Nye lovende terapeutiske veje af curcumin i hjernesygdomme

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Curcumin, diætpolyphenolen isoleret fra Curcuma longa (gurkemeje), bruges almindeligvis som en urt og krydderi verden over. På grund af dets biofarmakologiske virkninger kaldes curcumin også "livets krydderi", faktisk er det anerkendt, at curcumin besidder vigtige egenskaber såsom antioxidant, anti-inflammatorisk, antimikrobiel, antiproliferativ, anti-tumoral, og anti-aging. Neurodegenerative sygdomme såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og multipel sklerose er en gruppe af sygdomme karakteriseret ved et progressivt tab af hjernestruktur og funktion på grund af neuronal død; på nuværende tidspunkt er der ingen effektiv behandling til at helbrede disse sygdomme. Curcumins beskyttende virkning mod nogle neurodegenerative sygdomme er blevet bevist ved in vivo og in vitro undersøgelser.cistanche penis størrelseDen aktuelle gennemgang fremhæver de seneste resultater om de neurobeskyttende virkninger af curcumin, dets biotilgængelighed, dets virkningsmekanisme og dets mulige anvendelse til forebyggelse eller behandling af neurodegenerative lidelser.

Klik venligst her for at vide mere

Nøgleord:curcumin; naturlig flavonoid; neuroinflammation; anti-inflammatorisk; neurodegenerative sygdomme; Alzheimers sygdomme; Parkinsons sygdomme; multipel sclerose; glioblastoma multi-forme; epilepsi

1. Introduktion

Nylige beviser tyder på, at brugen af ​​nutraceuticals og kosttilskud kan give beskyttelse til centralnervesystemet (CNS) ved at bevare neuroner mod stress-induceret skade, undertrykke neuroinflammation og øge neurokognitiv ydeevne.

Curcumin er en af ​​de curcuminoide bestanddele, der findes i gurkemeje (Curcuma longa Limn) og er en flerårig urt fra Zingiberaceae-familien. Gurkemeje, også kaldet "gyldt krydderi", bruges som et middel i traditionel medicin og er også meget brugt i det asiatiske køkken som fødevaretilsætningsstof og som farvestof i drikkevareindustrien [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadien-3, 5-dion er IU-PAC-navnet på curcumin, dets kemiske formel er CanHzoOg, og det har en molekylvægt på 368,38 g/mol. Forskellige biologiske aktiviteter og terapeutiske egenskaber af curcumin skyldes dets kemi, især phenoliske hydroxylgrupper, den centrale bis-, -umættede -diketon, dobbeltkonjugerede bindinger og methoxygrupper er ansvarlige for dets biofarmakologiske virkninger. Curcumin er et lipofilt molekyle, med dårlig opløselighed i vand eller hydrofile opløsninger, i stedet er det let opløseligt i organiske opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, acetone og dimethylsulfoxid, chloroform [2].

Curcuminoid kompleks indeholder curcumin, demethoxycurcumin og bis-deme thoxycurcumin [3].

Cistanche kan anti-aging

Curcumin, som andre fytokemikalier, har pleiotropisk aktivitet på celler, faktisk på grund af dets evne til at interagere med mange proteiner, kan curcumin fremkalde cellulære reaktioner på eksterne stimuli. Derudover op- og nedregulerer curcumin forskellige miRNA og kan forårsage epigenetiske ændringer i celler. Adskillige in vitro, in vivo og kliniske forsøg har fokuseret på de potentielle terapeutiske virkninger af curcumin, herunder antioxidant [4], immunmodulerende, kardiobeskyttende [5], nefroprotektiv [6], leverbeskyttende [7,8], anti-neoplastisk [9] ,10], anti-mikrobielle, anti-diabetiske [11]anti-reumatiske[12] anti-aldring [13], anti-inflammatoriske især anti-neuroinflammatoriske [14] samt hæmmende egenskaber for mikroglia [15].

På trods af dets mange terapeutiske fordele har denne bioaktive forbindelse dårlig biotilgængelighed på grund af utilstrækkelig absorption, kemisk ustabilitet og hurtig metabolisme i kroppen.

For at øge biotilgængeligheden af ​​curcumin har nanocarriers vist sig at være en lovende strategi for at forbedre dets terapeutiske virkninger.

På grund af deres nanometriske størrelse og kemiske egenskaber er nanopartikler [16], liposomer [17,18]miceller, phospholipidvesikler [19] og polymere nanopartikler [20,21] i stand til at øge effektiviteten af ​​curcumin.

Blandt de naturlige nanobærere bruges ekstracellulære vesikler, især exosomer, som et system til lægemiddellevering.cistanche pulverExosomer frigives fra celler ved exocytose efter modning af multivesikulære legemer.

Exosomer er i stand til at mediere cellulær kommunikation med deres protein-, lipid- og nukleinsyresammensætning [22]. Lipidmembranen i exosomet indeholder curcumin gennem interaktionen mellem de hydrofobe haler og den hydrofobe aktive ingrediens. Indsættelsen i lipid-dobbeltlaget garanterer beskyttelsen af ​​curcumin mod nedbrydning [23]. Faktisk er curcumin med en exosomal formulering mere effektiv med hensyn til liposomal curcumin og fri curcumin [23].

Zhang et al. har vist, at intranasal administreret curcumin-ladet ex kommer i inflammationsmedierede sygdomsmodeller, såsom Lipopolysaccharide (LPS)-induceret hjerneinflammationsmodel, eksperimentel autoimmun encephalitis og en GL26 hjernetumormodel, inducerer neurobeskyttelse ved at reducere neuroinflammation eller tumorstørrelse [24 ].

Ved iskæmi-reperfusion (I/R) skader er curcumin-belastede exosomer i stand til at nedregulere produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) i læsioner, reducere blod-hjernebarriere (BBB) ​​skader og undertrykke mitokondrier-medieret neuronal apoptose [25 ]. Liposomer er nanovesikler, der består af enkelte eller flere dobbeltlag af phospholipider, der omslutter hydrofile, lipofile og amfifile molekyler [26], som kunne bruges til at levere lægemidler til målsteder.

Mohajeri et al. har demonstreret de antiinflammatoriske og antioxidante virkninger af polymeriseret nano-curcumin, som havde positive effekter på en eksperimentel autoimmun encephalomyelitis-model af multipel sklerose og inducerede myelin-reparationsmekanismer [27].

Nano-curcumin har neurobeskyttende virkninger på tidlige hjerneskader, det er faktisk i stand til at dæmpe BBB-dysfunktion efter subaraknoidal blødning ved at forhindre ødelæggelsen af ​​tight junction-proteinet (ZO-1, occludin og claudin-5) . Derudover opregulerer nano-curcumin glutamattransportøren-1, hvilket reducerer glutamatkoncentrationen i cerebrospinalvæske (CSF) efter subaraknoidal blødning og hæmmer aktiveringen af ​​mikroglia [28]. En kombination af w-3-fedtsyrer og nano-curcumin reducerer signifikant hyppigheden af ​​migræneanfald ved modulering af IL-6-genekspression og C-reaktive protein-niveauer, som vist i en række kliniske forsøg [29 ]. CUR-ladede liposomer reducerer angiotensin-konverterende enzymaktivitet i målregioner af hjernen og forstærker hukommelsesrestaurering hos rotter med Alzheimers sygdom (AD) [30].

Efterhånden som den forventede levetid stiger på verdensplan, øges neurodegenerative sygdomme, og dette fører til en større byrde af socioøkonomisk ubehag for patienter, familier og lokalsamfund [31]. Neurodegenerative sygdomme er karakteriseret ved lidelser, der fører til en progressiv forstyrrelse af strukturen og/eller funktionen af ​​neuroner og af deres synaptiske netværk, hvilket til sidst inducerer et tab af hjernefunktion.

AD, Parkinsons sygdom (PD), Huntingtons sygdom (HD), multipel sklerose (MS) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er de mest almindelige neurodegenerative sygdomme hos ældre.

Faktorer, der fører til neurodegenerative sygdomme omfatter genetiske polymorfismer, stigende alder, køn, dårlig uddannelse, endokrine sygdomme, oxidativt stress, inflammation, slagtilfælde, hypertension, diabetes, rygning, hovedtraume, depression, infektion, tumorer, vitaminmangel, immun- og stofskiftesygdomme , og kemisk eksponering [32].

Den inflammatoriske reaktion i hjernen eller rygmarven er kendt som neuroinflammation. Neuroinflammation er almindelig i en række hjernesygdomme, herunder AD, PD, MS og mange andre. Denne proces medieres gennem produktionen af ​​cytokiner, kemokiner, reaktive oxygenarter og sekundære budbringere, som kan ødelægge BBB, hvilket resulterer i celleskade og tab af neuronale funktioner [33]. Glia, endotelceller og perifert afledte immunceller producerede disse mediatorer. Blandt gliacellerne spiller mikroglia og astrocytter en central rolle i patofysiologien af ​​neurodegenerative sygdomme. Astrocytter arbejder sammen for at opretholde CNS-homeostase og fremme neuronal overlevelse ved at regulere metabolittrafik og blodgennemstrømning. Mikrogliaceller opfatter forstyrrelsen af ​​hjernevævshomeostase og fungerer som CNS-fagocytter [34,35]. Formålet med denne gennemgang er at understrege betydningen af ​​curcumin i behandlingen af ​​AD, PD, MS glioblastom og epilepsi med fokus på dets potentielle virkningsmekanisme til at forbedre deres forløb.

2. Curcumin og AD

AD repræsenterer hovedårsagen til demens på verdensplan og tegner sig for 60-80 procent af tilfældene, som får diagnosen demens [36]. Klinisk er AD typisk karakteriseret ved hukommelsestab, progressiv kognitiv tilbagegang og svækkelse af tidligere funktions- og præstationsniveauer på arbejde eller ved sædvanlige aktiviteter. Neurodegeneration er blevet tilskrevet og er drevet af ekstracellulære aggregater af amyloid (A) plaques og intracellulære neurofibrillære tangles (NFI'er) lavet af hyperphosphoryleret tau-protein i kortikale og limbiske områder af den menneskelige hjerne [37l. Dannelsen af ​​A-plakker starter fra den unormale behandling af amyloid-precursorprotein (APP) af -sekretaser (BACE1) og -sekretaser, hvilket fører til produktion af forskellige typer A-monomerer, heriblandt A 40 og A 42 (meget uopløselig og aggregeret). -tilbøjelige). Som et resultat fortsætter A-monomerer med at oligomerisere og aggregere til plaques. NFT'er er det andet patologiske kendetegn ved AD og består af hyperphosphoryleret tau lokaliseret i neurons cytoplasma [38]. Tau har et mikrotubuli-bindende domæne og samles med tubulin, hvilket resulterer i dannelsen af ​​stabile mikrotubuli. A kan aktivere flere kinaser, herunder glykogensyntasekinase 3 (GSK-3), cyclinafhængig kinase 5(CDK5) og andre som proteinkinase C, proteinkinase A, ekstracellulær signalreguleret kinase 2 (ERK2), en serin/threoninkinase, som phosphorylerer tau, hvilket fører til dets oligomerisering [39. Som en konsekvens bliver mikrotubuli ustabile, og deres underenheder omdannes til store bidder af tau-filamenter, som yderligere aggregerer til NFI'er. NFI'er er meget uopløselige og fører til et unormalt tab af kommunikation mellem neuroner og signal til behandling og endelig apoptose i neuroner [40]. Ifølge amyloidhypotesen anses patologiske ændringer af tau for at være nedstrøms begivenheder af A-aflejring. Det er dog også blevet antaget, at A og tau virker i parallelle veje, der forårsager AD og forstærker hinandens toksiske virkninger [41]. I lyset af den sociale og økonomiske påvirkning er det vigtigt at forstå, hvilke risikofaktorer der kan påvirke udviklingen af ​​AD og også finde medicin, der kan forhindre opståen eller stoppe sygdomsforløbet. På statsområdet er der et begrænset antal lægemidler tilgængelig til behandling af AD, såsom acetylcholinesterasehæmmere (donepezil, rivastigmin og galantamin) og glutamatantagonist memantin, som ikke er effektive til at stoppe sygdommens progressive forløb 42].cistanche salsa ekstraktFor nylig godkendte FDA brugen af ​​det første lægemiddel med en formodet sygdomsmodificerende mekanisme, Aducanumab, som er et humant monoklonalt antistof, der selektivt reagerer med A-aggregater og reducerer A-plak i hjernen, og dermed forudsiger vigtige kliniske fordele. Imidlertid er kliniske forsøg efter godkendelse nødvendige for at verificere det reelle lægemiddels kliniske fordel [43]. Adskillige naturlige forbindelser er for nylig blevet undersøgt for bedre at forstå deres potentielle effektivitet i "behandlingen" af AD[44]. Nuværende forskning er fokuseret på curcumins virkningsmekanisme og dens rolle i moduleringen af ​​AD progression.

Curcumins virkningsmekanismer er pleiotrope (tabel S1)[45] og retter sig mod både A og tau (se figur 1). Desuden modulerer det andre aspekter af sygdomsprocessen: det binder også kobber, sænker kolesterolniveauet, modificerer mikroglial aktivitet, hæmmer acetylcholinesterase, forbedrer insulin-signalvejen og fungerer som en antioxidant [45]. Curcumin ser ud til at målrette A på forskellige niveauer. Faktisk er det blevet beskrevet, at det hæmmer A-produktion; desuden hæmmer curcumin aggregeringen både in vitro og i musemodeller, hvilket forhindrer dannelsen af ​​plaques, og det fremmer disaggregering af den fibrillære form [46].

Med hensyn til A-produktion viste in vitro undersøgelser, at curcumin virker som en hæmmer af BACE1, som er involveret i spaltningen af ​​APP[47l. Disse resultater blev bekræftet i musemodeller af AD, hvilket viser, at curcumin nedregulerer ekspressionen af ​​BACE1 og dermed reducerer A-dannelse [48].

Derudover ser curcumin ud til at hæmme den GSK-3 -afhængige presenilin 1(PS1)-aktivering og følgelig reducere A-produktion. Faktisk viste neuroblastom SHSY5Y-celler behandlet med curcumin et markant fald i PS1- og GSK-3-niveauer og en markant reduktion af A-produktion på en dosis- og tidsafhængig måde [49]. GSK-3 aktiveres, når det dephosphoryleres på Ser9-stedet. Dets aktivitet reguleres opstrøms af Akt, en serin/threonin-specifik proteinkinase. Phosphatidylinositol (PIP) og PDK-medieret phosphorylering af Akt på Ser473- og Thr308-steder fører til Akt-aktivering og deraf følgende phosphorylering og inhibering af GSK-3. Akt-aktivitet er negativt reguleret af PTEN, som katalyserer phosphoinositide til at dephosphorylere deaktiverende PIP3-signalering. PI3K/Akt/GSK-3-signalvejen er også direkte påvirket af A-eksponering [50], faktisk oligomerer aktive GSK-3 gennem dephosphorylering på Ser9-stedet. Desuden inducerer A en nedregulering af phosphoryleringen af ​​Akt og også overekspression af PTEN, dens negative regulator, hvilket fører til nedstrøms aktivering af GSK-3. Curcumin hæmmer både overekspression af PTEN mRNA, nedreguleringen af ​​phosphoryleringsmedieret aktivering af Akt og også A-medieret GSK-3 aktivering [51,52], hvilket reducerer A-produktion og opbygning af plaques (figur 2) .

Med hensyn til curcumins rolle i at hæmme aggregeringen af ​​A, er det blevet foreslået, at curcumin destabiliserer de tiltrækningskræfter, der kræves til dannelsen af ​​-ark i amyloide plaques gennem dets hydrofobicitet eller dets interaktion mellem keto- eller enolringene og aromatiske ring af A-dimerer [53]. Destabiliseringen af ​​-ark er også påvirket af interaktionen mellem curcumins hydroxylgrupper på de aromatiske ringe og de polære lommer af A [54].

Interessant nok har nyere in vitro-undersøgelser fokuseret på curcumins rolle i forebyggelsen af ​​A-neurotoksicitet. Thapa et al. viste, at curcumin reducerer hastigheden af ​​A-indsættelse i plasmamembranen og som følge heraf virker som en beskyttende faktor mod A-membrantoksicitet. Mere detaljeret reducerede curcumin forstyrrelsen af ​​den plasmatiske membran på grund af A, hvorved forhøjet calciumtilstrømning og celledød undgås [55]. Den neurobeskyttende effekt af curcumin, sandsynligvis membran-medieret, synes at virke ved at reducere toksicitet induceret af en lang række A-konformere, herunder monomere, oligomere, pre-fibrillære og fibrillære A [56]. Interessant nok er det også blevet beskrevet, at curcumin fremmer dannelsen af ​​"off-pathway" opløselige oligomerer og præfibrillære aggregater, der er ikke-toksiske [56]. En anden undersøgelse af Huang et al. viste, at curcumin er i stand til at dæmpe A-medieret aktivering af NMDA-receptoren af ​​glutamat og dermed hæmmer den intracellulære stigning i Ca² plus, som er involveret i glutamattoksicitet. Effekten af ​​curcumin på depressionen af ​​NMDA-receptoren/Ca2 plus-vejen synes at forhindre celleskade induceret af A [57]. På trods af disse interessante resultater er in vivo undersøgelser stadig nødvendige for at oversætte disse resultater og finde en potentiel klinisk anvendelse. Hvad angår NFI'er, regulerer GSK-3 phosphoryleringen af ​​tau ved at tilføje fosfatgrupper på serin- og threoninaminosyrerester. Curcumin har vist sig at forhindre hyperphosphorylering af tau, der fungerer som en GSK-3-hæmmer [45,47]. Mere detaljeret, Huang et al.[51] viste, at curcumin hæmmer A-induceret tau-hyperphosphorylering, der involverer PTEN/Akt/GSK-3-vejen i humane cellekulturer og som følge heraf påvirker inhiberingen af ​​tau-hyperphosphorylering, der forhindrer aggregering i NFI'er.

Curcumin kan også spille en rolle i NFT-clearance med en deraf følgende reduktion i tau-induceret toksicitet. I muse neuroncellekulturer opregulerer curcumin i lav koncentration ekspressionen af ​​BCL2-associeret athanogen 2(BAG2), en molekylær chaperon, der leverer tau til proteasomet til nedbrydning [58].cistanche stammeMen da denne undersøgelse ikke blev udført på patologiske neuroner, skal disse resultater bekræftes. En anden undersøgelse af Miyasaka et al. beskrev, at niveauerne af acetyleret -tubulin, en indikator for mikrotubulistabilisering, var signifikant højere i curcuminbehandlede nematoder, hvilket tyder på, at curcumin kan afbøde tau-medieret neurotoksicitet ved at forbedre mikrotubulistabilisering [59]. Udover A og NFT'er bør andre faktorer tages i betragtning ved AD-patogenese. Microglia har en kritisk rolle i det medfødte immunrespons i CNS og kan klassificeres i M1 (som udskiller neurotoksiske cytokiner, prostaglandiner, ROS og nitrogenoxid) og M2-fænotype (som frigiver neurobeskyttende og anti-inflammatoriske mediatorer og fagocyttoksiske proteinaggregater ). Mikroglias rolle i AD er blevet dybt undersøgt [60]. A afviger mikroglia fra neurobeskyttende M2 ​​til neurotoksisk M1-fænotype [61]. Derudover aktiverer A-akkumulering mikroglia, som producerer inflammatoriske mediatorer, hvilket fremmer yderligere A-akkumulering, hvilket fører til denne positive feedback-loop. Curcumin ser ud til at spille en rolle i at reducere neurotoksicitet på grund af A-induceret mikroglia-aktivering [62]. I denne henseende blev det rapporteret, at curcumin blokerer ERK1/2- og p38-kinasesignalering i A-aktiverede mikroglia, hvilket reducerer produktionen af ​​TNF-x, IL-1 og IL-6 [63] og, dæmper desuden frigivelsen af ​​nitrogenoxid ]64]. Desuden undertrykker curcumin phosphoinositid 2-kinaser (PI3K)/Akt-phosphorylering og aktiveringen af ​​nuklear faktor-kB (NF-kB), som driver mikroglia-aktivering og neuroinflammationsveje [64]. Interessant nok inducerer curcumin stigningen af ​​de peroxisomproliferator-aktiverede receptor y(PPARy) proteinniveauer, hvilket øger PPARy anti-inflammatorisk aktivitet i nedreguleringen af ​​NF-kB og ERK veje. På den anden side kan curcumin forstærke den neurobeskyttende effekt af M2 mikroglia: faktisk ser det ud til, at en fagocytose er øget i mikroglia hos AD-patienter behandlet med curcuminoider in vitro [65].

En signifikant reduktion i neurogenese er blevet beskrevet bredt i AD og andre neurodegenerative sygdomme [66]. Tidligere værker fandt, at curcumin regulerer neurogenese gennem aktivering af Wnt-vejen in vitro og i hippocampus og subventrikulær zone hos voksne rotter. Wnt interagerer med den 7-transmembrane Frizzled-receptor og phosphoryleret co-receptor low-density lipoprotein (LRP-5/6), hvilket fører til aktivering af cytoplasmatisk disheveled (Dvl)protein. Når først Dvl-proteinet er aktiveret, interagerer det med Axin/APC/GSK-3-destruktionskompleks og hæmmer GSK-3. Hæmningen af ​​GSK-3 fører til akkumulering af cytoplasmatisk -catenin og dets translokation ind i cellekernen. I kernen interagerer -catenin med TCF/LEF-promotorkomplekset, hvilket fører til aktivering af målgener, der er involveret i proliferation og differentiering af CNS. Curcumin ser ud til at påvirke denne vej på forskellige niveauer. Mere detaljeret interagerer curcumin med Wif-1 og Dkk-1, som er Wnt-hæmmende molekyler, hvilket øger Wnt-niveauerne. Desuden kan curcumin sandsynligvis interagere med GSK-3 og dermed øge niveauerne af cytoplasmatisk -catenin og øge -catenin nuklear translokation, hvilket fører til øget TCF/LEF og cyclin-D1 promotoraktivitet og øget neurogenese. Interessant nok er det blevet vist, at selvom lave hjernekoncentrationer af curcumin (500 nM) stimulerede neurogenese, hæmmede høje hjernekoncentrationer (10 μM) neurogenese og neuroplasticitet [67]. Derfor bør valget af koncentration af curcumin vælges omhyggeligt. Prækliniske modeller har overvejende vist en positiv effekt af curcumin på AD, dog har kun et begrænset antal kliniske studier undersøgt curcumins effekt på menneskelig kognitiv funktion i AD, og ​​resultaterne er mindre konsistente. Resultaterne af A-reduktion er tvetydige, da der ikke blev fundet signifikante ændringer i A- eller tau-niveauerne i plasma eller CSF mellem curcumin og placebo [68,69]. På den anden side understøtter neuroimaging, at curcumin reducerer A-aflejringer i hjernen på 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluorethyl) (methyl)amino-2-naphthyl}ethyliden) malononitrile positron emissionstomografi (FDDNP-PET) hos ikke-demente patienter [70]. Disse uoverensstemmelser kan være relateret til forskelle i metodologi og den inkluderede population |71. Desuden viser curcumin lav biotilgængelighed, og dets virkninger på antioxidantveje og neurogenese har sandsynligvis brug for mere tid til at inducere en signifikant forbedring i kognitiv kapacitet og i A-reduktion. De milde virkninger, der tidligere er beskrevet, kan således også skyldes den relativt korte behandlingsvarighed. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at forbedre curcumins biotilgængelighed og for bedre at udforske curcumins effekt på A og NFT'er for at forstå, om curcumin kan være en ny potentiel bidragyder til forebyggelse og behandling af AD.

3. Terapeutiske virkninger af curcumin i PD

PD er den næsthyppigste neurodegenerative sygdom efter AD. Det anslås, at 10 millioner mennesker lider af PD på verdensplan i 2020 (https://www.epda.eu.com/, tilgængelig den 27. oktober 2021)[72]. PD påvirker overvejende dopamin-producerende neuroner i substantia nigra i mellemhjernen, hvilket fører til alvorlig motorisk og kognitiv dysfunktion. Ved idiopatisk PD omfatter de patofysiologiske mekanismer produktionen af ​​-synuclein og mitokondrielt respiratorisk dysfunktion-påvirkende kompleks, forårsaget af ROS [73]. Det er også karakteriseret ved akkumulering af proteinaggregater, der hovedsageligt består af -synuclein, på grund af svigt af proteinnedbrydningsmekanismer såsom det lysosomale system [74,75]. De fleste af de eksisterende behandlingsformer er kun symptomatiske. Dette inkluderer et dopamintilskud, der midlertidigt kontrollerer den motoriske dysfunktion forårsaget af degenerationen af ​​det dopaminerge nigrostriatale system. Dyb hjernestimulering (DBS) bruges ved lægemiddelresistent PD.

For at forhindre oxidativ stress og reducere sygdomsprogression er brugen af ​​naturlige antioxidanter fortsat en potentiel alternativ behandling. I betragtning af de neurobeskyttende, anti-neuroinflammatoriske og antioxidante virkninger mod stress-induceret neurodegeneration af curcumin, diskuterer vi her de seneste resultater relateret til de gavnlige virkninger af curcumin til at reducere PD progression og forebyggelse [12].

Selvom patogenesen af ​​PD stadig er meget uklar, er flere mekanismer blevet foreslået, og forskellige beviser understøtter den vigtige rolle af mitokondriel dysfunktion i PD-patogenese [76].

En nylig undersøgelse rapporterer de beskyttende virkninger af curcumin mod mitokondriel dysfunktion og celledød i en siRNA-medieret PINK1 knock-down model af PD [77]. En anden undersøgelse beskriver virkningerne af curcumin på mitokondriel dysfunktion i en paraquat-induceret toksicitetsmodel af PD, i fibroblaster afledt af LRRK2-mutationspositiv PD og sundhedskontrol. Faktisk forbedrede forbehandling af denne cellemodel med curcumin før paraquatbehandling maksimal respiration og ATP-associeret respiration uden at påvirke respirationskapaciteten. Efter paraquat-behandlingen forbedrede efterbehandlingen af ​​fibroblaster med curcumin ikke mitokondriel respiration på tværs af de tre parametre (maksimal respiration, ATP-associeret respiration og ekstra respirationskapacitet), hvilket tyder på den forebyggende effekt af curcumin før starten af ​​PD [ 78].

En nylig undersøgelse af Motawi et al. [79] undersøgelse af virkningerne af curcumin og kosttilskud på rotenonmusemodellen for PD viste en samlet statistisk signifikant forbedring. Faktisk forbedrede administrationen af ​​curcumin i rotenon-behandlede mus -synuclein-niveauer og reducerede Lewy-legemer. Dyrenes adfærd blev også forbedret, og niveauerne af inflammatoriske mediatorer blev signifikant reduceret i curcumin-behandlede mus sammenlignet med kontrolgruppen. Disse inkluderer IL-6, CRP og Ang Il, som tidligere er vist med pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske virkninger, der bidrager til den progressive forringelse af organfunktionen ved PD[80]. Ved evaluering af PD-markørerne blev der fundet et signifikant fald i adenosin A2AR-genekspressionsniveauet hos musen behandlet med curcumin sammenlignet med rotenongruppen. En anden lovende forbedring i dopamin- og serotoninniveauerne blev bemærket i curcuminbehandlede musemodeller af PD. Derudover fører behandling med curcumin til reduceret oxidativt stress i PD-musemodeller [79]. Andre understøttende beviser viser lignende resultater på rottemodeller af PD med højere respons fra rotter på curcuminbehandlinger vedrørende oxidativ stress og energiindeks. Derfor svækkede curcumin de alvorlige virkninger af PD i rottemodellen og kan ses som et potentielt kosttilskud [81].

Beviser fra litteraturen har vist, at svækkelsen af ​​autophagy-lysosom pathway (ALP) spiller en afgørende rolle i patogenesen af ​​PD. En nylig undersøgelse fokuserede på effekten af ​​curcumin på alfa-synuclein(S)-oligomeren gennem en molekylær dynamik-simuleringsmetode viste, at curcumin reducerede den strukturelle stabilitet af S-oligomeren ved at forstyrre dens generelle egenskaber. Endvidere blev aggregeringen af ​​-synuclein-oligomerer forhindret, og dannelsen af ​​fibrildannelse blev hæmmet af curcumin [82].

På grund af curcumins evne til at reducere fejlfoldet synuclein ved at fremme autofagi, har nyere undersøgelser undersøgt dets virkninger på autofagiregulering. Behandlingen af ​​den cellulære model for PD har således vist en øget ekspression af mikrotubuli-associeret protein 1 let kæde 3(LC3-II), nuklear plasmaproteinbestemmelse af nuklear transkriptionsfaktor EB(TFEB) og autofagi- beslægtet protein lysosommembranprotein 2 (ALAMP2A). Dette resulterer i at fremme autofagi-lysosomsyntese og autofagisk clearance af -synuclein [83,84].

TFEB er blevet identificeret som en af ​​de kritiske nøgleregulatorer for autofagi og lysosombiogenese [8586]. Dette har forstærket hypotesen om, at TFEBcan betragtes som et nyt terapeutisk mål for PD. Faktisk var curcuminderivatet, kaldet E4 (curcuminanalog), i stand til at aktivere og fremme translokationen af ​​TFEB fra cytoplasmaet ind i kernen. Denne translokation er ledsaget af stimulering af autofagi og lysosomal biogenese. Mekanistisk aktiverede forbindelse E4 TFEB via inhiberingen af ​​AKT-MTORC1-vejen. Derudover har E4 i PD-cellemodellerne vist sig at reducere -synuclein-niveauer og beskytte mod cytotoksiciteten af ​​MPP plus (1-methyl-4-phenylpyridinium-ion) i neurale celler. Disse lovende data, der viser in vitro-beskyttende virkninger af E4, kræver dog stadig yderligere in vivo eksperimentelle tests, da hjernebiotilgængeligheden af ​​E4 stadig ikke er kendt. Den neurobeskyttende effektivitet af E4 skal udforskes yderligere i PD dyremodeller [87].

Derudover fremmede in vivo intraperitoneal injektion af curcumin LC3-II-proteinekspression og hæmmede P62-ekspression til fordel for autofagi. Curcumin hæmmede a-synuclein-ekspressionen og apoptosen af ​​dopaminneuroner i den MPTP-inducerede PD-musemodel (curcumin 80mg/kg i 14 dage) og forbedrede bevægelsesforstyrrelsen hos musen 33]. Det er blevet vist, at sevofluran anæstesi inducerer kognitiv svækkelse ved at aktivere autofagi i hippocampus hos unge mus [88]. Interessant nok var curcumin i stand til at modulere autofagi ved 300 mg/kg i seks dage og hæmme hukommelsessvækkelse hos mus induceret af sevofluran [89]. De beskyttende virkninger af curcumin blev undersøgt ved oral administration i 6-hydroxydopamin (6-OHDA) - en induceret dyremodel for PD.cistanche tubulosa fordele og bivirkningerDe neurobeskyttende virkninger af curcumin ved (200 mg/kg) 2 uger før og efter operationen blev vurderet ved de morfologiske og adfærdsmæssige analyser. Motorisk funktion blev vurderet tre uger efter operationen. Curcumin har væsentligt forbedret den unormale motoriske adfærd og har vist sig at beskytte mod de reducerede dopaminerge neuroner i substantia nigra og caudate-putamen-kernen som demonstreret af tyrosinhydroxylase (TH) immunreaktivitet.

Den intraperitoneale administration af den 7-nAChR-selektive antagonist methyl-aconitin vendte disse neurobeskyttende virkninger. Dette bekræftede implikationen af ​​7-nAChR'er i curcumin-medierede effekter. I denne undersøgelse blev det vist, at curcumin har en neurobeskyttende effekt i 6-hydroxydopamin(6-OHDA)-rottemodellen af ​​PD via en 7-nAChR-medieret mekanisme [90]. Zhang et al. har vist, at ekspressionen af ​​G2385R-LRRK2 inducerede neurodegeneration i humane neuroblastom SH-SY5Y og primære muse-neuroner. Denne neurotoksicitet medieret af oxidativt stress resulterer i aktiveringen af ​​den apoptotiske vej. Curcumin, som udviser antioxidantaktivitet, har væsentligt beskyttet mod den kombinerede G2385R-LRRK2-inducerede neurodegeneration ved at dæmpe mitokondrielle ROS-niveauer, caspase-3/7-aktivering og PARP-spaltning og reducere den cellulære miljøstressor H , O, (figur 2). Disse resultater giver ny indsigt i mekanismerne for G2385R-LRRK2-relateret neurodegeneration og en potentiel terapeutisk effekt af curcumin hos PD-patienter, der bærer G2385R [91].

Ud over de ovenfor diskuterede curcumin-neurobeskyttende mekanismer mod PD kunne en ny voksende interesse for tarm-hjerne-aksen i PD forklare curcumins neurobeskyttende egenskaber på trods af dets begrænsede biotilgængelighed. Faktisk kan curcumin virke indirekte på CNS via mikrobiota-tarm-aksen. Det komplekse tovejssystem, som spiller en væsentlig rolle i hjernens sundhed, er stadig ikke fuldt ud forstået.

Nylige undersøgelser har vist, at curcumin genopretter dysbiosen i tarmmikrobiomet. Dysbiose er defineret som en stabil mikrobiel samfundstilstand, der funktionelt bidrager til ætiologi, diagnose eller behandling af sygdom [92]. Modifikationer af curcumin af bakterier danner imidlertid ikke mere aktive metabolitter af curcumin [93]. Denne gensidige interaktion kunne opretholde afbalancerede fysiologiske funktioner og spille en nøglerolle i neurobeskyttelse og forebyggelse af PD udvikling og progression. På trods af den øgede forskningsinteresse i PD-associerede ikke-motoriske symptomer, såsom depression, lugteunderskud, forstoppelse, søvn og adfærdsforstyrrelser, har virkningerne af curcumin på PD behov for yderligere undersøgelser.

Tilsammen viste curcumin lovende virkninger i behandlingen af ​​PD (tabel S1) (se figur 1). Men at udforske flere curcuminformuleringer in vivo-modeller og i kliniske forsøg ville give yderligere fremskridt i brugen af ​​curcumin som en forebyggende terapi for at blokere eller bremse starten af ​​PD.

4. Curcumin som terapeutisk kandidat i MS

MS er en kronisk, neuroinflammatorisk, autoimmun demyeliniserende sygdom i CNS hos unge voksne, som påvirker millioner af mennesker [94]. MS er forbundet med adskillige patofysiologiske processer, herunder kronisk inflammation, ændret immunsystem, brud på BBB som relapsing-remitting(RR) episoder, infiltration af et stort antal leukocytter, oxidativt stress, demyelinisering, der som følge heraf fører til aksonal og neuronal skade, remyelinisering og reparation af systemaktivering [95-98]. Selvom den underliggende årsag til MS stadig er ukendt, mener forskere, at MS er en multifaktoriel sygdom, der involverer en kombination af genetiske, miljømæssige og autoimmunologiske faktorer, der bidrager til risikoen for at udvikle MS [99]. Den indledende fase af inflammation er karakteriseret ved bidraget fra IL-22, IL-17 og T-celler, der fører til aktivering af en inflammatorisk kaskade og andre patofysiologiske MS-træk, som er årsagen til demyelinisering og aksonal skade [100].

Til dato er der kun symptomatisk behandling til rådighed for MS, som fokuserer på behandling af tilbagefald og remitterende sygdomsepisoder. Nuværende MS-behandling er kendt som en sygdomsmodificerende terapi (DMT), hvori forskellige forbindelser er blevet udviklet. De fleste af disse terapier er immunmodulerende forbindelser, godkendt til behandling af forskellige typer MS og retter sig mod forskellige patofysiologiske veje [101,102]. Andre behandlingsstrategier bliver brugt, der involverer den anvendte stamcelleterapi, såsom autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og de B-celle-depleterende monoklonale terapier [102]. Tilbagefald er det dominerende kliniske træk ved RRMS, men forekommer også i den indledende fase af sekundær progressiv MS [103]. Valget af en behandlingsstrategi for recidiverende og remitterende MS(RRMS), der findes hos 85-90 procent af patienter med MS, er fortsat kontroversielt [104]Dette skyldes variabiliteten af ​​de associerede symptomer med MS for hvert individ. På trods af de mange tilgængelige behandlingsformer, er der rejst nye udfordringer vedrørende identifikation af den passende terapeutiske strategi for hvert enkelt tilfælde. Derudover er sikkerheds- og effektivitetsprofilen for disse forbindelser samt forståelsen af ​​mulige bivirkninger fortsat udfordrende. Bivirkningerne, terapisvigt, toksicitetsrapporter og de høje omkostninger ved nuværende kemiske lægemidler er faktorer, der favoriserer overvejelsen af ​​medicinske planter, herunder curcumin, til terapeutiske formål. Adskillige egenskaber ved curcumin er for nylig blevet identificeret, hvoraf nogle kan være effektive til behandling af MS, især dets antiinflammatoriske egenskaber ved at hæmme udskillelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner (figur 1)[103]. Her skal vi gennemgå curcumins forskellige egenskaber og hovedvirkninger til behandling af MS (Tabel S1). I betragtning af astrocytters uundværlige rolle i forbedringen og genopretningen fra MS, blev den humane astrocytcellelinje (U373-MG) brugt som den cellulære model af MS i en tidligere undersøgelse [105]. I celler forbehandlede celler med LPS reducerede curcumin frigivelsen af ​​både IL6- og MMP9-aktivitet, selvom det ikke påvirkede hverken insulinlignende vækstfaktor(IGF)-1 eller neurotrophin-3 mRNA-niveauer. Dette understøtter den antiinflammatoriske virkning af curcumin på astrocytter i CNS[106]. Den eksperimentelle autoimmune encephalomyelitis (EAE) produceret ved injektion af myelin i mus blev brugt som en eksperimentel model til at studere MS. Interessen for curcumin som en potentiel terapeutisk kandidat for MS vokser også. Interessant nok har nylige fund om virkningerne af curcumin på Lewis-rottemodeller af EAE vist, at polymeriseret nanoCUR(PNC) administreret i en dosis på 12,5 mg/kg havde en effektiv terapeutisk effekt med signifikante effekter på EAE-scorerne og viste myelinreparationsmekanismer. Faktisk øgede PNC myelinisering gennem en forbedret reparationsmekanisme, der inducerer forbedrede neurotrofiske faktorer. Derudover vendte det EAE-induceret neuroinflammation ved at hæmme det pro-inflammatoriske genekspression NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 og øge den antiinflammatoriske genekspression IL-4, IL-10, FOXP3 og TGF-. Derudover modulerede PNC ekspressionen af ​​oxidative stressmarkører. Mere interessant, forbehandling med PNChas øgede progenitorcellemarkørerne og forsinkede EAE-udvikling [27,107,108]. I betragtning af vigtigheden af ​​oligodendrocytter og deres umodne stamceller, som er vigtige mål for terapeutiske strategier til behandling af demyeliniserende sygdomme, blev virkningerne af curcumin på oligodendrocytter undersøgt. Undersøgelser af virkningerne af curcumin på differentieringen af ​​oligodendrocyt progenitor(OP), især i inflammatoriske sygdomme, har vist, at curcumin forbedrer differentieringen af ​​OP'er gennem den øgede ekspression af markører forbundet med forskellige udviklingsstadier. Curcumin var i stand til at aktivere PPAR-y i OP'er ved at vise en curcuminafhængig nuklear translokation af PPAR- 【109】. Curcumins evne til at fremme differentieringen af ​​OP'er til (umodne oligodendrocytter)OL'er involverede flere mekanismer, herunder PPAR-y og ERK1/2 aktivering og forebyggelse af TNF- -inducerede skadelige virkninger. En nylig undersøgelse har bekræftet effektiviteten af ​​nanoformuleringen af ​​curcumin på de inflammatoriske egenskaber hos patienter med MS. Faktisk reducerede curcumin signifikant ekspressionen af ​​miRNA'er, herunder miR-145, miR-132 og miR-16, såvel som inflammatoriske mediatorer såsom STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. På den anden side har nanoCUR induceret en signifikant stigning i ekspressionsniveauer af Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 og PDCD1. Derudover blev sekretionsniveauerne af IFN-, CCL2 og CCL5 drastisk reduceret i patientgruppen behandlet med curcumin sammenlignet med placebogruppen [110]. T-hjælper 1- (Th1)- og T-hjælper-17-(Th17)-celler er involveret i MS-patogenesen og menes at være terapeutiske mål [111] (se figur 2). Nyere forskning på EAE-modeller og MS-patienter fremhævede en kritisk rolle for Th17-celler i at mediere autoimmun neuroinflammation. Th17, den pro-inflammatoriske afstamning af effektor Th-celler menes at være den vigtigste cytokinproducent af IL17 [112]. Derfor er disse celler involveret i demyelinisering og axonal/neuronal degeneration. Interessant nok, sammenlignet med placebogruppen, var andelen af ​​Th17-celler og ekspressionsniveauet af RORyt og IL-17 signifikant faldet hos MS-patienter, som fik ugentlige interferon -1a(Actovex)-injektioner og suppleret med NanoCUR i 6 måneder [113]. EDSS-scorer i gruppen af ​​MS-patienter, der blev suppleret med nanoCUR, viste overvejende en bedre kvalitet sammenlignet med placebogruppen. Samlet set kan nanoCUR hæmme sygdomsprogression hos MS-patienter. Som konklusion kan nanoCUR potentielt betragtes som et neurobeskyttende middel mod progression af MS, primært rettet mod MS inflammatoriske egenskaber. Andre undersøgelser, der anvender EAE-modeller, har foreslået CD4 plus regulatoriske T(Treg)-cellers centrale rolle i MS-patogenese og forværring [114-117]. Det er vigtigt at understrege, at hyppigheden og den undertrykkende funktion af Treg-celler er svækket hos patienter med MS[118,119]. En anden nylig undersøgelse af Dolati et al. beskrev nanoCUR-effekter på Treg-funktion og hyppighed hos patienter med MS. En gruppe af dem fik nanoCUR-kapseleffekter i mindst seks måneder, en anden gruppe fik placebo som kontrolgruppe. En øget frekvens af cirkulerende Treg med højere ekspression af FoxP3 er blevet observeret hos MS-patienter. Samlet set var nano-formulering af curcumin i stand til at sænke EDSS-score hos MS-patienter sammenlignet med baseline, hvilket tyder på bedring fra tilbagefaldshændelser snarere end reel forbedring. Baseret på ovenstående resultater er det fundet, at nanoCUR betragtes som et immunmodulerende middel ved at regulere funktionen af ​​immunsystemets funktion og forhindre autoreaktivitet ved at modulere andelen og funktionen af ​​Treg-celler hos MSpatienter [120]. Disse observationer viser, at nanoCUR er i stand til at genoprette frekvensen og funktionen af ​​Treg-celler hos MS-patienter, hvilket fremhæver de nye terapeutiske mekanismer af curcumin i MS-behandlingen som en strategi til at fremme remyelinisering.

5. De terapeutiske virkninger af curcumin i Glioblastoma Multiforme

Glioblastom (GBM) er det mest aggressive diffuse gliom af den astrocytiske afstamning og er klassificeret som grad IV gliom i henhold til WHO-klassifikationen [121]. GBM er den mest almindelige maligne primære hjernetumor og tegner sig for 54 procent af alle gliomer og 16 procent af alle primære hjernetumorer [122]. GBM forbliver en uhelbredelig tumor med en overlevelsesrate på 14-15måneder efter diagnosen [123,124]. På trods af fremskridt inden for kirurgisk resektion forbliver prognosen for patienter med GBM dårlig og dyster [125]. Standardmetoden for GBM-behandling er maksimal kirurgisk resektion efterfulgt af daglig postoperativ stråling og kemoterapi. Temozolomid, et oralt alkyleringsmiddel, der kan krydse BBB, er den mest almindelige førstelinjebehandling for GBM efter operation. Det bruges i kombination med strålebehandling [126].

I betragtning af den invasive karakter af det metastatiske potentiale af GBM er fuldstændig resektion af tumoren vanskelig. Mange faktorer kan påvirke effektiviteten af ​​disse kombinerede terapier, herunder den dårlige hjerne-målrettede effektivitet og multilægemiddelresistens (MDR), som får GBM-celler til at udvise signifikant dårlig monoterapi-respons, selv når de får tilbagefald fra det resekerede marginale hulrum 127. Faktisk er effektiviteten af kemoterapilægemidlet temozolomid (TMZ) er ofte begrænset af lægemiddelresistens og de stadig mere ugunstige virkninger [128,129]. Derfor er GBM-behandling fortsat udfordrende, når der er et presserende behov for at forbedre kemoterapiresultater og for at identificere nye potentielle mål for GBM-behandling.

Nylige undersøgelser har vist, at curcumin ikke kun har en anti-cancer-effekt i lunge-, endetarms- og brystkræft, hovedsageligt på grund af dets antioxidante og anti-inflammatoriske egenskaber, men også fordi det øger effektiviteten af ​​stråling og kemoterapi, hvilket fører til en forbedring af overlevelse samt ekspression af anti-metastatiske proteiner[130], og samtidig reducere deres bivirkninger[131-134]. Interessant nok øger og udløser curcumin den apoptotiske aktivitet mod tumorcellerne, der involverer de iboende og de ydre veje som tidligere beskrevet [10,135]. Derfor kan en kombination af curcumin med kemoterapi eller strålebehandling prime kræftcellernes følsomhed over for kemoterapi eller strålebehandling og forbedre effektiviteten af ​​kemoterapimedicin. Faktisk blev ekspressionen af ​​caspase-3 og Bax øget, men ekspressionen af ​​Bcl-2- og HIF1in U251-celler blev reduceret efter behandling med 20 og 30 μM curcumin. Både HIF-1- og ENO1-ekspression i U251-celler faldt. Under hypoxiske forhold kan HIF-1 fungere som den vigtigste transkriptionsfaktor, der aktiverer de kodede glykolytiske enzymer inklusive ENO1.

Det er veldokumenteret, at øget glykolyse anses for at være en af ​​de metaboliske egenskaber ved GBM [136]. Enolase er et vigtigt glykolytisk enzym, og ENO1 er dets vigtigste isoform, som udtrykkes i GBM. I samme undersøgelse blev ENO1 reduceret, hvilket resulterede i undertrykkelse af vækst, migration og invasiv progression af gliomceller. Som konklusion kunne ENO1 være et potentielt målgen for curcumin, og dets anti-cancermekanismer kunne være relateret til glykolytiske og apoptotiske veje [137]. Disse resultater blev bekræftet af nyere forskningsdata, der viser, at både nanomicelle-curcumin og curcumin i kombination med Erlotinib reducerer levedygtigheden, migrationen og invasionen af ​​humane glioblastomceller U87 in vitro. Både invasion og migration spiller en vigtig rolle i cancermetastaser. Interessant nok blev ekspressionen af ​​angiogenese-associerede faktorer, herunder VEGF, HIF-1, bFGF og Cox-2 markant reduceret i U87 humane glioblastomceller. På den anden side øgede curcumin alene eller i kombination med Erlotinib ekspressionen af ​​autofagi-associerede proteiner (LC3-I, LC3-I og Beclin1) og modulerede ekspressionen af ​​de pro-apoptotiske faktorer Bax, Caspase 8 og Bcl-2 med den pro-inflammatoriske NF-kB (se figur 2) [138].

Derudover syntes ekspressionen af ​​generne relateret til Wnt-vejene såsom cyclin D1, ZEB1, -catenin og Twist signifikant nedreguleret af curcumin [139]. På molekylært niveau har curcumin vist sig at undertrykke proliferationen af ​​GBM-celleproliferation via AKT/mTOR-signalvejen og at øge PTEN-ekspression. In vitro-eksperimenterne i denne undersøgelse har konsekvent bekræftet, at curcumin hæmmer migrationen og invasionen af ​​U251-celler afledt af et humant malignt Glioblastoma multiforme og stimulerer apoptose [140].

Forskellige tilgange er blevet foreslået for at opnå forbedret BBB-penetration og effektiv intracefalisk lægemiddelfrigivelse og for at tilvejebringe effektive, målrettede terapeutiske midler til GBM. I disse tilgange blev curcumin indkapslet i overflademodificeret polyamidoamin (PAMAM) dendrimerer af fjerde generation. Især har in vitro brug af indkapslet curcumin i terapeutiske doser signifikant reduceret levedygtigheden af ​​forskellige glioblastomceller fra tre forskellige arter (U98, F98 og GL261)[141]. Det er kendt, at kræftceller kræver en høj oxidativ tilstand for at opretholde deres vækst og spredning. Som beskrevet ovenfor er curcumin en ernæringsmæssig forbindelse kendt for sine antiinflammatoriske og antioxidante aktiviteter og kan derfor være en ny alternativ potentiel kandidat til behandling af ødelæggende GBM. Vurderingen af ​​curcumins potentiale for GBM er imidlertid forbundet med andre eksisterende behandlinger, men kræver et fremtidigt in vivo-studie med gnavermodeller af glioblastom. For at forbedre BBB-penetration og for at opnå effektiv lægemiddellevering til muse-glioblastom er et rabiesvirus-glycoprotein-polypeptidderivat (RVG)-peptid-styret, doxorubicin-ladet og curcumin-assisteret reduktionsfølsomheds-nanomicelle (DOX/RVG-CSC) blevet brugt. Passende levering af curcumin stimulerer den overordnede repolarisering af mikroglia, hvilket igen stimulerer transformationen af ​​GBM-celler fra en immunsuppressiv tilstand M2 til en modtagelig fænotype M1[142]. På grund af dets unikke mikromiljømæssige kompatibilitet og affinitet for intracerebrale gliomer, blev chondroitinsulfat (CHS) brugt som det hydrofile segment [143] og konjugeret til curcumin via disulfidbindinger. Dette førte til spontant selvsamlede kerne-skal polymere miceller i vand. RVG-medieret DOX/RVG-CSC penetrerer BBB, når målregionerne af tumorcellen og frigiver derefter, efter stimulering med høj glutathionkoncentration i GBM, det aktive lægemiddel [144]. Derudover viser de seneste resultater, at curcumin kan spille en væsentlig rolle i at eliminere resterende GMB-celler ved at stimulere immunsystemet [145,146].

Denne nye rolle af curcumin i forbindelse med GBM blev udforsket gennem en række mekanistiske undersøgelser udført i musemodeller af GBM. For nylig har Baidoo et al. har undersøgt brugen af ​​det medfødte immunsystem i en terapeutisk tilgang til eliminering af kræftceller. De opdagede, at tumorer bærer makrofager og mikroglia i deres nicher, men for det meste i tilstanden af ​​tumorfremmende M2 ​​under kontrol af tumorfrigivne cytokiner. Det mest bemærkelsesværdige fund, der fremgår af deres resultater, er, at curcumin inducerede repolariseringen af ​​tumorassocierede makrofager (TAM) til den nitrogenoxid (NO)-producerende tumoricide M1-fænotype. Denne M2→M1-switch involverede curcumin-medieret undertrykkelse af STAT-3 og induktion og aktivering af STAT-1. Dette rekrutterer de aktiverede naturlige dræberceller (NK) og det cytotoksiske T (Tc) ind i tumoren og eliminerer følgelig både kræftcellerne og kræftstamcellerne. Som sådan kan denne tilgang give en generel strategi til bekæmpelse af GBM, men der er behov for flere undersøgelser for bedre at forstå implikationerne af forskellige relaterede faktorer for curcumin-anticancer-veje [147-150]. Derudover har dette åbnet muligheden for et fase I/II klinisk forsøg med GBM-patienter for at undersøge effektiviteten af ​​deres curcumin-baserede terapi for at inducere repolarisering af TAM'erne.

Sammenfattende er curcumin i stand til at modulere GBM-associerede veje. For eksempel undertrykker curcumin tumorvækst ved at blokere tumorfremmende veje NF-kB, PI3k/Akt/pattedyrmål for rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinase/signaltransducere og transkriptionsaktivatorer (JAK/STAT3) og mitogen -aktiverede proteinkinase-veje, mens de vigtigste tumor-suppressionsgener (dvs. p53 og p21 og caspase) blev opreguleret [151].

I overensstemmelse med alle in vitro-fundene af curcumin er andre gavnlige in vivo-virkninger af curcumin på GBM blevet rapporteret (tabel S1), herunder hæmning af matrix metalloproteinaser (MMP)-afhængig cellemigration og invasiv celleproliferation, som efterfølgende førte til et reduceret tumorvolumen og på samme tid en længere overlevelsestid[137].

Alle diskuterede curcumin-effekter indikerer, at glioblastomcellernes funktioner/aktiviteter er modulerede, og deres progression er forsinket (figur 1). Imidlertid forbliver genomprofilering af glioblastomtumorer og identifikation af specifikke mål for curcumin til GBM-behandling vigtig for at forstå dets farmakologiske mekanismer og, endnu vigtigere, kan give et teoretisk grundlag for den rationelle brug af curcumin i klinisk praksis. Yderligere forskning bør overvejes til en endelig endelig rapport om de terapeutiske virkninger af curcumin i klinisk praksis alene eller i kombination med lægemidler. De mulige indirekte effekter på hjernens sundhed og forebyggelse af glioblastom gennem tarm-hjerne-aksen kræver yderligere undersøgelse.

6. Curcumin og epilepsi

Sygdomme i CNS er i øjeblikket et stort socialt og individuelt problem. Især tyder de seneste epidemiologiske beviser på, at epilepsi udgør en stadig mere udbredt gruppe af sygdomme verden over. Af denne grund er der i årenes løb blevet udviklet flere og flere lægemidler og terapier til at modvirke symptomerne og hyppigheden af ​​epileptiske anfald; mange af disse lægemidler har dog vist sig at være effektive, men de er også ansvarlige for alvorlige og hyppige bivirkninger. Faktisk er mange lægeplanter blevet undersøgt for nylig, og curcumin er en af ​​disse. Curcumin ser ud til at spille en rolle i reguleringen af ​​hjernens monoaminniveauer, og dette antyder mulige beskyttende virkninger på anfaldskontrol og kognitiv svækkelse (især med hensyn til hukommelsesforstyrrelser). Curcumin har vist sig at have en antioxidant effekt 10 gange større end vitamin E og repræsenterer et gyldigt alternativ til vitamin E selv [152].

Curcumin er faktisk i stand til at hæmme NF-kB-medieret transkription, inflammatoriske cytokiner, inducerbar iNOS og Cox-2, hvilket resulterer i dets antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber[153]. Disse egenskaber tyder på dets rolle i neurobeskyttelse og neuromodulation i de beskrevne epileptogeneseprocesser (tabel S1) (figur 1).

Curcumins antiepileptiske virkning kunne også opnås gennem opregulering af antiinflammatoriske gener, såsom Interleukin-10-receptorunderenhedens beta-gen og chemokinligand16(CXCL16), CXCL17 og NCSTN[154]. Nylige prækliniske undersøgelser har vist, at curcumin kan spille en nyttig rolle i epilepsi og dens associerede lidelser uden bivirkninger eller uønskede virkninger [155,156]. Nogle eksperimentelle undersøgelser baseret på den inducerede epilepsimodel har rapporteret effektiviteten af ​​curcumin til at forsinke eller fuldstændig hæmme starten af ​​anfald [157].

Curcumin er også blevet foreslået at spille en rolle i at bestemme nedreguleringen af ​​nogle kanalproteiner (CACNA1A og GABRD), hvilket resulterer i efterfølgende inhibering af FeClg-inducerede anfald (figur 2). Administrationen af ​​curcumin reproducerer humane modeller af posttraumatisk epilepsi [158]. Mikroniseret curcumin har vist effektivitet sammenlignelig med den af ​​det antiepileptiske lægemiddel valproat til at hæmme tonisk-kloniske anfald i PTZ-inducerede modeller af epilepsi hos både larver og voksne zebrafisk [159]. I en anden undersøgelse, evalueringen af ​​den anti-inflammatoriske og antikonvulsive virkning af curcumin efter høje doser af FeCl; administreret sammen med kosten og målt i dele pr. million (1500 ppm) viste overlegen effektivitet til at hæmme generaliserede anfald sammenlignet med lave doser (500 ppm)[160].

I en model af stigende spændings elektrochoktest i mus øgede curcumin i en dosis på 100 mg/kg oralt krampetærsklen ved både akut og kronisk epilepsi (i 21 dage) [161]. Denne effekt er sammenlignelig med administration af phenytoin (25 mg/kg PO)[161]. I denne undersøgelse blev der fundet en reduktion i dødeligheden selv ved kronisk curcumin administration, hvilket forklarer den antikonvulsive virkning af dette stof. Yderligere prækliniske undersøgelser bekræftede dets antikonvulsive og antiinflammatoriske virkning. Desuden blev curcumin fundet at spille en beskyttende rolle i at vende forskellige oxidative stressændringer forbundet med pilocarpin-stimulering [162]. Disse data blev også bekræftet af en anden undersøgelse, som evaluerede curcumindoser mellem 10 og 300 mg/kg, som viste sig at være nyttige til at reducere pilocarpin-inducerede anfald [163]

Curcumin har også vist sin virkning i den epileptiske tilstand. Faktisk forudsagde undersøgelsen af ​​Gupta et al.[164] administration af curcumin i et dosisområde på 50-200mg/kg ca. 30 minutter før stimulering med kaininsyre. Forfatterne af denne undersøgelse observerede curcumins beskyttende virkning ved at øge latensen af ​​anfaldsstart, når det blev administreret i doser mellem 100 og 200 mg/kg. Den samme gruppe viste en statistisk signifikant reduktion i forekomsten af ​​anfald [164]. Lavere doser viste ingen klinisk effektivitet. Analyse af dyrehjerner viste derefter, hvordan langvarige anfald hævede MDA-niveauer og sænkede glutathionniveauer. Denne effekt kunne kun vendes med doser på 100 og 200 mg/kg curcumin. Lavere doser var ikke klinisk nyttige [164].

Curcumin har også vist sig at være effektivt til at reducere kognitiv tilbagegang og oxidativ stress forårsaget af kronisk brug af antiepileptiske lægemidler såsom phenobarbital og carbamazepin, som er meget udbredt i klinisk praksis [165].

Derudover blev effekten af ​​curcumin i epilepsi-associerede lidelser også bekræftet af undersøgelser med Wistar-hanrotter i den PTZ-inducerede metode. I denne undersøgelse resulterede administrationen af ​​300 mg/kg curcumin i både forbedringen i starten af ​​PTZ-inducerede anfald og en reduktion i oxidativt stress og et fald i det kognitive fald [165].

Som kendt kan den kroniske administration af nogle antiepileptiske lægemidler, såsom carbamazepin og phenobarbital, forårsage en kognitiv nedgang, der menes at være forårsaget af oxidativt stress. Curcumin har, når det administreres sammen med disse antiepileptiske lægemidler, vist sig at vende denne kognitive tilbagegang såvel som oxidative stressparametre [165]

Andre undersøgelser, der undersøgte effektiviteten af ​​curcumin i neurologiske og psykiatriske lidelser, inklusive kognitiv tilbagegang, viste, at der ikke blev observeret nogen progression af kognitiv tilbagegang hos mus, der indtog curcumin sammenlignet med den kognitive tilbagegang hos mus, der indtog phenytoin [166]. Injektionen af ​​piperin sammen med curcumin kunne forbedre dets biotilgængelighed og gøre dets antiepileptiske virkning endnu mere effektiv [167].

Disse undersøgelser er meget opmuntrende og repræsenterer grundlaget for fremtidig forskning på trods af, at der er grænser både med hensyn til den vanskelige reproducerbarhed af humane epileptogene netværk med udgangspunkt i eksperimentelle modeller og vanskeligheden ved at konvertere de doser, der administreres i eksperimentelle modeller, til doser til mennesker.

7. Konklusioner

Den naturlige forbindelse Curcumin har antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber og har beskyttende virkninger ved at virke på forskellige cellulære veje. I denne gennemgang fokuserede vi vores opmærksomhed på de terapeutiske virkninger af curcumin i neurodegenerative lidelser såsom AD, PD, MS, glioblastom og epilepsi ved at modulere forskellige molekylære veje i hjerneceller (se tabel S1 og figur 2). Ekstracellulære vesikler eller nanovesikler kan forbedre opløseligheden og biotilgængeligheden af ​​curcumin i hjernen, men indtil nu er anvendelsen af ​​disse nye måder til levering af curcumin ikke fuldt ud undersøgt i neurodegenerative sygdomme. Derfor kan mere forskning, der bruger disse terapeutiske biomolekyler, føre til et positivt resultat for neurobeskyttelse. Disse nye undersøgelser kan være fokuseret på (1) forbedring af lægemiddelleveringssystemer for at øge biotilgængeligheden og BBB-permeabiliteten af ​​curcumin;(2) yderligere kliniske undersøgelser for at fastslå den mere effektive dosis af disse biomolekyler, der transporterer curcumin til behandling af neurodegenerative lidelser;(3 ) at undersøge de signalveje, som de terapeutiske biomolekyler bruger til at inducere neurobeskyttelse. Resultaterne beskrevet i denne gennemgang er opmuntrende, men yderligere forskning er nødvendig for at optimere brugen af ​​curcumin til forebyggelse og behandling af neurodegenerative sygdomme.

Denne artikel er uddraget fra Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules