ikke-prolifererende celler. Dette er den enkleste hyperfunktion. Kvasi-programmeret karakter af aldring er ikke et absolut væsentligt element i hyperfunktionsteori.

Ikke-ældende celler i organismens aldring

Ifølge hyperfunktionsteorien er fænotypisk-ældende celler en undergruppe af ergogene celler. Den fuldt senescerende fænotype udvikler sig, når vækstfremmende veje (for eksempel mTOR, MAPK) er aktive i akut standsede (f.eks. DNA-skade) celler [31]. Nogle andre ergogene celler er produktet af delvis serokonversion. Og nogle ergogene celler er ikke nødvendigvis forskellige fra unge, normale celler; det er nok, at deres funktion ikke er tilstrækkeligt nedsat, når det bliver unødvendigt i efterudviklingen. For eksempel bør celler, der letter kollagen-tværbinding (en vigtig funktion i udviklingen), ikke gøre det i post-udvikling (undtagen i særlige tilfælde, såsom sårheling [51]) Eller nematoden Caenorhabditis elegans senesces uden senescerende celler Celler fortsætter ganske enkelt deres udviklingsmæssige og reproduktive funktioner efter udvikling og driver dermed kvasi-programmerede (aldersrelaterede) sygdomme [52, 53]. For eksempel fortsætter de med at producere blomme, når det ikke længere er nødvendigt, hvilket fører til tarm atrofi og ektopisk blommeaflejring [54] Som et andet eksempel udvikles teratom-lignende tumorer fra ubefrugtede oocytter, som kommer ind i livmoderen og bliver hypertrofiske efter udmattelse af sædceller [55,56].

Jeg tror, ​​at fænotypisk-ældende celler bidrager til nogle aldersrelaterede sygdomme i nogle (men ikke alle) organismer. Aldring er drevet af alle ergogene celler kombineret (figur 2B).

Gerostatik i livsforlængelse

For et årti siden introducerede jeg udtrykket gyrostatisk eller gero-undertrykkende (se for referencer [30,31]). Det immunsuppressive middel rapamycin er et prototypisk gerosuppressivt middel (gyrostatisk). Udtrykket gyrostatisk understreger de statiske virkninger af rapamycin på både proliferation og serokonversion.cistanche UKVed lave doser hæmmere af mTOR-kinasen [57-59], PI3K og MEK

[60. 61 l. S6K [61]. PDK1 [62] og MDM-2, såsom Butlin-3B [63,64] er nul statik. Dyb hypoxi [65] og kontakthæmning [50] er fysiologisk nulstatik. Derimod er metformin ikke gyrostatisk, fordi det ikke påvirker serokonversion og cellulær senescens. Gerostatika bør ikke forveksles med senostatika. Udtrykket gyrostatisk har en præcis betydning: et lægemiddel, der bremser serokonversion.

Ligesom cellulær senescens er en fortsættelse af cellulær massevækst [46], er organismealdring en fortsættelse af udviklingsvækst, delvist drevet af vækstfremmende veje [46,52,53,55,56, 66,67]. Signalveje, der driver serokonversion i cellekultur, fremmer også aldring hos dyr. Hæmning af IGF-1/PI3K/mTOR/S6K-vejen forsinker ældning og øger levetiden hos dyr, inklusive pattedyr. For eksempel er mus med reduceret mTOR-ekspression [68] og lav mTORC1-aktivitet på grund af væksthormonresistens [69, 70] små og lever længere [68-70].

Som et gyrostatisk middel undertrykker rapamycin vækst og senescens i gær [71] og pattedyrceller [32,40-42. 72-82]. Rapamycin bremser aldring. stamcelleudmattelse og forlænger levetiden i den enkleste organisme: Hydra [83]. Rapamycin forlænger levetiden hos C. elegans [84] og Drosophila [85,86]. Rapamycin øger levetiden og sundheden hos mus [42,87-121].

Fisetin hæmmer PI3K/mTOR-vejen

Fisetin(3,7,3',4'-tetrahydroxyflavon) hæmmer flere signalkinaser, inklusive PI3K/m TOR-vejen, og betragtes som en naturlig dobbelthæmmer af PI3K/Akt- og mTOR-signalering[122-131]. Fisetin hæmmer mTOR-vejen både indirekte og direkte ved at binde til mTOR og dets downstream-mål, p70S6K [129]. Fisetin forårsager kræftcellers død, hvilket er forbundet med m TOR-hæmning [124-129]. Fisetin udøver flere rapamycin-lignende virkninger hos dyr. Det forhindrer hjertehypertrofi ved at hæmme mTOR [131]. Fisetin hæmmer Akt, S6K1 og mTORC1, S6K1 i fedtvæv og forhindrer adipocytdifferentiering og fedme i HFD-fodrede mus [130].

Quercetin hæmmer flere kinaser

I adskillige undersøgelser hæmmede quercetin PI3K/Akt/mTOR-vejen ved hjælp af flere mekanismer i cellekultur og dyr [132-143]. Ved koncentrationer, der også hæmmer PI13K/Akt/mTOR-signalvejen, undertrykker quercetin cancercellevækst [137-138]. Quercetin hæmmer flere kinaser inklusive ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF og kan dræbe celler i mitose [144]. Inhibering af flere mål, når kun ét er et tilsigtet mål, kan øge bivirkninger uden at øge den terapeutiske effekt.

Dasatinib og Quercetin (D plus Q) kombination

Quercetin alene forlænger ikke levetiden hos mus [145], men en kombination af Dasatinib og Quercetin(D plus Q) forlængede levetiden. Den første empiriske senolytiske kombination inkluderer D, oprindeligt udviklet til at målrette onkogenafhængighed i leukæmi, og Q, som hæmmer mTOR-vejen, blandt talrige andre. Dasatinib er en hæmmer af multiple tyrosinkinaser, herunder Bcr-Abl og ABL.SRC, c-KIT, PDGFR og ephrin-receptor. På grund af sin inhibering af multiple kinaser undertrykker den knoglemarv, hvilket resulterer i pancytopeni [13] og forårsager pulmonal endotelcelle-apoptose, lungevaskulær toksicitet, pleural effusion og disposition for pulmonal hypertension [146]. Som en langsigtet bivirkning øger Dasatinib dødeligheden af ​​iskæmisk hjertesygdom[147, 148].

Hos mennesker reducerede D 100 mg og Q1000 mg givet i tre dage antallet af p16- og SA- -gal-positive celler i fedtvæv [9]. Hos patienter med idiopatisk lungefibrose var den hæmolytiske effekt af denne behandling på relevante markører ikke entydig [149]. Kovacovicova et al. fandt, at D plus Q var ineffektiv til at fjerne kemoterapi-inducerede senescerende celler. Ydermere udøvede D plus Q akutte protumorigene virkninger [150]. Og desuden førte dasatinib plus quercetinbehandling til en forværring af fedme- og aldersafhængig leversygdomsprogression [151].

Findes der analyser?

Ifølge den strenge definition givet af Kirkland [8] er eksistensen af ​​analyser endnu ikke blevet bevist. Selvom F og D plus Q nedsætter antallet af SA- -gal og pl6-positive celler i nogle væv, er der intet bevis for, at dette fald skyldes drabet af ældende celler i organismen. Det kan skyldes reduktionen af ​​disse markører pr. celle. eller endda celleforyngelse. Faktisk nedsætter rapamycin, som ikke dræber senescerende celler, ekspressionen af ​​SA- -gal og p16 [73, 74,152]. I organismen reducerer lave doser af rapamycin niveauet af pl6 og har en tendens til at reducere SA- -gal aktivitet [153]. Da nuværende analyser (F, D plus Q) kan hæmme mTOR, er dette scenarie muligt. For at demonstrere, at senolytika virker som senolytika, er det nødvendigt at detektere døde og apoptotiske senescerende celler i stedet for kun et fald i SA- -gal og pl6. Det er præcis sådan cytotoksisk behandling valideres i onkologi [154-156].

Man kan hævde, at fordi analyser kan administreres intermitterende - en "hit-and-run tilgang" snarere end kontinuerligt (dagligt) - beviser dette, at de dræber celler. Dette argument er ikke overbevisende. For eksempel kan rapamycin (et gyrostatisk middel, som ikke dræber celler) ikke desto mindre gives intermitterende og forbigående for at forlænge levetiden og forebygge kræft [88,104,111,112, 157-160]. Selv en enkelt dosis har langvarige virkninger. For eksempel reducerer en enkelt administration vægtforøgelse i mindst 10 uger ved at ændre setpunktet på lang sigt[161].cistanche wirkungRapamycinbehandling i 2 uger hos unge mus resulterer i langtidsbevarelse af primordiale follikler og forlængelse af ovarielevetiden hos gamle mus[162].

Hyperfunktionelle senescerende celler overudskiller cytokiner og vækstfaktorer, der kan drive ældning af andre celler og også gøre dem hyperfunktionelle. Gensidig overstimulering etablerer selvvedligeholdte positive feedback-loops. Jeg foreslår, at afbrydelse af sådanne sløjfer, selv ved en enkelt (men høj) dosis rapamycin, kan have langvarige virkninger uden at dræbe celler.

SA- -gal-positive/p16-udtrykkende celler er ikke altid ældre [163-166]. SA- -gal og pl6 kan induceres reversibelt i makrofager af fysiologiske stimuli [163-166]. I banebrydende undersøgelser fandt Gudkov og kolleger ud af, at "en betydelig del af p16/BGal-positive celler i aldrende mus er aktiverede makrofager"[163-165]. I betragtning af at aktiverede (hyperfunktion)makrofager og makrofagafledte skumceller er involveret i aldersrelaterede sygdomme, kan dette forklare, hvorfor eliminering af pl6/SA- -gal-positive positive celler kan være gavnlig.

Selvom hyperfunktion er en karakteristik af den senescerende fænotype, er pl6/SA- -gal-positive makrofager forskellige fra senescerende celler, der bruges til at screene for analyser i cellekultur [163-165].

Aktiverede makrofager er ergogene. Oxideret lavdensitetslipoprotein(ox-LDL) aktiverer makrofager og inducerer dannelsen af ​​skum-senescentceller karakteriseret ved SA- -gal- og pl6-ekspression [167]. Bemærkelsesværdigt hæmmer Quercetin [167] og Fisetin [168] dannelsen af ​​skumceller, forhindrer SA- -gal- og p16-induktion og forsinker senescens [168].

I betragtning af, at aktuelle analyser kan fungere som gyrostatiske, er betydningen af ​​at dræbe senescentceller uklar, selvom det forekommer (figur 3). Er det mekanismen for livsforlængelse eller en uønsket bivirkning? Det skadelige drab af senescerende celler er blevet diskuteret i ref. [169].

To gyrostatiske som en senolytisk

Ved lave koncentrationer inhibitorer af MEK. PI3K og mTOR-kinasen er nul-statiske. Ved høje koncentrationer kan de blive cytotoksiske, sandsynligvis på grund af hæmningen af ​​flere kinaser (en off-target effekt). (I modsætning hertil er rapamycin og andre rapaloger ikke cytotoksiske ved nogen opnåelige doser. Alligevel forstærker everolimus og rapamycin cytotoksiciteten af ​​dasatinib mod cancerceller [170,171]). En kombination af to gyrostatiske kan fungere som en senolytikum. For eksempel er MEK-hæmmere, især kombineret med pan-mTOR-hæmmere, cytotoksiske for nogle senescerende celler [172, 173]. Det ville være vigtigt at undersøge livsforlængelse hos mus ved kombinationer af MEK- og pan-TOR-hæmmere, pan-mTOR-hæmmere og rapamycin, MEK-hæmmere og rapamycin.

KONKLUSIONER

Rapamycin og andre gyrostatiske midler dræber ikke senescerende celler, men bremser cellevækst, neurogenese og onkogenese. Gerostatika virker for det meste på ikke-ældende celler. mindske deres hyperfunktion og decelerere deres serokonvertering til senescens. Rapamycin forlænger robust levetid og tumorfri overlevelse hos mus. Det er også effektivt, når det bruges intermitterende og forbigående. I teorien kan inhibering af mTOR-vejen forklare livsforlængelse ved nuværende analyser såsom F, D plus Q. Det er imidlertid ikke klart, om disse senolytika hæmmer mTOR tilstrækkeligt til at bremse aldring ved doser, der er opnåelige hos mennesker.

Det forventes, at den rapamycin-lignende virkning kan være ansvarlig for de terapeutiske virkninger af analyser ved sygdom. Nogle analyser er undersøgt til behandling af sygdomme såsom idiopatisk lungefibrose [10,45, 149,174]. Selvom behandlingen af ​​specifikke sygdomme er meget vigtig, er det en helt anden historie. For eksempel anvendes DNA-skadelige lægemidler såsom doxorubicin med succes til cancerterapi; insulin er et livreddende lægemiddel ved terminal diabetes; glukokortikoider er nyttige til arthritis; antibiotika kurerer bakterielle infektioner, der er almindelige hos ældre.citrus bioflavonoiderOg disse tilstande er almindelige aldersrelaterede sygdomme. Men doxorubicin, insulin, kortikosteroider og penicillin er ikke anti-aldringsmidler. Og de forlænger ikke levetiden hos mus. Medmindre lægemidler forlænger levetiden, er de ikke lægemidler til behandling af aldring som en almindelig årsag til aldersrelaterede sygdomme. Livsforlængelse hos mus med D plus O og F blev vist i en undersøgelse for hver af disse modaliteter [5,

6]. Det er ønskeligt at reproducere disse resultater, fortrinsvis i en række forskellige musemodeller, for at fremme deres anvendelse (alene eller i kombination med rapamycin) hos mennesker til længere og sundere liv. I betragtning af, at disse analyser er tilgængelige til human brug og tolereres godt, kunne de bruges under lægeovervågning uden livslange kliniske forsøg[7]. Men først skal det påvises reproducerbart, at de forlænger levetiden konsekvent hos dyr.

Denne artikel er uddraget fra www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, Vol. 12, (nr. 18), s.: 1821-1835