ZBP1-Medieret nekroptose: mekanismer og terapeutiske implikationer

Abstrakt:Celledød er en grundlæggende patofysiologisk proces i menneskelig sygdom. Opdagelsen af ​​nekroptose, en form for reguleret nekrose, der induceres af aktivering af dødsreceptorer og dannelse af nekrosomer, repræsenterer et stort gennembrud inden for celledød i det seneste årti. Z-DNA-bindende protein (ZBP1) er et interferon (IFN)-inducerende protein, oprindeligt rapporteret som en dobbeltstrenget DNA (dsDNA) sensor, som inducerer en medfødt inflammatorisk respons. For nylig blev ZBP1 identificeret som en vigtig sensor for nekroptose under virusinfektion. Det forbinder viral nukleinsyre og receptor-interagerende proteinkinase 3 (RIPK3) via to domæner og inducerer dannelsen af ​​et nekrosom. Nylige undersøgelser har også rapporteret, at ZBP1 inducerer nekroptose i ikke-virale infektioner og medierer nekrotisk signaltransduktion ved en unik mekanisme. Denne anmeldelse fremhæver opdagelsen af ​​ZBP1 og dens nye resultater i nekroptose og giver et indblik i dens kritiske rolle i krydstale mellem forskellige typer celledød, hvilket kan repræsentere en ny terapeutisk mulighed.

cistanche planteforøgende immunsystem

Nøgleord: ZBP1; PANoptose; pyroptose; apoptose; nekroptose

1. Introduktion

Celledød er en grundlæggende patofysiologisk proces i forskellige sygdomme. I henhold til typen af ​​dødsproces kan celledød opdeles i to hovedgrupper: programmeret celledød (PCD), en præcis og genetisk styret cellulær dødsproces, og ikke-PCD, også kaldet nekrose. I de seneste årtier er PCD blevet indiceret til at spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​menneskelige sygdomme og immunrespons [1]. Apoptose er den første programmerede celledødsvej til at blive identificeret [2,3]. Denne celledød sker hovedsageligt i udviklings- og aldringsprocessen, mens den kan forekomme under en række patologiske stimuli i immunforsvaret [4]. Når apoptose opstår, viser det cellekrympning, kondensering af kromatin, dannelse af et apoptosom og fagocytose [5]. Udførelsen af ​​denne vej anses for at være relateret til Bcl-2-proteinfamilien og Cysteinylasparaginsyreprotease- (Caspase)-familien [6,7].

Nekrose, i modsætning til apoptose, refererer til en passiv død, når celler er skadet, som er karakteriseret ved cytoplasmatisk hævelse, membransprængning og frigivelse af intracellulært indhold [8]. Nekroptose er en form for reguleret nekrose styret af receptor-interagerende protein (RIP) kinaser (RIPK'er) [9]. Det har imidlertid vist sig, at tumornekrosefaktor (TNF)-vejen, som inducerer apoptose, også kan mediere forekomsten af ​​nekroptose under visse forhold [10]. Derudover kan andre PCD-veje også forekomme sammen med nekroptose [11].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pyroptose er en ny type PCD fundet i de senere år, som er en type typisk inflammatorisk celledød. Det forekommer mest i infektionssygdomme [12]. Morfologisk forårsager dannelsen af ​​membranporer, brud af plasmamembranen og frigivelse af celleindhold et stærkt inflammatorisk respons i pyroptose [13]. Inflammasomer spiller en stor rolle i processen med pyroptose, som aktiverer Caspase-familiemedlemmer for at fremme aktiveringen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner IL og gasferminprotein. I de senere år har det vist sig, at der er krydstale mellem forskellige PCD-veje, og opdagelsen af ​​nøglefaktorer, der i vid udstrækning kan regulere disse processer, er et forskningshotspot. ZBP1, nemlig Z-DNA-bindende protein 1, blev oprindeligt kaldt DLM-1, som er navnet på det gen, det oprindeligt identificerede. Det er en slags tumorrelateret protein stærkt induceret af LFN- eller lipopolysaccharider (LPS), og undersøgelsen antydede, at ZBP1 spiller en rolle i værtsrespons ved neoplasi [14]. Efterfølgende undersøgelser rapporterede, at N-terminalen af ​​DLM-1 indeholder det samme Z-DNA-bindende domæne (ZBD) som det RNA-redigerende enzym adenosindeaminase, der virker på RNA1 (ADAR1), hvilket tyder på, at DLM-1 kan fungere som en intracellulær DNA-sensor [15]. Ekspressionen af ​​ZBP1 er stærkt induceret af andre IFN'er og øger selektivt ekspressionen af ​​DNA-medieret type I IFN og andre medfødte immun-relaterede gener [16]. Følgelig blev det udpeget som en DNA-afhængig aktivator af IFN regulatoriske faktorer (DAI), hvilket tyder på, at ZBP1 spiller en væsentlig rolle i DNA-medieret aktivering af det medfødte immunrespons. Det forbinder patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) og skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) med intracellulær pro-inflammatorisk signaltransduktion [17]. Med hensyn til nekroptose fokuserede tidlige undersøgelser på viral infektion, som viste, at ZBP1, som en receptor for viralt RNA (vRNA), udløste celledødsveje overvejende via nekroptose og inflammatorisk respons [18]. Derudover er de vigtige funktioner af ZBP1 også blevet bekræftet i humane sygdomme, herunder SARS-CoV-2-infektion [19], cancer [20] og hudbetændelse [21].

2. ZBP1, den medfødte sensor

2.1. Struktur af ZBP1

ZBP1 indeholder to N-terminale ZBD'er (Z 1 og Z 2), mindst to RIP homotypiske interaktionsmotivdomæner (RHIM1 og RHIM2) og et C-terminalt signaldomæne (SD) (figur 1) [22]. Z 2 domæne spiller en nøglerolle i sensing af Z-DNA og Z-RNA. Relevante undersøgelser viste, at specifikke mutationer i denne region effektivt blokerer genkendelsen af ​​ZBP1 med vRNA eller endogen Z-NA og derved hæmmer efterfølgende celledød og inflammation [23]. Dette domæne er også målet for mange ZBP1-hæmmere, herunder vacciniavirus (VACV) E3-protein og ADAR1 [24,25]. RHIM-domænet medierer celledød. ZBP1 kombinerer med modtagerinteragerende proteinkinase 3 (RIPK3) via RHIM-domænet [26]. ZBP1 fremmer RIPK3-autophosphorylering og inducerer phosphorylering af blandet lineær kinase-domæne-lignende (MLKL), downstream nekroptose-eksekutoren, for at inducere nekroptose. I nærvær af RIPK1, et protein med det samme RHIM-domæne, hæmmes bindingen af ​​ZBP1 til RIPK3 af RIPK1-konkurrence [27]. Murint cytomegalovirus (MCMV) M45-protein, som er et co-oprenset protein i virus- og værtsimmunforsvarssystem, bærer også et N-terminalt RHIM-domæne. Det hæmmer nekroptose ved at simulere interaktionen mellem RIPK1 og RIPK3 for at danne en heterogen amyloidstruktur [28]. SD-domænet af ZBP1 rekrutterer TANK-bindende kinase-1 (TBK1) og IFN regulatorisk faktor 3 (IRF3) for at aktivere type I IFN-syntese og andre inflammatoriske reaktioner [29]. ZBP1- IRF3-aksen medierer imidlertid også proliferationen af ​​myelomceller [30].

Som en sensor af Z-NA er ZBP1 hovedsageligt afhængig af sit Z-domæne til at identificere ligander. I den midterste del af ZBP1 er der mindst to RHIM-domæner, som kan binde med andre RHIM-holdige proteiner (såsom RIPK1, RIPK3 og TRIF) og mediere nedstrøms signaltransduktion. Disse to specielle domæner kan også blive mål for ZBP1-hæmning. For eksempel kan M45-proteinet fra MCMV inhibere ZBP1-medieret celledød med dets RHIM-domæne. Mens ADAR1-P150 er en hæmmer med ZBP1 af Z-domænet, der hindrer aktiveringen af ​​ZBP1, har den et unikt ekstra Z-domæne sammenlignet med den ugyldige undertype ADAR1-P110. Z1, Z2, Z- og Z- er Z-DNA-bindende domæner. SD: Signal domæne; KD: Kinase domæne; ID: mellemliggende domæne; DD: Dødsdomæne; TIR: Toll/interleukin-1 receptordomæne; RNR-LIGNENDE: Ribonukleotid-reduktase-lignende domæne.

Figur 1. Strukturdiagram af ZBP1 og dets interagerende proteiner.

2.2. ZBP1 binder viral Z-NA til at mediere inflammatorisk respons og værtsforsvarsrespons

Det molekyle, der er mest relevant for ZBP1, er uden tvivl IFN. ZBP1-ekspression induceres af IFN og inducerer også IFN-responser [31]. Denne forbindelse med IFN antyder, at ZBP1 spiller en uundværlig rolle i det inflammatoriske respons og værtsforsvar [32]. Da ZBP1 indeholder ZBD, har undersøgelser undersøgt typen af ​​Z-DNA det binder til og det inducerede immunrespons [33]. Foreløbige undersøgelser rapporterede, at både B-DNA og Z-DNA afledt af flere kilder (syntetisk DNA eller DNA af bakteriel, viral eller pattedyrsoprindelse) inducerer stærk ekspression af ZBP1 og IRF for at mediere IFN-ekspression og antiviral respons [34]. Genkendelsen af ​​Z-RNA af ZBP1 af influenzavirus (IAV) resulterede i nekroptose [35]. Her fungerede ZBP1 som en medfødt sensor for IAV, der genkendte Z-RNA i det virale ribonukleoprotein (vRNP) kompleks for at inducere nekroptose for at modstå virusinfektion. ZBP1 inducerede også interleukin-1 (IL-1) i IAV via NOD-lignende receptor (NLR) familie pyrin domæne-indeholdende 3(NLRP3) og rekrutterede pulmonale neutrofiler, hvilket resulterede i inflammation [36]. Yderligere undersøgelser viste, at defekte virale gener (DVG'er) af IAV og andre orthomyxovira producerede Z-DNA, som blev registreret af ZBP1, og inducerede celledød og inflammatoriske reaktioner [37]. Derudover registrerer ZBP1 endogent Z-NA i mus for at inducere celledød og hudbetændelse, især i tilfælde af RIPK1 og Caspase-8 mutationer [38]. ZBP1 fungerer som en cytoplasmatisk DNA-receptor i mange typer af patogene infektioner, herunder Toxoplasma Gond ii-infektion [39,40], Svampe [41] og Yersinia pseudotuberculosis [42]. Det mangler dog at blive bekræftet, om Z-NA kan produceres i disse patogener og andre vira til ZBP1-sensing.

2.3. ZBP1 registrerer endogent Z-NA og inducerer celledød

I lang tid har undersøgelser fokuseret på ZBP1's rolle i sansning af viral nukleinsyre i virus-induceret celledød, men om ZBP1-medieret celledød i ikke-virale infektioner kan påvise endogene ligander, skal endnu undersøges [ 43]. Jonathan et al. rapporterede genkendelsen af ​​endogene nukleinsyrer i ikke-infektiøse celler med høj ekspression af ZBP1 [44]. Yderligere viste fotoaktiverbar ribonukleosid-forstærket tværbinding og immunpræcipitation (PAR-CLIP) analyse, at ZBP1 binder til RNA snarere end DNA, og disse nukleinsyrer kan være i Z-konformationen. I denne undersøgelse blev ZBP1 påvirket af Caspase-8 for at inducere celledød, som kan medieres via RIPK3, som tydeligvis var forskellig fra virusinfektion.

Der blev gjort nye fremskridt i 2020 [38]. Holdet fandt ud af, at ZBP1-genkendelse af endogen Z-NA udløste inflammation og celledød i RIPK-1--mangelfulde mus, hvilket førte til hudbetændelse. Derudover kan ZBP1 også registrere endogene ligander for at udløse celledød, hvilket resulterer i colitis hos mus ved at hæmme FADD-Caspae -8 signaltransduktion [45]. ZBP1 binder til endogent dsRNA via Z-domænet, som højst sandsynligt er medieret af endogene retroelementer (ERE). I ERE'er har B2 og Alu SINE'er det største potentiale til at danne dsRNA [46]. De blev specifikt udtrykt i epidermis og dannede dsRNA for at inducere celledød og hudbetændelse i RIPK-1--mangelfulde mus [21]. ADAR1 bærer et Z-domæne, som kan redigere dsRNA produceret af ERE, hvilket tyder på, at ADAR1 kan spille en vigtig rolle i at mediere genkendelsen af ​​endogen nukleinsyre af ZBP1. I de seneste år har nogle undersøgelser rapporteret den regulatoriske effekt af ADAR1 på ZBP1-medieret celledød og inflammation og identificeret ADAR1 som en negativ regulator af ZBP1 [47]. ADAR1 kan klassificeres i to undertyper, P110 og P150. P150 kan induceres af IFN og spiller en stor rolle i reguleringen af ​​ZBP1 (figur 2) [48]. Sammenlignet med P110 indeholder P150 yderligere Z-domæner og nukleare udgangssignaler (NES'er), som bestemmer dets evne til at translokere ind i cytoplasmaet og interagere med ZBP1. Den negative regulering af ADAR1 på ZBP1 sker via hæmning af Z-RNA- og ZBP 1--afhængig celledød ved at forhindre akkumulering af mRNA-transkripter, som danner Z-RNA [49]. Imidlertid er det direkte forbundet med ZBP1 Z-domæneinteraktioner, som hindrer genkendelsen af ​​endogen Z-NA. Hos ADAR-1--mangelfulde mus medierer ZBP1 RIPK3--afhængig celledød og MAVS-afhængig patogen type I IFN-respons [50]. Yderligere bidrager Caspase-8-afhængig apoptose også til sygdommen under ADAR1-mangel, som induceres af den konstitutive kombination af ZBP1 og RIPK1 [51]. Caspase-8 hæmmer også den ZBP1-medierede nuklear faktor-kappaB (NF-KB) inflammatoriske vej. Yderligere undersøgelser antydede, at endogent Alu dsRNA kan være liganden genkendt af ZBP1 i tilfælde af ADAR1-mangel [52]. Ikke desto mindre identificerede og bekræftede en relateret undersøgelse også et lille molekyle, CBL0137, som fremmede udnyttelsen af ​​Z-DNA-konformation af genomsekvensen [51]. Derfor genererer CBL0137 en stor mængde endogent Z-DNA og inducerer ZBP1-afhængig celledød i tumorstromale fibroblaster under ADAR1-hæmning.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Både ADAR1 og ZBP1 induceres af IFN, men ADAR1-P150, en af ​​dens undertyper, kan hæmme funktionen af ​​ZBP1. ADAR1-P150 dæmper syntesen af ​​endogent Z-RNA i kernen og hæmmer genkendelsen af ​​Z-NA af ZBP1 ved at kombinere med det i cytoplasmaet. Et lille molekyle-lægemiddel CBL0137 fremmer syntesen af ​​endogent Z-DNA i kernen og spiller en vigtig rolle i at inducere den ZBP1-medierede signalvej. Når ADAR1 er defekt, forårsager ZBP1 hovedsageligt to former for celledød: nekroptose og apoptose, som afhænger af genkendelsen af ​​Z 2-domænet. Nekroptose er hovedsageligt forårsaget af den ZBP1-medierede aktivering af RIPK3-MLKL-signalaksen, mens apoptose er forårsaget af den konstitutive kombination af ZBP1 og RIPK1 for at inducere aktiveringen af ​​Caspase-8. Caspase-8 kan også hæmme virkningerne af ZBP1 og RIPK3 for at hæmme nekroptose. Derudover fremmer ZBP1 også type I IFN-responser ved at inducere den mitokondrielle antivirale signalvej (MAVS).

Figur 2. ADAR1-P150 hæmmer ZBP1-medieret programmeret celledød og inflammation

3. ZBP1 medierer nekroptose

I tidligere undersøgelser blev nekrose anset for at være en passiv og ureguleret form for celledød [3,53,54]. I de senere år er der imidlertid rapporteret om en særlig form for programmeret celledød, nemlig nekroptose [55-58]. Det er karakteriseret ved nekrotisk død og reguleres også af relaterede molekyler, herunder RIPK1/3 [59-62]. Denne form for programmeret celledød kan induceres af flere faktorer, herunder TNF, IFN, LPS, dsRNA, DNA-skade og endoplasmatisk retikulumstress [63,64]. Necroptosis er forårsaget af en kombination af forskellige ligander med TNF-familiedødsdomænereceptorer, mønstergenkendelsesreceptorer og virussensorer via en uafhængig og samlet downstream-vej [65-67]. TNF-induceret nekroptose er den mest undersøgte og klassiske vej, som medieres af RIPK1, RIPK3 og MLKL [68-70]. TNF binder til den tilsvarende receptor (TNFR1), og dets dødsdomæne TRADD binder og aktiverer RIPK1. I fravær af Caspase-8 rekrutteres FADD yderligere til at danne et kompleks, som virker på RIPK3 for at aktivere phosphorylering og oligomerisering [71-74]. Endelig aktiverer nekrosomet bestående af RIPK3 MLKL-proteinet. MLKL aktiveres ved phosphorylering på forskellige steder i forskellige arter [75-77]. Human MLKL er phosphoryleret ved Thr357, Ser358, Ser345 og Ser347, hvorimod muse-MLKL er phosphoryleret ved Thr349 og Ser352 [78]. Som executor ændrer MLKL sin konformation efter aktivering via RIPK3-phosphorylering. Det frigiver fire spiralformede bundtdomæner, efterfulgt af translokation fra den cytoplasmatiske matrix til cellemembranen, hvilket fører til strukturel opløsning af plasmamembranen [64,79,80]. De lækkede cellulære komponenter kan binde til de oprindelige og omgivende celler som ligander for yderligere at inducere nekroptose. ZBP1 er hovedregulatoren af ​​en af ​​induktionsvejene for nekroptose, som hovedsageligt er forårsaget af virusinfektion [81]. Det er forbundet med induktion og udførelse af nekroptose. Den største forskel mellem denne vej og den klassiske vej ligger i den rolle, som RIPK1 spiller, som ofte eksisterer som en negativ regulator af nekroptose i den ZBP1-medierede vej [21,27,82]. RIPK3 og MLKL medierer signaltransduktionen i de sidste stadier af nekroptose ved at integrere forskellige signaler for at bestemme omfanget af nekrose.

3.1. ZBP1 interagerer med nøglemolekyler i nekroptosesignaltransduktion via RHIM-domæne

Signaltransduktionen af ​​nekroptose involverer fire proteiner, der bærer RHIM-domæner, nemlig ZBP1, RIPK1, RIPK3 og TRIF [83]. Rollen af ​​TIR-domæne-indeholdende adapter inducerende interferon- (TRIF) svarer til ZBP1's rolle i nekroptose. Som en adapter til Toll-lignende modtager 3/4 (TLR3/4) interagerer den med RIPK3 for at mediere nekroptose [84]. ZBP1 er forbundet med en anden initierende vej, som inducerer nekroptose ved at kombinere RHIM-domænet med RIPK3. RIPK1 regulerer også denne proces via RHIM-domænet.

3.1.1. ZBP1 kombineres med RIPK3 under dannelsen af ​​​​nekrosom

Nekrosomet blev først foreslået i den typiske nekroptose-vej induceret af TNF [85]. Det er et cytoplasmatisk amyloidkompleks, hovedsageligt sammensat af aktiveret RIPK1, RIPK3 og MLKL, som udløser nekroptose [86]. Nekrosomets kernefunktion er at fremme rekruttering og phosphorylering af RIPK3 og MLKL. I TNF-vejen fremmer RIPK1 autophosphorylering og aktivering af RIPK3. Mens i ZBP1-medieret nekroptose, inducerer ZBP1 autophosphoryleringen af ​​RIPK3 (figur 3). Interaktionen mellem ZBP1 og RIPK3 er også tilstrækkelig til at generere en anden type nekrosom og aktivere MLKL. RIPK1 spiller den modsatte rolle i denne vej og hæmmer nekroptose. Under museudvikling inducerer deletionen af ​​RIPK1 ZBP1-medieret nekroptose og apoptose, hvilket resulterer i perinatal død [27,82,87]. Tabet af keratinocyt RIPK1 udløser hudbetændelse og nekroptose [21]. RIPK1 har ingen kinaseaktivitet uden induktion af TNF og andre faktorer. Det kan dog binde til RIPK3 via RHIM-domænet, og det kan ikke fremme RIPK3-phosphorylering. I dette tilfælde kan andre proteiner, der aktiverer nekroptose, såsom TRIF og ZBP1, ikke binde til RIPK3, hvilket tyder på, at RIPK1 hæmmer ZBP1-medieret nekroptose.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Når vira eller endogent Z-NA akkumuleres, spiller ZBP1 en kritisk rolle i induktionen af ​​nekroptose. Efter dets Z 2-domæne registrerede Z-NA, kan ZBP1 phosphorylere og aktivere RIPK3 ved direkte at binde til det, hvilket afhænger af deres RHIM-domæner. Den aktiverede RIPK3 oligomeriserer spontant for at danne mikrosomer og inducerer aktivering og oligomerisering af MLKL for at udføre nekroptose. Derfor hæmmes funktionen afhængig af dette domæne af andre proteiner med RHIM-domænet, herunder RIPK1- og M45-protein i MCMV. Derudover kan LPS produceret i andre patogene infektioner også genkende TLR4-receptorer på cellemembranen for at inducere aktiveringen af ​​RIPK3 til dannelse af mikrosomer, og forbindelsen mellem denne receptor og RIPK3 realiseres også af proteinet med RHIM-domænet, TRIF. En anden klassisk vej for nekroptose er medieret af TNF, som kan genkende mere rigelige patogene signaler. Overdreven TNF binder til TNFR, som kan kombineres med FADD og RIPK1 for at danne et kompleks, der aktiverer RIPK3 for at fremme dannelsen af ​​nekrosomer.

Figur 3. ZBP1 inducerer dannelse af mikrosomer i Necroptosis

3.1.2. Kombination af ZBP1 og RIPK1

Både RIPK1 og ZBP1 indeholder RHIM-domæner, hvilket tyder på direkte interaktion [88]. ZBP1, som et RHIM-protein, deltager ikke kun i nekroptose, men regulerer også apoptose ved hjælp af Caspase-8 som hovedeksekutor ved at kontrollere dannelsen af ​​et kompleks kaldet TRIFosom [42]. TRIFosome er sammensat af ZBP1, RIPK1, FADD og Caspase-8. I tilfælde af LPS-induktion rekrutterer TLR4 RIPK1 via TRIF bundet til ZBP1, hvilket resulterer i samling af TRIFosom, efterfulgt af aktivering af Caspase-8, hvilket resulterer i apoptose [34]. Derudover er dannelsen af ​​dette kompleks også afgørende for inflammasomaktivering. I en anden undersøgelse aktiverede interaktionen mellem ZBP1 og RIPK1 også NF-KB-vejen [26], hvilket førte til aktiveringen af ​​type I IFN og andre cytokiner.

Figur 4. ZBP1 inducerer PANoptose efter IAV-infektion

PANoptose repræsenterer en kombination af pyroptose, apoptose og nekroptose, som medieres af ZBP1 efter IAV-infektion og andre virusinfektioner og inflammation. Efter at have registreret en stor mængde IAV Z-RNA, kan ZBP1 kombineres med RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC og Caspase-1 for at danne et kæmpe kompleks kaldet PANoptosomet. Blandt disse molekyler er RIPK1, RIPK3, FADD og caspase-8 relateret til apoptose. Aktiveringen af ​​molekylerne inducerer i sidste ende aktivering af caspase-8, som virker på eksekutøren Caspase-3/6/7 og fører til apoptose. Mens RIPK3 hovedsageligt er relateret til nekroptose, anses RIPK1 og FADD også for at spille en positiv rolle i forekomsten af ​​nekroptose. Aktiveringen af ​​RIPK3 aktiverer og oligomeriserer direkte MLKL, udføreren af ​​nekroptose, for at danne en ionkanal, der ødelægger plasmamembranen. NLRP3, ASC og Caspase-1 er nøglemolekyler i forekomsten af ​​pyroptose. De kan danne NLRP3-inflammasomer for at fremme dannelsen af ​​endelige udførere af pyroptose. NLRP3 er ansvarlig for at fornemme den tilsvarende stimulus. ASC har et PYD-domæne og et CEAD-domæne, der kan rekrutteres af NLRP3 og derefter rekruttere Caspase-1. Caspase-1 spalter og aktiverer den endelige executor, GSDMD. Pyroptose er hovedsageligt forårsaget af det N-terminale domæne af GSDMD, som kan overføres til cellemembranen og fremme poredannelse, hvilket fører til frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner IL-1 og IL-18.

4. ZBP1's rolle i menneskelige sygdomme

I humane sygdomme forårsaget af vira, såsom influenza og kopper, kontrollerer ZBP1-medierede signalveje den programmerede død af inficerede celler og relaterede inflammatoriske reaktioner [37,102]. Derudover spiller ZBP1 også en vigtig rolle i reguleringen af ​​nekroptose i andre menneskelige sygdomme, såsom cancer og systemisk inflammatorisk sygdom (tabel 1).

Tabel 1. ZBP1 medierer celledød og inflammation ved forskellige sygdomme.

4.1. ZBP1 som en sensor for IAV-induceret nekroptose

IAV er et antisense RNA-virus, der tilhører familien Orthomyxoviridae, som forårsager lungeskade og relaterede sygdomme hos inficerede pattedyr [108]. I de senere år har undersøgelser, der involverer menneskelige sygdomme af ZBP1, fokuseret på lungetab forårsaget af IAV-infektion. I mellemtiden afslørede undersøgelser, der involverede museceller inficeret med IAV, også forskellige opstrøms- og nedstrømsmekanismer for ZBP 1-medieret nekroptose [33]. Muligheden for ZBP1 som en cytoplasmatisk DNA-sensor har været foreslået i lang tid. I 2016 fastslog relevante undersøgelser, at ZBP1 var en medfødt sensor af IAV, og ZBP1 fornemmede IAV genomisk RNA for at aktivere RIPK3 [26]. Under IAV-infektion blev rollen som ZBP1-sensing medieret af kombinationen af ​​polymeraseunderenhed PB1 og nukleoprotein NP. I en relateret undersøgelse i 2017 [35] blev det foreslået, at ZBP1 genkendte et vRNP-kompleks, som er sammensat af et IAV RNA-genom, flere NP'er og PB'er. ZBP1-aktiveringen kan også kræve RIG-I-signaltransduktion og ubiquitinering. Ikke desto mindre spiller Z2-domænet af ZBP1 en nøglerolle i signaltransduktion ved direkte binding med Z-NA. I undersøgelsen af ​​IAV regulerer adskillige molekyler ZBP1-induceret celledød på forskellige måder, herunder IRF1 [109], Caspase-6 [110] og TRIM34 [111]. IFN regulatory factor (IRF) 1 er et molekyle, der opregulerer ZBP1-transkription. I museceller inficeret med IAV kan IRF1 imidlertid ikke alene ændre celledøden og inflammatorisk respons forårsaget af ZBP1, måske fordi det kun er en af ​​de faktorer, der påvirker ZBP1-ekspression, og dets rolle kan erstattes af andre lignende molekyler. Caspase-6 blev betragtet som en executor caspase, som spiller en rolle i udførelsen af ​​apoptose [112]. Undersøgelsen fandt dog, at Caspase-6 kan fremme tre hovedtyper af programmeret celledød ved IAV-infektion ved at binde sig til RIPK3 og styrke dannelsen af ​​PANoptosis-komplekset. TRIM34 er medlem af tripartite motiv (TRIM) familien [113]. Mange TRIM familiemedlemmer udviser E3 ubiquitin ligase aktivitet [114]. Det er relateret til polyubiquitineringen af ​​K63 ved K17-resten af ​​ZBP1, som fremmer kombinationen af ​​ZBP1 og RIPK3. Fra et andet perspektiv afslørede undersøgelsen af ​​ZBP1 i IAV-infektion den slags RNA, der genkendes af ZBP1. Ovenstående undersøgelser indikerede også, at korte IAV-genfragmenter kunne anvendes som ligander til ZBP1-genkendelse. Derfor rapporterede en undersøgelse i 2020, at IAV genererede Z-RNA via dets DVG for ZBP1 [37]. Efter IAV-infektion kom det genomiske RNA ind i værtens kerne for at fremme selvreplikation, ud over aktiveringen af ​​nekroptose i kernen, som er forskellig fra den klassiske TNF-aktiverede vej, der forekommer i cytoplasmaet. De "defekte interferens" (DI)-partikler dannet af DVG-emballage, der bærer højere koncentrationer af DVG-RNA, kan udløse hurtig phosphorylering af MLKL. Brugen af ​​anti-Z-NA serum kan tydeligvis farve kernen under den tidligere infektion. I denne proces rekrutteres ZBP1 fra cytoplasmaet til kernen. MLKL, udføreren af ​​nekroptose, er også placeret i kernen og medierer brud på kernemembranen uafhængigt af apoptose. Den efterfølgende frigivelse af nukleare DAMP'er fremmer neutrofilrekruttering og aktivering, hvilket forværrer IAV-infektionssymptomer. Den specifikke mekanisme for IAV-inducerende nekroptose blev også verificeret i andre Orthomyxoviridae-familier, hvilket viser kernefunktionen af ​​ZBP1 i sansning af Z-NA-medieret nekroptose [38].

4.2. ZBP1-Afhængig inflammatorisk celledød ved Coronavirus-infektion

Coronavirus har fået stor opmærksomhed efter udbruddet i 2019 [115.116]. Coronavirus er et enkeltstrenget positivt RNA-virus, som kan klassificeres i syv typer: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV og MERS CoV [117]. Blandt dem forårsager SARS CoV-2-infektion luftvejsbetændelse i værten, men også nerveskade, hvilket resulterer i en række komplikationer i nervesystemet [118,119]. Så tidligt som i 2017 blev det imidlertid konstateret, at humant coronavirus inducerer nekroptose af menneskelige nerveceller [120]. HCoV-OC43-stamme inficerer mus og inducerer nervecelledød i stort antal afhængigt af RIPK1/3 og MLKL via nekroptose. Induktionen af ​​celledød, der også findes i musehepatitisvirus (MHV), som er homolog med coronavirus hos mus, driver endda den inflammatoriske reaktion og celledød med PANoptosis som kernen [98]. Det viser også, at begrebet PANoptosis er bredt anvendeligt til studiet af virusinfektion. Transgene mus (K18-hACE2), der udtrykker humant angiotensin-konverterende enzym 2 under cytokeratin 18-promotoren, bruges i vid udstrækning til at studere patogenesen af ​​SARS CoV-2-infektion [121]. Den neurale cellekulturlinje af K18-hACE2 og hjernen efter SARS CoV-2-infektion viste opregulering af inflammationsrelaterede gener. Derudover steg protein- og mRNA-niveauerne af ZBP1 og pMLKL også 1 til 3 dage efter infektion, hvilket direkte viste, at ZBP1 induceret af SARS CoV-2 medierer forekomsten af ​​nekroptose [122]. IFN-terapi for SARS CoV-2 har begrænset værdi og endda negative effekter [19]. Hovedårsagen er, at behandlingen med eksogent IFN forbedrede den ZBP1-medierede PANoptose og cytokinstorm under coronavirusinfektion, hvilket førte til lungeskade og endda individuel død. Denne undersøgelse fandt også, at den høje ekspression af ZBP1 og IFN ofte forekom hos kritisk syge patienter med COVID-19, hvilket tyder på, at disse molekyler spiller en negativ rolle i sygdomsbehandling. Dette giver også en strategi for kombinationsterapi ved at blokere ZBP1 under IFN-behandling. Specifikke molekyler regulerer ZBP1-sensing af Z-NA-medieret nekroptose i coronavirus, hvilket kan tilskrives co-evolutionen af ​​virussen og værtens immunforsvar. Ikke-strukturelt protein 13 (Nsp13), der findes i SARS CoV, udviser denne funktion. Nsp13 er en helicase og bærer et potentielt RHIM-domæne [123]. Det kan hæmme ZBP1-medieret celledød ved at forhindre dannelsen af ​​Z-RNA og hæmme interaktionen mellem ZBP1 og RIPK3. Alt i alt er ZBP1-afhængig celledød og inflammatorisk respons af positiv eller negativ betydning i sygdomme forårsaget af coronavirusinfektion. Studiet af ZBP1-medieret PANoptosis kan give vigtig teoretisk støtte til SARS-remission og behandling.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

4.3. Vaccinia Virus hæmmer ZBP1-medieret nekroptose

VACV er et poxvirus, som er et dobbeltstrenget DNA-virus [124]. Det er nært beslægtet med koppe- og kokoppevirus i immunitet og kan bruges som en vaccine mod kopper. VACV udviser immunflugt, medieret via næsten en tredjedel af dets gener. Et af de vigtigste flugtgener, E3L, koder for E3-proteinet. E3 har et dobbeltstrenget RNA (dsRNA)--bindingsdomæne ved C-terminalen og et Z-nukleinsyrebindende domæne ved N-terminalen [125]. Det C-terminale domæne har vist sig at hæmme IFN-induceret aktivering af dsRNA-afhængige antivirale enzymer. Det N-terminale Z-domæne er relateret til ZBP1-medieret nekroptose [24]. I denne undersøgelse blev WT-type VACV og VACV-E3L ∆ 83N med slettet Z-domæne af E3 brugt til at inficere IFN-behandlede muse-L929-celler for at udforske rollen og mekanismen af ​​E3 N-terminalen, hvilket demonstrerede dens rolle i hæmningen af IFN aktivitet. Celler inficeret med den E3-mangelfulde virus viste RIPK3--afhængig nekroptose, mens det E3 N-terminale Z-domæne konkurrerede med ZBP1 om at forhindre ZBP1-afhængig aktivering af RIPK3 i VACV-inficerede celler . Ydermere hæmmede VACV kun ZBP1-medieret nekroptose, men ikke RIPK1-medieret nekroptose i den TNF-inducerede vej. Med hensyn til inhibering af nekroptose er andre strategier også blevet opdaget i poxvirus [126]. Virus-MLKL-proteinet afledt af BeAn 58.058 og Cotia poxvirus blokerede aktiveringen af ​​MLKL og nekroptose i celler ved at isolere RIPK3. Undersøgelsen af ​​VACV eller hele poxvirus er af stor betydning ved screening for inhibitorer af nekroptose.

4.4. Heat Stress Aktiverer ZBP1 via Z-NA-uafhængig mekanisme i Heat Stroke

Hedeslag er en sygdom forbundet med høj kropstemperatur og stofskifteforstyrrelser hovedsageligt forårsaget af varmestress [127]. I alvorlige tilfælde kan systemiske inflammatoriske reaktioner og multipel organsvigt forekomme, hvilket resulterer i døden. Her diskuterer vi specifikt ZBP1's rolle i denne sygdom, fordi den seneste relaterede undersøgelse i 2022 [104] rapporterede en unik mekanisme for nekroptose. Undersøgelsen viste først, at varmestress inducerer celledød såvel som andre inflammatoriske reaktioner via RIPK3-afhængig aktivering af MLKL og Caspase-8 i mus og L929-celler, hvilket resulterer i patologiske manifestationer af hedeslag. I ZBP1-defekte celler, men ikke mangelfulde i andre RIPK3-interagerende proteiner, forsvandt tegn forbundet med alle former for celledød induceret af varmestress, såsom phosphoryleringen af ​​RIPK3 og MLKL, som var forskellig fra varmestress i normale celler . ZBP1 er således et nøglemolekyle forbundet med RIPK3-medieret celledød ved varmestress. I humane HT-29-cellelinjer, der udtrykker RIPK3 og RIPK1, men ikke ZBP1, inducerede varmestress ikke celledød. Imidlertid øgede anvendelsen af ​​eksogen human ZBP1 dets følsomhed over for varmestress-induceret celledød, hvilket yderligere viser, at ZBP1 spiller en nøglerolle i varmestress-induceret celledød. Heat shock transcription factor 1 (HSF1), som et regulatorisk molekyle i varmestress, har vist sig at være en nøglefaktor til at fremme ekspressionen af ​​ZBP1 i varmestress [128]. Især er stigningen i ZBP1-ekspression alene ikke nok til celledød. Ved varmestress forekom ZBP1-aktivering via en Z-NA-uafhængig mekanisme, som kan være relateret til dens afhængighed af RHIM-domænet for aggregering. Denne undersøgelse giver uden tvivl indsigt i ZBP1's rolle. Aktiveringen af ​​ZBP1 og induktion af celledød kræver ikke nødvendigvis påvisning af patogener eller endogen Z-NA. Denne unikke mekanisme kræver bestemt yderligere undersøgelse. Blandt forskellige patogene infektioner er høj feber også et almindeligt symptom, hvor varmestress kan eliminere patogener ved at aktivere ZBP1 for at fremme celledød. Men overdreven varmestress påvirker også organismen negativt.

4.5. Andre sygdomme 

ZBP1, som et centralt regulerende molekyle for celledød og inflammation, spiller en rolle i mange menneskelige sygdomme ud over de førnævnte. Human Cytomegalovirus (HCMV) infektion forårsager viscerale sygdomme. ZBP1-inducerede IRF3-transkription og IFN-ekspression. Overekspressionen af ​​ZBP1 hæmmer HCMV-replikation [105]. Ved kronisk luftvejsinflammation forårsaget af rygning inducerer ZBP1 betændelse ved at binde sig til beskadiget mitokondrielt DNA (mtDNA) frigivet til cytoplasmaet under oxidativt stress [29]. En anden vigtig menneskelig sygdom relateret til ZBP1 er kræft. ZBP1 spiller en nøglerolle i forskellige stadier af tumorer og kan være et terapeutisk mål [129]. Under udviklingen af ​​solide tumorer kan nekroptose forekomme i kerneregionen, som kaldes tumornekroptose, som kan forårsage tumormetastaser [130]. Undersøgelser baseret på MVT-1 brystkræftmodeller viste, at ZBP1 i stedet for RIPK1 medierer tumornekroptose [20]. Den stærke ekspression af ZBP1 og RIPK3 i nekroptose blev også verificeret i andre typer solide tumorer. Derudover er tumornekroptose højst sandsynligt forårsaget af glukosedeprivation (GD) og kan medieres via mtDNA, som frigives af stress under regulering af GD og genkendes af Z-domænet af ZBP. Antitumoreffektiviteten af ​​strålebehandling kan være relateret til forholdet mellem ZBP1-medieret nekroptose og stimulatoren af ​​interferon-generne (STING)-vejen i tumorer [106]. De hæmmende virkninger af strålebehandling på tumorvækst i MC38 muse colon adenocarcinoma cellelinje og B16-SEY muse melanom cellelinje er direkte relateret til ekspressionen af ​​MLKL i tumorceller via ZBP1-medieret nekroptosesignal transduktion. Yderligere under strålebehandling fremmer ZBP1-MLKL nekroptose STING-aktivering og type I IFN-respons i tumorceller, der akkumulerer cytoplasmatisk mtDNA. ZBP1-medieret nekroptose kan forstærkes via Caspase-8-genablation i tumorceller for at forbedre effekten af ​​strålebehandling. Fisetin er et naturligt flavonoid, der rutinemæssigt bruges til at hæmme udviklingen af ​​kræft. Det fremmede døden af ​​humane ovariecancercellelinjer via ZBP1-medieret nekroptose og andre mekanismer [107]. Mekanismen for fisetin-induceret celledød og dens anvendelse kræver imidlertid yderligere undersøgelse. ZBP1-medieret celledød og andre intracellulære signalveje forekommer også i neurodegenerative sygdomme, en række forskellige inflammationer, svampe-, bakterie- og T. gond ii-infektioner og andre patologier. Alle slags sygdomme er relateret til nekroptose, hvilket tyder på behovet for at identificere dens mekanisme i forskellige patologier.

5. ZBP1 regulering og udsigter

Under ZBP1-regulering har nyere undersøgelser identificeret flere vigtige molekyler, der kan påvirke ZBP1's funktion i forskellige aspekter. På transkriptionsniveau regulerer IRF1 og HSF1 ZBP1 og fremmer således ekspressionen af ​​ZBP1. TRF3-Thr-AGT reducerer ZBP1. IRF1 er et medlem af IRF-familien af ​​transkriptionsfaktorer og blev først identificeret som transkriptionsaktivatoren af ​​det IFN og IFN-stimulerede gen (ISG) [131]. I IRF1-mangelfulde celler inficeret med IAV blev ekspressionsniveauet af ZBP1 nedreguleret, hvilket også blev bekræftet i en række forskellige celler og under forskellige stimuleringsbetingelser [109]. Den regulatoriske effekt af HSF1 på ZBP1 er den samme som beskrevet tidligere [104]. Der var et HSF1-bindingssted i promotorregionen af ​​ZBP1, og deletionen af ​​dette sted eller HSF1 inhiberede stigningen i ZBP1-ekspression induceret af varmestress. Endogent overførsels-RNA (tRNA) er en slags ikke-kodende RNA, og dets afledte lille RNA (tsRNA) er relateret til mange sygdomme [132,133]. TRF3-Thr-AGT screenet fra dem havde vist sig at være tæt relateret til udvikling af akut pancreatitis (AP). Bioinformatik forudsiger, at TRF3-Thr-AGT kan binde til de 30 uoversatte regioner (30 UTR) af ZBP1. Eksperimentet viste også, at inhiberingen af ​​TRF3-Thr-AGT-overekspression på celledød i AP-modellen kunne elimineres ved at opregulere ZBP1 [134]. Det tyder på, at tRF3-Thr-AGT hæmmer celledød og inflammation ved at inaktivere ZBP1/NLRP3-vejen. Caspase-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 og ABT-737 fremmer celledød via forbedret interaktion mellem ZBP1 og RIPK3. I modsætning hertil, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24.103.138], herpes simplex virus type 1(HSV1) ICP6 [139.140] og RIPK1 [21.141.142]-dominerne bærer hovedsageligt RHIM. kombineres med ZBP1 og RIPK3. Under IAV-infektion kan Caspase-6 kombineres med RIPK3 for at styrke dannelsen af ​​PANoptosom, og både de store og små aggregater af Caspase-6 er kritiske for bindingen af ​​RIPK3 til ZBP1 [110]. Forbindelsen mellem TRIM34 og ZBP1 fremmer ZBP1-rekruttering af RIPK3, og TRIM34 medierer K63--koblet polyubiquitinering af ZBP1 ved rest K17 [111]. Fraværende i melanom 2 (AIM2) er et medlem af Pyrin- og HIN-domæneproteinfamilien, som kan genkende dobbeltstrenget DNA for at danne et inflammasom. Ved HSV1- og F. novi cida-infektion danner AIM2, Pyrin og ZBP1 sammen med ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 og FADD et stort multiproteinkompleks kaldet AIM2 PANoptosom, som driver PANoptosis [96]. ABT-737 er et Bcl-2 homologisk 3-mimetisk lægemiddel. I blærekræftceller inducerer ABT-737 cellenekrose, når enten ZBP1 eller RIPK3 slås ned, hvilket opnås ved at opregulere interaktionen mellem ZBP1 og RIPK3 [143]. De molekyler, der kan hæmme interaktionen mellem ZBP1 og RIPK3, eksisterer for det meste i vira og har RHIM-domæner, som kan være resultatet af co-evolutionen af ​​virus og værts immunforsvar [144]. Derudover kan RIPK1, som et molekyle, der inducerer nekroptose i de fleste tilfælde, kompetitivt kombinere med RIPK3 i udvikling og endogen Z-NA-medieret nekroptose for at spille en hæmmende rolle. Adskillige molekyler regulerer også indirekte ZBP1. PUMA kan induceres af nekroptose og aktiverer ZBP1-sensation ved at fremme mtDNA-frigivelse [145]. Nonylfenol (NP) reducerer graden af ​​ZBP1-promotor-methylering og fremmer ZBP1-ekspression ved at hæmme bindingen af ​​lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 og ZBP1-promotorregion [146]. CBL0137 aktiverer ZBP1-medieret nekroptose ved at fremme Z-DNA-syntese. Opdagelsen af ​​yderligere regulatoriske molekyler i forskellige sygdomme relateret til ZBP1 og identificerede patogener er også en kerneforskningsstrategi [47]. Men kemiske hæmmere, der direkte påvirker ZBP1, er i øjeblikket ikke tilgængelige.

6. Konklusioner

Undersøgelser, der undersøger ZBP1, stammer fra dets Z- og RHIM-domæner, som interagerer med andre molekyler opstrøms eller nedstrøms under signaltransmission. I øjeblikket tyder undersøgelser på, at ZBP1 genkender Z-NA, medieret direkte af dets andet Z-domæne ved N-terminalen. Desuden er nekroptose den mest undersøgte ZBP1-medierede vej. Selvom ZBP1-medieret nekroptose ikke er den mest klassiske vej, er ZBP1-induceret nekroptose via RIPK3-MLKL-aksen blevet etableret i en række menneskelige sygdomme, hvilket indikerer, at ZBP1 kan være en potentielt terapeutisk mål. Analyse af ZBP1's klassiske rolle i viral infektion er også relateret til dens oprindelige rolle som en viral sensor. I IAV-undersøgelser genererede vRNA-medieret af DVG RNP og blev identificeret af ZBP1. Derudover blev endogene nukleinsyrer genkendt af ZBP1. MtDNA [29] og dsRNA [38] fra ERE kan forårsage en række kroniske inflammationer via ZBP1-medierede immunforsvarsmekanismer. I fremtiden skal ZBP1's rolle i forskellige virusinfektioner undersøges for at bestemme genomsekvensen, der producerer Z-NA. ZBP1 medierer andre celledødsveje, såsom apoptose, pyroptosis og PANoptosis, som integrerer de to førstnævnte og nekroptose. Det er også et fokus for nuværende og fremtidig forskning, herunder SARS-CoV-2-infektion og kontrol af tumorer. Det er umagen værd at udforske mekanismen for ZBP1 i forskellige sygdomme. Med hensyn til reguleringen af ​​ZBP1 har eksisterende undersøgelser fundet ud af, at mange molekyler kan påvirke funktionen af ​​ZBP1 på transkriptionelt niveau, dets interaktion med dets protein og indirekte. Det er af stor betydning at fortsætte med at søge efter flere relaterede molekyler i disse områder og udforske molekyler, der kan påvirke virkningen af ​​ZBP1 på andre måder. Derudover er der mangel på små molekylære stoffer, som kan syntetiseres in vitro og direkte påvirker ZBP1-medieret celledødsfunktion på relevante områder på nuværende tidspunkt, hvilket vi aktivt vil kigge efter i fremtiden.

Referencer

1. Nirmala, JG; Lopus, M. Celledødsmekanismer i eukaryoter. Cell Biol. Toxicol. 2020, 36, 145-164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptose: Et grundlæggende biologisk fænomen med vidtrækkende implikationer i vævskinetik. Br. J. Cancer 1972, 26, 239-257. [CrossRef] [PubMed]

3. Majno, G.; Joris, I. Apoptose, onkose og nekrose. En oversigt over celledød. Er. J. Pathol. 1995, 146, 3-15. [PubMed]

4. Elmore, S. Apoptosis: En gennemgang af programmeret celledød. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495-516. [CrossRef] 5. Sen, S. Programmeret celledød: koncept, mekanisme og kontrol. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287-319. [CrossRef]

6. Ashkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Fra grundlæggende apoptose-opdagelser til avancerede selektive BCL-2-familiehæmmere. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 273-284. [CrossRef]

7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Caspase-familieproteaser og apoptose. Acta Biochim. Et Biophys. Synd. 2005, 37, 719-727. [CrossRef]

8. Farber, E. Programmeret celledød: Nekrose versus apoptose. Mod. Pathol. 1994, 7, 605-609.

9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Necroptosis: A Specialized Pathway of Programmed Necrosis. Cell 2008, 135, 1161-1163. [CrossRef]

10. Frank, D.; Vince, JE Pyroptose versus nekroptose: ligheder, forskelle og krydstale. Celledød er forskellig. 2019, 26, 99-114. [CrossRef]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Medfødt immunpriming i fravær af TAK1 driver RIPK1-kinaseaktivitetsuafhængig pyroptose, apoptose, nekroptose og inflammatorisk sygdom. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Fiery Cell Death: Pyroptosis i centralnervesystemet. Tendenser Neurosci. 2020, 43, 55-73. [CrossRef] [PubMed]

13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Pyroptosis: Gasdermin-medieret programmeret nekrotisk celledød. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 245-254. [CrossRef]

14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Brown, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. Kloning af DLM-1, et nyt gen, der er opreguleret i aktiverede makrofager ved hjælp af RNA-differentiel visning. Gene 1999, 240, 157-163. [CrossRef] [PubMed]

15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Rich, A. Struktur af DLM-1-Z-DNA-komplekset afslører en konserveret familie af Z-DNA-bindende proteiner. Nat. Struktur. Biol. 2001, 8, 761-765. [CrossRef]

16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; et al. DAI (DLM-1/ZBP1) er en cytosolisk DNA-sensor og en aktivator af det medfødte immunrespons. Nature 2007, 448, 501-505. [CrossRef] [PubMed]

17. Mand, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Molekylære mekanismer og funktioner af pyroptose, inflammatoriske kaspaser og inflammasomer i infektionssygdomme. Immunol. Rev. 2017, 277, 61-75. [CrossRef]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 komplekser med RIP3 til at mediere virus-induceret programmeret nekrose, der er målrettet af murine Cytomegalovirus vIRA. Cell Host Microbe 2012, 11, 290-297. [CrossRef]

19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkovic, S.; Steele, JA; et al. ZBP1-afhængig inflammatorisk celledød, apoptose og cytokinstorm forstyrrer IFNs terapeutiske effekt under coronavirusinfektion. Sci. Immunol. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]

20. Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Lake, R.; Kruhlak, M.; Tandon, M.; et al. ZBP1 ikke RIPK1 medierer tumornekroptose ved brystkræft. Nat. Commun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; et al. Sensing af endogene nukleinsyrer af ZBP1 inducerer keratinocytnekroptose og hudbetændelse. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. Jin, Q.; Li, T.; Han, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Molekylær strukturelle karakteristika og funktionerne af mus DNA-afhængig aktivator af interferon-regulatoriske faktorer. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]

23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Z 2-domænet af ZBP1 er en molekylær switch, der regulerer influenza-induceret PANoptosis og perinatal dødelighed under udvikling. J. Biol. Chem. 2020, 295, 8325-8330. [CrossRef] [PubMed]

24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL Inhibering af DAI-afhængig nekroptose af Z-DNA-bindingsdomænet af vacciniavirusets medfødte immunundvigelsesprotein, E3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 11506-11511. [CrossRef] [PubMed]

25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; et al. ADAR1 begrænser ZBP1-medieret immunrespons og PANoptose for at fremme tumorgenese. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T.; Mand, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; Sted, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI er en medfødt sensor for influenzavirus, der udløser NLRP3-inflammasomet og programmerede celledødsveje. Sci. Immunol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A.; Tummers, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; et al. ZBP1/DAI driver RIPK3-medieret celledød induceret af IFN'er i fravær af RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348-1355. [CrossRef]

28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Strange, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Steain, M.; Sunde, M. Viral M45 og nekroptose-associerede proteiner danner heteromere amyloidsamlinger. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [CrossRef]

29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmad, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Mitokondriel DNA-beskadigelse og efterfølgende aktivering af Z-DNA-bindende protein 1 forbinder oxidativt stress med inflammation i epitelceller. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begum, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopoulos, IV; Iskander, D.; et al. Den medfødte sensor ZBP1-IRF3-akse regulerer celleproliferation i myelomatose. Haematologica 2021, 107, 721-732. [CrossRef]

31. Takaoka, A.; Shinohara, S. DNA-sensorer i det medfødte immunsystem. Uirusu 2008, 58, 37-46. [CrossRef] [PubMed]

32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Shi, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; et al. ZBP1: En kraftfuld medfødt immunsensor og tveægget sværd i værtsimmunitet. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Shubina, M.; Landsteiner, VJ; et al. DAI registrerer influenza A-virus genomisk RNA og aktiverer RIPK3-afhængig celledød. Cell Host Microbe 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Receptor-interagerende protein Homotypisk interaktion Motiv-afhængig kontrol af NF-KB-aktivering via den DNA-afhængige aktivator af IFN-regulerende faktorer1. J. Immunol. 2008, 181, 6427-6434. [CrossRef] [PubMed]

35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Guy, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI ubiquitinering og sensing af influenza vRNP'er aktiverer programmeret celledød. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217-2229. [CrossRef] [PubMed]

36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Coban, C.; Ishii, KJ ZBP1 styrer den inflammasom-uafhængige IL-1 og neutrofil inflammation, der spiller en dobbelt rolle i anti-influenzavirus immunitet. Int. Immunol. 2019, 32, 203-212. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Shubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tummers, B.; et al. Influenzavirus Z-RNA'er inducerer ZBP1-medieret nekroptose. Celle 2020, 180, 1115-1129.e13. [CrossRef]

38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fisher, A.; Lane, R.; Young, GR; Kassiotis, G.; et al. Z-nukleinsyre-sensing udløser ZBP1-afhængig nekroptose og inflammation. Natur 2020, 580, 391-395. [CrossRef]

39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Z-DNA-bindende protein medierer værtskontrol af Toxoplasma gond ii-infektion. Inficere. Immun. 2016, 84, 3063-3070. [CrossRef]

40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 letter værtens modstand mod oral Toxoplasma gondii-infektion. Inficere. Immun. 2021, 89, e00021-21. [CrossRef]

41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1 fremmer svampeinduceret inflammasomaktivering og pyroptose, apoptose og nekroptose (PANoptosis). J. Biol. Chem. 2020, 295, 18276-18283. [CrossRef]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, I.; Ilyukha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1 fremmer LPS-induceret celledød og IL-1-frigivelse via RHIM-medierede interaktioner med RIPK1. Nat. Commun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

43. Shubina, M.; Tummers, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; et al. Necroptosis begrænser influenza A-virus som en selvstændig celledødsmekanisme. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Sensing af viralt og endogent RNA ved ZBP1/DAI inducerer nekroptose. EMBO J. 2017, 36, 2529-2543. [CrossRef] [PubMed]

45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD og Caspase-8 regulerer tarmhomeostase og inflammation ved at kontrollere MLKL- og GSDMD-medieret død af intestinale epitelceller. Immunitet 2020, 52, 978-993.e6. [CrossRef]

46. ​​Herbert, A. Z-DNA og Z-RNA i human sygdom. Commun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; et al. ADAR1 maskerer det kræftimmunterapeutiske løfte om ZBP1-drevet nekroptose. Nature 2022, 606, 594-602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ-proteiner, der indeholder et funktionelt Z-DNA-bindende domæne, lokaliseres til cytoplasmatisk stressgranulat. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 9786-9799. [CrossRef]

49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Wolf, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; et al. ADAR1 afværger fatal type I interferon-induktion med ZBP1. Nature 2022, 607, 776–783. [CrossRef]

50. Hubbard, NW; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; et al. ADAR1-mutation forårsager ZBP1-afhængig immunpatologi. Nature 2022, 607, 769-775. [CrossRef]

51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; et al. ADAR1 forhindrer autoinflammation ved at undertrykke spontan ZBP1-aktivering. Nature 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, Q.; Shi, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 medierer interferon-induceret nekroptose. Celle. Mol. Immunol. 2020, 17, 356-368. [CrossRef] [PubMed]

53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Celledød ved nekrose: Mod en molekylær definition. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 37-43. [CrossRef]

54. McCall, K. Genetisk kontrol af nekrose-En anden type programmeret celledød. Curr. Opin. Cell Biol. 2010, 22, 882-888. [CrossRef]

55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Molecular mechanisms of necroptosis: En ordnet cellulær eksplosion. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700-714. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, L.; Tong, A.; Zhang, Q.; Wei, Y.; Wei, X. De molekylære mekanismer af MLKL-afhængig og MLKL-uafhængig nekrose. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3-14. [CrossRef]

57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN Programmeret nekrose, ikke apoptose, i hjertet. Circ. Res. 2011, 108, 1017-1036. [CrossRef]

58. Sun, L.; Wang, X. En ny slags celleselvmord: Mekanismer og funktioner af programmeret nekrose. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 587-593. [CrossRef]

59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Målretning mod programmeret celledød for at forbedre stamcelleterapi: Implikationer for behandling af diabetes og diabetesrelaterede sygdomme. Foran. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; et al. Retningslinjer for regulerede celledødsassays: En systematisk oversigt, en kategorisk sammenligning, en prospektiv. Foran. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Indsigt i krydstale mellem mitofagi og apoptose/nekroptose: mekanismer og kliniske anvendelser ved iskæmisk slagtilfælde. Curr. Med. Sci. 2022, 42, 237-248. [CrossRef] [PubMed]

62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Rolle af CAST-Drp1 pathway i retinal neuron-reguleret nekrose i eksperimentel glaukom. Curr. Med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Nekroptose i pulmonale makrofager medierer lipopolysaccharid-induceret lungeinflammatorisk skade ved at aktivere ZBP-1. Int. Immunopharmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; et al. Pseudokinase MLKL medierer nekroptose via en molekylær switch-mekanisme. Immunitet 2013, 39, 443-453. [CrossRef]

65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; et al. HSP90's rolle i metamfetamin/hypertermi-induceret nekroptose i rottestriatale neuroner. Foran. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Programmeret celledød i stamcellebaseret terapi: Mekanismer og kliniske anvendelser. World J. Stamceller 2021, 13, 386-415. [CrossRef]

67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Forskningstendenser, hot spots og udsigter for nekroptose inden for neurovidenskab. Neural Regen. Res. 2021, 16, 1628-1637.

68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- Koordinerer hæmatopoietisk stamcelleoverlevelse og myeloid regenerering. Celle stamcelle 2019, 25, 357-372.e7. [CrossRef]

69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; et al. Synergisme af TNF- og IFN- udløser inflammatorisk celledød, vævsskade og dødelighed ved SARS-CoV-2-infektion og cytokinchoksyndromer. Celle 2021, 184, 149-168.e17. [CrossRef]

70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Du, M.-F.; et al. Microglia-afledt TNF-medierer endothelial nekroptose, der forværrer blod-hjerne-barriereforstyrrelser efter iskæmisk slagtilfælde. Celledød Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]

71. Bonnet, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Adapterproteinet FADD beskytter epidermale keratinocytter mod nekroptose in vivo og forhindrer hudbetændelse. Immunity 2011, 35, 572-582. [CrossRef] [PubMed]

72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; et al. Caspase-8 regulerer TNF- -induceret epitelial nekroptose og terminal ileitis. Nature 2011, 477, 335-339. [CrossRef] [PubMed]

73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Spaltning af RIPK1 af caspase-8 er afgørende for at begrænse apoptose og nekroptose. Nature 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. Tab af FADD og kaspaser påvirker responsen fra T-celleleukæmi Jurkat-celler på anti-cancerlægemidler. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovsky, AM; Pober, JS; Bradley, JR Tubulære epitelceller i renal clear cell carcinom udtrykker høj RIPK1/3 og viser øget modtagelighed for TNF-receptor 1-induceret nekroptose. Celledød Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Guy, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Low, J.; Cripps, JG; et al. Karakterisering af RIPK3-medieret phosphorylering af aktiveringsløkken af ​​MLKL under nekroptose. Celledød er forskellig. 2016, 23, 76-88. [CrossRef]

77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; John, SW; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Young, SN; et al. Ubiquitylering af MLKL ved lysin 219 regulerer positivt nekroptose-induceret vævsskade og patogen-clearance. Nat. Commun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK Apoptose induceret af den vejafgiftslignende receptoradapter TRIF er afhængig af dets receptorinteragerende proteinhomotypiske interaktionsmotiv1. J. Immunol. 2005, 174, 4942-4952. [CrossRef]

79. Garnering, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; et al. Konformationel interkonvertering af MLKL og frigørelse fra RIPK3 går forud for celledød ved nekroptose. Nat. Commun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Pynt, SE; Fitzgibbon, C.; et al. MLKL-handel og akkumulering ved plasmamembranen styrer kinetikken og tærsklen for nekroptose. Nat. Commun. 2020, 11, 3151. [CrossRef]