Mesenchymal stamme/stromalcelle-afledte exosomer del 1

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Exosomer er vesikler i nanostørrelse, der tjener som mediatorer for celle-til-celle-kommunikation. Med deres unikke nukleinsyrer, proteiner og lipider-lastsammensætninger, der afspejler egenskaberne af producentceller, kan exosomer bruges som cellefri terapeutika. Blandt exosomer afledt af forskellige cellulære oprindelser har mesenkymale stamcelle-afledte exosomer (MSC-exosomer) fået stor opmærksomhed på grund af deres immunmodulerende og regenerative funktioner. Faktisk har mange undersøgelser vist antiinflammatoriske, anti-aldrings- og sårhelende virkninger af MSC-exosomer i forskellige in vitro- og in vivo-modeller. Derudover har de seneste fremskridt inden for exosombiologi muliggjort udviklingen af ​​specifikke retningslinjer og kvalitetskontrolmetoder, som i sidste ende vil føre til den kliniske anvendelse af exosomer. Denne gennemgang fremhæver nylige undersøgelser, der undersøger det terapeutiske potentiale af MSC-eksosomer og relevant virkemåde for hudsygdomme, såvel som kvalitetskontrolforanstaltninger, der er nødvendige for udviklingen af ​​exosom-afledte terapier.

Klik venligst her for at vide mere

Nøgleord:anti aldring; anti-inflammation; hårvækst; immunmodulering; mesenkymale stamceller (MSC'er); MSC-exosomer; hudbarriere; terapeutiske midler; regenerativ æstetik; sårheling

1. Introduktion

Opdagelsen af ​​ekstracellulære vesikler (EV'er) eller exosomer går tilbage til 1940'erne, og disse små vesikler blev ignoreret som cellulære skraldespande i lang tid [1-3]. De begyndte først at tiltrække betydelig opmærksomhed omkring midten af-2000erne efter genopdagelsen af ​​exosomer som budbringere for celle-til-celle-kommunikation [1,4-6]. Det er ingen overdrivelse at sige, at vi er ved begyndelsen af ​​den exosomiske æra. Der var mere end tre tusinde publikationer om elbiler eller exosomer og relaterede emner i PubMed årligt i 2018 og 2019[1].cistanche tubulosa ekstraktKapløbet mod kommercialisering af exosom-baserede terapier er allerede begyndt [7-10]. De fire bedste exosome start-up virksomheder, Codiak Biosciences, Exosome Diagnostics, Evox Therapeutics og ExoCoBio har modtaget cirka 386,2 millioner dollars i investorfinansiering [8]. Derudover er der lavet adskillige store aftaler mellem exosome start-ups og store farmavirksomheder [10].

Exosomer er ekstracellulære vesikler i nanostørrelse (EV'er) frigivet af næsten alle eukaryote celler [11]. Generelt varierer deres størrelse fra 30 nM til 200 nM. To andre underpopulationer af EV'er er mikrovesikler (100-1000 nM) og apoptotiske legemer (500-2000 nM)[12-14]. Exosomer afledt af stamceller har attraktivt terapeutisk potentiale i flere aspekter [15]. Det er blevet fastslået, at virkningsmåden (MoA) for terapeutiske virkninger af stamceller hovedsageligt er parakrine effekter medieret af udskilte faktorer fra stamceller [6,16]. Blandt dele af stamcellernes sekretom er det blevet rapporteret, at exosomer spiller en stor rolle i de parakrine virkninger [16-18]. Mesenkymale stam-/stromale celler (MSC'er) er den mest foretrukne kilde til terapeutiske exosomer, da MSC'er selv ser ud til at være sikre baseret på en enorm mængde kliniske data over det sidste årti [15]. Derudover kan MSC-afledte exosomer (MSC-exosomer) steriliseres ved filtrering og produceres som et hyldeprodukt, mens MSC'er selv ikke kan. Desuden anses MSC-exosomer for at være fri for sikkerhedsproblemer i forbindelse med cellebaseret terapi, såsom tumorigent potentiale ved celleadministration [19,20].cistanche tubulosa anmeldelserFaktisk er MSC-exosomer blevet anvendt som alternativer til MSC'er til nye cellefri terapeutiske strategier i en række forskellige sygdomsmodeller, herunder neurologiske, kardiovaskulære, immun-, nyre-, muskuloskeletale-, lever-, luftvejs-, øjen- og hudsygdomme samt kræftsygdomme [15,17,19,21,22].

2. MSC'er som kilder til exosomer

MSC'er har både selvfornyelsesevner (dvs. de kan selv generere flere MSC'er) og differentiering (til andre typer celler) potentialer [23]. MSC'er kan fås fra en række væv og kropsvæsker, såsom fedtvæv, knoglemarv (BM), tandpulp, ledvæske (SF), fostervand (AF), placenta (PL), navlestreng (UC), navlestrengsblod (UCB) og Whartons gelé (WJ) [24]. MSC'er kan også stamme fra embryonale stamceller (ESC'er) eller inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) [25-27]. MSC'er, afhængigt af deres oprindelse, er i stand til at differentiere til forskellige typer af celler, herunder adipocytter, chondrocytter, osteoblaster og myocytter [28]. Derudover har MSC'er immunmodulerende egenskaber til at regulere forskellige celler involveret i immunresponser, såsom dendritiske celler (DC'er), lymfocytter, makrofager, mastceller, neutrofiler og naturlige dræberceller (NK) [24]. På disse baser er MSC'er blevet fremhævet som potente celleterapeutika for forskellige sygdomme i løbet af de sidste årtier.

Cistanche cam anti-aging

I de rapporterede prækliniske undersøgelser af MSC-exosomer blev MSC'er isoleret fra forskellige væv/celler i følgende rækkefølge: BM (51 procent), navle-/placentalvæv (23 procent), fedtvæv (13 procent), afledt fra ESC'er eller iPSC'er (8 procent) og andre (5 procent)[29]. Da karakteristika og funktionalitet af MSC'er afhænger af deres oprindelse, er det indlysende, at MSC's exosomer varierer afhængigt af oprindelsen af ​​MSC'er. Sammenlignende undersøgelser af MSC-exosomer efter deres vævsoprindelse er dog stadig begrænsede, og kun få rapporter har sammenlignet forskellige MSC-exosomer inden for samme undersøgelse (tabel 1)[30-35]:(1)humant fedtvæv- afledte MSC(ASC)-exosomer udviste en højere aktivitet af neprilysin, et amyloid (A)-peptidnedbrydende enzym i hjernen, derefter humane knoglemarvs-MSC (BM-MSC)-exosomer, hvilket tyder på den terapeutiske relevans af ASC-exosomer ved Alzheimers sygdom [30];(2) humane BM-MSC-EV'er og Wharton'sjelly MSC(WJ-MSC)-EV'er reducerede celleproliferation og inducerede apoptose, mens ASC-EV'er øgede celleproliferation og havde ingen apoptotisk effekt i U87MG glioblastomceller [31 ]. Virkningerne af MSC-exosomer på cancerceller er dog kontroversielle [36]. For eksempel er ASC-exosomer blevet rapporteret at have anti-cancer aktivitet på prostatacancer både in vitro og in vivo[37];(3) human menstruationsvæske MSC(MSC)-exosomer og BM-MSC-exosomer fremmede neuritvækst både i kortikale og sensoriske neuroner, mens humane chorion MSC-exosomer og UC-MSC-exosomer ikke gjorde det.cistanche UKDette tyder på, at et passende udvalg af MSC-kilder kan være afgørende for behandlingen af ​​neurodegenerative sygdomme [32];(4)humane iPSC MSC (MSC)-exosomer og synovialmembran-MSC (SM-MSC)-exosomer, begge svækkede slidgigt (OA) i en murin model, men MSC-exosomer havde en overlegen terapeutisk effekt sammenlignet med SM-MSC-exosomer [33];(5)en undersøgelse, der sammenlignede

MSC'er fra hunde rapporterede, at BM-MSC'er frigav et højere niveau af sekretom, inklusive exosomer, end ASC'er gjorde [34]; og (6) humane fostervands-MSC'er (AF-MSC'er) frigav en højere mængde exosomer end BM-MSC'er [35]. Det er dog vanskeligt direkte at sammenligne resultaterne mellem ovenstående undersøgelser, da de ikke er udført med sammenlignelige processer eller metoder til isolering, karakterisering og effektevaluering for exosomer. Derudover forbliver variationer fra forskellige donorer eller forberedelsesmetoder til MSC'er en fremtrædende udfordring [38,39]. Ikke desto mindre foreslås det, at MSC-exosomer kan udvise forskellige egenskaber og effektivitet afhængigt af oprindelsen af ​​MSC'er. Derfor bør biologiske forskelle såsom oprindelsen af ​​MSC'er og effektiviteten af ​​deres exosomer tages i betragtning til specifikke kliniske anvendelser.

3. Kvalitetskontrol af elbiler til udvikling af terapeutiske elbiler

Det er vigtigt at fremstille EV'er af klinisk kvalitet med en god fremstillingspraksis (GMP)-kompatibel proces og kvalitetskontrol (QC) for udvikling af EV-baserede terapier[40-42]. Passende QCer er også afgørende for reproducerbare undersøgelser i akademiske omgivelser. For nylig foreslog International Society for Extracellular Vesicles (ISEV) en serie af Minimal Information for Studies of Extracellular Vesicles (MISEV), afsluttet som MISEV2018[43-45]. Det koreanske ministerium for fødevare- og lægemiddelsikkerhed (MFDS) udgav verdens første retningslinje for EV-terapiprodukter, med titlen Guideline on Quality, Non-clinical, and Clinical Assessment of Extracellular Vesicles Therapy Products [46. Som vist i tabel 2 er de fleste af kriterierne i disse retningslinjer ens[1] og er allerede blevet anvendt i GMP-indstillinger [42, A7,48]. Rutinemæssige QC-kriterier omfatter bestemmelse af mængden, størrelsen, identiteten og renheden af ​​elbiler.

Da disse metoder ikke kan differentiere EV'er fra ikke-EV-partikler, anbefales det at sammenligne resultater fra disse metoder med resultater fra TEM, AFM eller andre mikroskopiske observationer.2 Sammenligning med resultater fra kvantificeringsmetoder såsom proteinkvantificering anbefales også. Forkortelser: AF4, multi-angle lysspredning koblet til asymmetrisk flow felt-flow fraktionering; AFM, atomkraftmikroskopi; DLS, dynamisk lysspredning; FCM, flowcytometri; FCS, fluorescenskorrelationsspektroskopi; ISEV, International Society for Extracellular Vesikler; LAL, Limulus amebocytlysat; MoA, virkemåde; MFDS, Ministeriet for Fødevare- og Lægemiddelsikkerhed; NTA, nanopartikelsporingsanalyse; RPS, resistiv pulsføling; WB, Western blotting.

3.1.EVMængde og størrelse

Både MISEV2018- og MFDS-retningslinjerne anbefaler at bruge mindst to forskellige metoder til at bestemme mængden af ​​elbiler [45,46]. Kvantificering af EV'er kan opnås ved at måle de samlede mængder af proteiner, lipider eller RNA'er, da EV'er består af alle disse molekyler. Disse metoder giver dog ikke information om antallet af EV-partikler. Adskillige metoder er tilgængelige til at måle antallet og størrelsen af ​​partikler, herunder nanopartikelsporingsanalyse (NTA), resistiv pulsføling (RPS) og dynamisk lysspredning (DLS). Den mest udbredte metode er NTA [42,47-53]. NTA bestemmer antallet og størrelsen af ​​partikler ved at spore den Brownske bevægelse af enkelte partikler i en vandig opløsning [54]. NTA lider dog af en lav opløsning af poly-dispergerede prøver og høje variationer, såsom inter-enhed, inter-assay og intra- og inter-individuelle variationer [55-57]. Derudover adskiller NTA ikke elbiler fra andre nanopartikler såsom proteinaggregater.cistanche wirkungFor nylig er instrumenter til fluorescens-NTA blevet introduceret til at detektere fluorescensmærkede EV'er med specifikke antistoffer [58]. Kvantificering af elbiler er dog fortsat ekstremt udfordrende. Nye teknologier og instrumenter er blevet introduceret årligt, især under ISEV-konferencen, såsom nanoflowcytometri 59,60], direkte stokastisk optisk rekonstruktionsmikroskopi [61], ExoCounter med den optiske diskteknologi [62] og billeddannende flowcytometri [63] . Selvom det vil tage noget tid at udvikle fuldt GMP-kompatible instrumenter, forventes de store fremskridt i metoder til kvantificering af elbiler at resultere i overvindelse af nuværende forhindringer i den nærmeste fremtid.

3.2. EV-identitet

En række proteiner er blevet rapporteret at være forbundet med EV, især exosomer, herunder tetraspaniner (CD9, CD63 og CD81), Annexiner, Flotillin og ALG-2-interagerende protein X(Alix) og tumormodtagelighedsgen 101 (TSG101)protein [45,64]. Proteiner såsom CD9, CD63, CD81, TSG101 og Alix anbefales som specifikke markører for exosomer, da de er kendt for at være stærkt beriget med exosomer sammenlignet med de oprindelige celler [45,64-66]. Fordi Alix og TSG101 er involveret i dannelsen af ​​multivesikulære legemer (MVB'er), er tilstedeværelsen af ​​disse proteiner desuden afgørende for at understøtte den endocytiske oprindelse af exosomer |43,45,64]. Til QC anbefales i det mindste semikvantitative metoder til at påvise disse proteiner i exosomer [46]. Den enzymbundne immunosorbentanalyse (ELISA) og flowcytometrisk analyse er hver egnet til både GMP-kompatible faciliteter og generelle akademiske laboratorier. Selvom Western blotting er blevet brugt i vid udstrækning i akademiske laboratorier, er denne metode begrænset af manglen på passende kvantificering og metodevalidering [67].

3.3.EV Renhed

Renheden af ​​elbiler er også et kritisk kriterium for QC. En simpel metode til at overvåge renheden af ​​elbiler er at bestemme partikel-til-protein-, protein-til-lipid- eller RNA-til-partikel-forholdet [45]. Fraværet af intracellulære proteiner, såsom histoner, lamin A/C, GRP94(dvs. HSP90B1), GM130 (dvs. GOLGA2) og cytochrom C(dvs. CYC1), er et andet vigtigt kriterium til at bestemme renheden af ​​EVsorexosomer, da disse proteiner er ikke beriget i exosomer på grund af deres strenge cellulære lokalisering [43,45]. Urenheder fra celledyrkningsprocessen, herunder antibiotika og serum, bør også analyseres for at overvåge fjernelse af potentielt farlige stoffer [46]. Hver batch af elbiler bør kvalificeres ved rutinemæssig kvalitetskontrol, før de bruges til terapeutiske formål eller funktionelle analyser, selv i de akademiske laboratorier, for at sikre reproducerbarhed.

3.4.PotenCy Assays

Styrkeassays er det vigtigste OC-kriterium til at forudsige effektiviteten af ​​elbiler in vivo. Regulerende myndigheder såsom US Food and Drug Administration (FDA) anbefaler at bruge passende styrketests for cellulære og genterapiprodukter [68]. MISEV2018- og MFDS-retningslinjerne anbefaler også at inkludere styrkeanalyser for EV QC [45,46]. Styrke er defineret som "produktets specifikke evne eller kapacitet, som angivet ved passende laboratorietests eller af tilstrækkeligt kontrollerede kliniske data opnået gennem administration af produktet på den tilsigtede måde, for at opnå et givet resultat"[68]. Mange biologiske og biokemiske assays er blevet rapporteret for at demonstrere styrken af ​​EV'er eller exosomer [69,70]. Da kvantificering af elbiler fortsat er udfordrende, ville etableringen af ​​en passende styrkeanalyse være et uvurderligt værktøj til at overvåge batch-til-batch-konsistens og bestemme dosis af elbiler [71]. Selvom ideelle potensanalyser bør repræsentere MoA, er det vanskeligt at opsætte et passende styrkeassay med enkelte biokemiske eller isolerede cellebaserede assays på grund af vanskeligheden med at identificere enkelte bioaktive stoffer i den komplekse last af elbiler. Som et eksempel er det svært at efterligne de komplekse immunresponser in vivo med in vitro cellebaserede assays [70-73].

4. Anti-inflammation og immunmodulering af MSC-exosomer

Immunceller udskiller opløselige faktorer såsom inflammatoriske cytokiner og mediatorer, som kan bidrage i tilfælde af inflammation [74,75]. Især pro-inflammatoriske cytokiner, herunder tumornekrosefaktor (TNF)-x, interleukin(IL)-6 og IL-1, produceres hovedsageligt af aktiverede makrofager. Disse cytokiner spiller vigtige roller i opreguleringen af ​​inflammatoriske responser såsom aktivering af makrofager og rekruttering af yderligere immunceller [74,75]. I modsætning hertil produceres antiinflammatoriske cytokiner af regulatoriske T-celler (Tregs), hjælper-T (Th)2-celler, alternativt aktiverede makrofager og monocytter, som styrer de inflammatoriske responser og immunitet 75,76]. Større antiinflammatoriske cytokiner omfatter lL-1-receptoragonist(lL-1RA), lL-4, IL-10 og transformerende vækstfaktor (TGF)- [76].citrus bioflavonoiderDisse cytokiner hæmmer Th1l-responserne og produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner [76].

Inflammation er en mekanisme for medfødt immunitet som reaktion på skadelige stimuli, herunder patogener, beskadigede celler eller irritanter, og manifesterer sig typisk som varme, smerte, rødme, hævelse og funktionstab [77]. Ukontrollerede kroniske inflammatoriske reaktioner er forbundet med forskellige inflammatoriske sygdomme såsom allergi, astma, autoimmune sygdomme, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), OA, åreforkalkning og hepatitis [77-79]. Derudover betragter mange forskere nu inflammation som grundårsagen til de fleste kroniske sygdomme såsom hjerteanfald, slagtilfælde, type 2-diabetes, Alzheimers sygdom og endda kræft [80,81]. Derfor er regulering af inflammation et vigtigt terapeutisk mål til behandling af inflammatoriske sygdomme. Det er blevet påvist, at MSC'er har egenskaben af ​​iboende immunsuppressive evner til at lindre inflammation og immunrespons [82]. MSC-exosomer kan være et glimrende alternativ til MSC-celleterapi, da MSC-exosomer har lignende biologiske funktioner som de oprindelige celler, mens de er mere stabile og har lavere immunogenicitet sammenlignet med deres oprindelige celler [83]. Faktisk er antiinflammatoriske og immunmodulerende funktioner af MSC-exosomer blevet rapporteret omfattende (tabel 3) [21,84-151].

4.1.Makrofagpolarisering

Der er akkumulerende beviser for, at MSC-exosomer fremmer makrofagpolarisering fra M1 mod M2. Ml-makrofager er karakteriseret ved ekspression af et bredt spektrum af pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner, såsom IL-1, IL-12 og TNF-. I modsætning hertil induceres M2-makrofagfænotypen af ​​Th2-cytokiner og fører til udskillelse af antiinflammatoriske faktorer, såsom IL-10 og TGF-, og M2-markører såsom IL-1RA, CD163, og CC-motiv kemokin 22 (CCL22)[152]. Det er blevet rapporteret, at humane BM-MSC-exosomer og kæbeknoglemarvs-MSC (JM-MSC)-exosomer fremmer kutan sårheling [86] og lindre bronkopulmonal dysplasi (BPD)[86] gennem makrofag M2 polarisering. MiR-223 indeholdt i exosomer lindrede inflammation og accelererede sårheling ved at inducere makrofag M2-polarisering. Samkultur med BM-MSC-exosomer øgede ekspressionen af ​​miR-223 og reducerede ekspressionen af ​​PBX/knyttet homeobox 1(PKNOX1) protein, en vigtig regulator af makrofagpolarisering, i makrofager isoleret fra perifere blodmononukleerede celler ( PBMC'er). Desuden blev CD206-positive makrofager forhøjet efter co-kultur med BM-MSC-exosomer, og miR-223-hæmmere vendte denne forhøjelse [85]. I en højfedt kost (HFD) musemodel øgede miR-223-mangel infiltration af M1-makrofager og øgede produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, men reducerede M2--associerede biomarkører inklusive peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPARy) og arginase 1(ARG1)[153]. En anden undersøgelse belyste, at humane UC-MSC-exosomer også fremmer M2 makrofagaktivering og regulerer diabetisk kutan sårheling [87]. Sammenlignet med dem fra ubetingede UC-MSC'er indeholdt exosomer fra LPS-prækonditionerede UC-MSC'er et højt niveau af let-7b, forbedrede inflammation og fremmede sårheling mere intenst. UC-MSC-exosomer reducerede toll-lignende receptor 4(TLR4) og phospho(p)-p65 proteiner uanset LPS-prækonditionering. Efter behandling af LPS-prækonditionerede UC-MSC-exosomer blev ARG1, en M2 makrofagmarkør, øget, og inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), en M1 makrofagmarkør, blev reduceret [88]. Let-7b er målrettet mod TLR4, hvis aktivering fører til aktivering af nuklear faktor-kB(NF-kB). Derudover nedregulerer let-7b ekspressionen af ​​cyclooxygenase-2(COX{ {77}}) og cyclin D1-proteiner [154]. Det blev afsløret, at UC-MSC-exosomer undertrykker inflammation og fremmer sårheling ved at inducere sekretion af cytokiner fra M2-makrofager hos rotter med svær forbrændingsinduceret hudbetændelse gennem nedregulering af TLR4, NF-KB og p-p65-ekspression [89]. Et højere niveau af miR-181c blev observeret i UC-MSC-exosomer sammenlignet med i humane dermale fibroblast (HDF)-exosomer. Ekspressionsniveauet af miR-181c blev reduceret ved forbrændingsskade og blev øget efter behandling af UC-MSC-exosomer i det kutane sår. Derudover reducerede behandling af UC-MSC-exosomer ekspressionen af ​​TNF- og IL-1 og øgede ekspressionen af ​​IL-10. Disse effekter blev forstærket af exosomer afledt af miR-181c-overudtrykte UC-MSC'er [88]. I et eksperiment udført i museastrocytter blev ekspressionsniveauet af miR-181c reduceret af LPS, en TLR4-receptorligand. Overekspression af miR-181c øgede IL-10-sekretion induceret af LPS[155]. I primær mikroglia opregulerede oxygen-glucosedeprivation(OGD) TLR4, mens miR-181c vendte denne opregulering. miR-181c'en nedregulerede også NF-kB og pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF-, IL-1 og iNOS induceret af OGD[156]. Derudover blev det fundet, at humane MSC-exosomer inducerede makrofag M2-polarisering, hvilket blev bekræftet af det øgede ARG1/iNOS-forhold, som førte til lindring af inflammation i det diabetiske kutane sår [89].

Desuden spiller exosomer afledt af forskellige MSC'er også en vigtig rolle i at fremme aktiveringen af ​​M2-makrofager i andre inflammatoriske sygdomme såvel som kutane sår. Det blev fundet, at BM-MSC-exosomer fra mus lindrer inflammation i åreforkalkning via makrofag M2-polarisering in vivo gennem let-7/højmobilitetsgruppen AT-Hook 2(HMGA2)/NF-kB-vejen [90]. Berigelse af let-7-familien blev fundet i BM-MSC-exosomer, og behandling af BM-MSC-exosomer opregulerede let{15}}niveauet i ApoE-/-mus [90]. Zhao et al. afslørede, at muse-BM-MSC-exosomer også svækkede myokardieiskæmi-reperfusion (IR) skade gennem polariserende makrofager mod M2-fænotyper (iNOS-CD206 plus ), og øget IL-10 og ARG1, som reguleres af miR-182 målrettet mod TLR4[91]. Humane BM-MSC-exosomer er blevet rapporteret at reducere dextran-natriumsulfat (DSS)-induceret IBD i mus gennem polarisering af M2b-makrofager på en metallothionein-2 (MT2A)-afhængig måde [92]. En anden rapport afslørede, at muse-ESC-exosomer forbedrede kardiomyopati ved at øge M2-makrofager og IL-10-frigivelse [157]. Derudover blev det rapporteret, at rotte ASC-exosomer forbedrede myokardieinfarkt ved at fremme M2 makrofagpolarisering, som reguleres ved at øge sphingosin-1-phosphatreceptor 1(S1PR1)[93]. Betydningen af ​​sphingosin 1-phosphat (S1P)/sphingosinkinase 1 (SphK1)/S1PR-aksen blev yderligere bekræftet ved at dæmpe S1PR1, hvilket afskaffede faldet af hypoxi-induceret apoptose af ASC-exosomer i H9c2-celler. På samme måde inducerede humane ASC-exosomer M2 makrofagmarkører i humane PBMC'er [94]. Heo et al. afslørede, at humane ASC-exosomer også inducerer M2 makrofagfænotypen ved at bekræfte det øgede niveau af transkriptionsfaktorer (f.eks. signaltransducer og aktivator af transkription 6 (STAT6), MAF BZIP transkriptionsfaktor B (MafB), etc.), hvilket førte til regulering af immunmodulerende og antiinflammatoriske virkninger såsom øgede tregs og antiinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-10 og TNF- -stimuleret gen-6(TSG-6)[94 ]. Muse ASC-exosomer inducerede også M2 makrofagpolarisering og reducerede inflammation af hvidt fedtvæv (WAT) hos overvægtige mus [96]. Disse effekter er afhængige af en transkriptionsfaktor, STAT3, i ASC-exosomer. Desuden inducerede ASC-exosom-uddannede M2-makrofager proliferation af ASC'er selv og produktion af laktat fra ASC'er, hvilket yderligere fremmede WAT-beiging [95]. Yderligere undersøgelser er imidlertid nødvendige for at forstå den detaljerede underliggende molekylære mekanisme til regulering af M2 makrofagpolarisering af MSC-exosomer.

Denne artikel er uddraget fra Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells