Hvad er de gavnlige virkninger af nitrogenoxid på nyrerne

For flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅲ: Nitrogenoxid-signalering i nyreregulering og kardiometabolisk sundhed

Mattias Carlström

KLIK HER TILⅠ & Ⅱ

Abstrakt

Forekomsten af ​​hjerte-kar- og stofskiftesygdomme kombineret mednyredysfunktioner stigende på verdensplan. Denne triade af lidelser er forbundet med betydelig sygelighed og dødelighed samt en betydelig økonomisk byrde. Yderligere forståelse af de underliggende patofysiologiske mekanismer er vigtig for at udvikle nye forebyggende eller terapeutiske tilgange. Blandt de foreslåede mekanismer, kompromitteretnitrogenoxid(NO) bioaktivitet forbundet med oxidativt stress anses for at være vigtig. NEJ (nitrogenoxid) er et kortvarigt diatomisk signalmolekyle, der udøver adskillige virkninger pånyrer, hjerte og kar samt på perifere metabolisk aktive organer. Den enzymatiske L-arginin-afhængige NO (nitrogenoxid) syntase (NOS) pathway betragtes klassisk som hovedkilden til endogen NO (nitrogenoxid) dannelse. Men funktionen af ​​NOS (nitrogenoxidsyntase)system er ofte kompromitteret i forskellige patologier, herundernyre, hjerte-kar- og stofskiftesygdomme. En alternativ vej, nitrat-nitrit-NO (nitrogenoxid) vej, gør det muligt at genanvende endogene eller diætafledte uorganiske nitrat og nitrit via seriel reduktion til dannelse af bioaktive nitrogenarter, inklusive NO (nitrogenoxid), uafhængig af NOS (nitrogenoxidsyntase)system. Signalering via disse nitrogenarter er forbundet med cGMP-afhængige og uafhængige mekanismer. Nye metoder til at genoprette NO (nitrogenoxid) homeostase under NOS (nitrogenoxidsyntase) mangel og oxidativ stress har potentielle terapeutiske anvendelser inyre, kardiovaskulære og metaboliske lidelser.

Klik for at Cistanche tubulosa pulver til nyresygdom

Kardiovaskulære effekter.

En betydelig forskningsindsats har fokuseret på de kardiovaskulære virkninger af uorganisk nitrattilskud, herunder virkningerne på blodtryk, endotelfunktion og arteriel stivhed. I 2006 viste den første undersøgelse, der rapporterede en blodtrykssænkende effekt af nitrattilskud hos raske voksne, at 0,1 mmol/kg per dag af natriumnitrat reducerede det diastoliske blodtryk med en gennemsnitlig næsten 4mmHg (REF.15). En efterfølgende undersøgelse, der brugte en ca. tre gange højere dosis af nitrat i kosten, i form af rødbedejuice, viste en mere udtalt blodtrykssænkende effekt (dvs. gennemsnitlige reduktioner i systolisk blodtryk på 10,4 mmHg og diastolisk blodtryk på 8 mmHg). sammen med nitrats vasobeskyttende og blodpladehæmmende egenskaber. Flere forskergrupper har siden bekræftet nitrats blodtrykssænkende effekt hos raske personer. I to metaanalyser af disse undersøgelser blev det systoliske blodtryk reduceret med 4.1-4,8 mmHg, og det diastoliske blodtryk blev reduceret med 1.7-2,0 mmHg (REFsi5,15) . En af disse metaanalyser analyserede også effekten af ​​nitratindtag på andre kardiovaskulære risikofaktorer og rapporterede forbedret endotelfunktion, reduceret arteriel stivhed og reduceret blodpladeaggregation med denne intervention15

Talrige eksperimentelle undersøgelser ved hjælp af forskellige hjerte-kar-sygdomsmodeller, som ofte forbindes mednyreog metabolisk dysfunktion, har også vist gunstige kardiovaskulære effekter efter behandling med uorganisk nitrat, herunder antihypertensive effekter og forbedret endotelfunktion8.1s157. De underliggende mekanismer, der bidrager til sådanne effekter, involverer forskellige organsystemer og modulering af RAAS, hæmning af arginase, genoprettelse af eNOS (nitrogenoxidsyntase)funktion, dæmpning af sympatisk hyperaktivitet og antiinflammatoriske og antioxidative virkninger.

En undersøgelse med 15 patienter med hypertension viste, at akut nitratindtagelse i kosten forbedrede endotelfunktionen og signifikant sænkede det systoliske og diastoliske blodtryk. Den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret ca. 3-4 timer efter nitratindtagelse, når plasmanitritniveauer toppede, og effekten varede så længe som 24 timer. De første to undersøgelser, der undersøgte de kardiovaskulære virkninger af kronisk nitrattilskud hos patienter med hypertension, blev udført uafhængigt af hinanden i 2015 og genererede modstridende resultater59160. En undersøgelse viste NEJ (nitrogenoxid) signifikant reduktion i blodtrykket efter 1 uges nitrattilskud, hvorimod den anden viste en vedvarende blodtryksreduktion efter daglig diæt af nitrat sammenlignet med placebo i en 4-uges periode uden tegn på takyfylaksi{{2} }. En 2020 undersøgelse viste, at dagligt indtag af nitrat i 5 uger, i form af enten grønne bladgrøntsager eller en nitratpille, ikke sænkede blodtrykket signifikant hos voksne med præhypertension eller stadium 1 hypertension sammenlignet med indtagelse af nitratfattig kontroldiætI6. Disse forskellige resultater skyldes sandsynligvis ikke forskelle i den daglige dosis af nitrat, som var ens i alle tre undersøgelser (ca. 0,1 mmol/kg/dag), og kan ikke forklares med patientens alder, kropsmasseindeks eller køn. Forskelle i antallet af samtidige antihypertensiva, patientdemografi, nitratindtagelse i placebogruppen og blodtryk på tidspunktet for påbegyndelse af nitrattilskud kan dog være medvirkende faktorer. Et andet klinisk forsøg viste, at nitrattilskud én gang dagligt (ca. 0,1 mmol/kg/dag) i 6 uger forbedrede vaskulær funktion hos patienter med hyperkolesterolæmi, hvilket var forbundet med en mild reduktion i blodtrykket162. Potentielle virkninger af nitrattilskud på metaboliske og/ellernyrefunktionerblev ikke rapporteret i disse kliniske undersøgelser.

Arteriel stivhed er forbundet med aldring og er en væsentlig risikofaktor for kardiovaskulære hændelser såsom myokardieinfarkt og slagtilfælde. En systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg blev udført for at estimere virkningerne af gentagen nitratadministration (mindst 3 dage) på perifert og centralt blodtryk og arteriel stivhed hos raske personer og hos patienter med øget risiko for hjerte-kar-sygdomme pga. fedme, hypertension, perifer arteriesygdom, hyperkolesterolæmi og/eller hjertesvigt. Samlede data fra 45 undersøgelser, hvor der blev brugt ca. 500 mg nitrat pr. dag, viste signifikante reduktioner i systolisk (gennemsnitlig-2.91 mmHg) og diastolisk blodtryk (gennemsnitlig-1.45 mmHg). Analyse af data fra tre forsøg, der målte det centrale (aorta)blodtryk, viste også signifikante reduktioner med nitrattilskud (gennemsnitlig systolisk -1,6 mmHg, middeldiastolisk -2,0 mmHg). Men metaanalysen fandtINGEN (nitrogenoxid)signifikante forskelle i virkningerne af nitrattilskud på blodtrykket mellem undergrupper af patienter med forskellige helbredstilstande. Navnlig er reduktionerne i blodtryk med nitrattilskud i denne metaanalyse og i metaanalyser af data fra raske individer5415 sammenlignelige med dem, der er observeret i forsøg med reduceret natriumindtag og af diæter til at stoppe hypertension (DASH) ,1s. Analyse af data fra syv forsøg, der målte forstærkningsindeks og pulsbølgehastighed visteINGEN (nitrogenoxid)signifikante virkninger af nitratadministration på arteriel stivhed83. Forskerne bemærker dog, at antallet af tilgængelige forsøg med personer med yderligere risikofaktorer for kardiovaskulære sygdomme (dvs. hypertension, diabetes eller hyperlipidæmi) var relativt lille, og deres analyse var sandsynligvis underkraftig til at opdage signifikante forskelle. Flere undersøgelser er nødvendige for at drage pålidelige konklusioner i disse patientgrupper.

Samlet set er den nuværende evidens for en langsigtet gunstig kardiovaskulær effekt af nitrattilskud hos patienter med kardiovaskulær sygdom, herunder hypertension, inkonklusiv. Derfor ville yderligere store kliniske forsøg med forskellige doser af nitrat være ønskeligt.

Kardiovaskulære effekter afnitrattilskudpå nyrefunktionen

Metaboliske virkninger.

Nedsat metabolisk kontrol med fedme og hyperglykæmi er tæt forbundet med øget risiko for DKD, som involverer komplekse glomerulære og tubulære mekanismer6617. Ud over de veldokumenterede terapeutiske fordele ved ACE-hæmmere og Ang II-receptorblokkere hos patienter mednyresygdom 6819, har store kliniske forsøg vist, at behandling med natrium/glucose co-transporter-2(SGLT2) hæmmere kan reducere albuminuri, risiko for kronisk nyresygdom (kronisk nyresygdom)progression og kardiovaskulære hændelser hos patienter med T2DM ognyresygdom 7o. De gunstige virkninger af SGLT2-inhibering er usandsynligt, at de udelukkende er medieret af forbedret glykæmisk kontrol. Eksperimentelle beviser tyder på, at de sandsynligvis er resultatet af forskellige glomerulotubulære mekanismer17, såsom modulering af det myogene respons og TGF såvel som tubulær reabsorption og potentiel modulering af nyre sympatisk nerveaktivitet. Disse mekanismer kan potentielt også indirekte påvirke NO (nitrogenoxid)bioaktivitet.

Mus, der mangler eNOS (nitrogenoxidsyntase)udvikle hypertension7 og funktioner, der ligner metabolisk syndrom (dvs. hypertension, dyslipidæmi, insulinresistens og fedme)17t. Derudover eNOS (nitrogenoxidsyntase)mangel på gnavere er forbundet mednyreskadel75-17 og accelereret progression af CKD (kronisk nyresygdom)i7817. For næsten et årti siden blev tilskud med diætdoser af nitrat vist at vende træk ved metabolisk syndrom hos mus, der manglede eNOS (nitrogenoxidsyntase)15. Adskillige eksperimentelle undersøgelser har siden bekræftet, at nitrattilskud har gunstige metaboliske virkninger, som involverer modulering af mitokondriel funktion og oxidativt stress, aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase(AMPK)-signalering og modulering af downstream-mål, herunder sterolregulerende element-bindende protein 1 ,acetyl-CoA-carboxylase, mediumkædespecifik acyl-CoA-dehydrogenase, mitokondrie- og peroxisomproliferatoraktiveret receptor-y-coaktivator la7,181-184. En sammenhæng mellem nitrat- og/eller nitrittilskud og AMPK-aktivering er også blevet påvist i eksperimentelle modeller for hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion1 og IRI af hjertet18 samt i undersøgelser af de potentielle gavnlige virkninger af dette tilskud på levetiden6. Viden om den eller de specifikke mekanismer for AMPK-aktivering i forskellige celletyper (f.eks. hepatocytter, adipocytter, skeletmuskelceller og cardiomyocytter) er begrænset, men undersøgelser har antydet involvering af nitrat- og/eller nitrit-medieret modulering af energi- sansningsveje, herunder inhibering af målet for rapamycin6, aktivering af sirtuin 3 (REF.18) og PKA og modulering af mitokondrie-afledte ROs7,185.

Eksperimentelle beviser tyder på, at tilskud med nitrat kan være en ny, sikker og billig terapeutisk tilgang til patienter med T2DM med en øget risiko for at udvikle DKD8181,187. Til dato har få kliniske forsøg testet de potentielle gavnlige virkninger af nitrat hos patienter med T2DM. Et lille forsøg med 27 patienter med T2DM viste ingen signifikant effekt af 2 ugers nitrattilskud (250 ml rødbedejuice dagligt) på kardiometaboliske funktioner (det vil sige blodtryk, endotelfunktion og insulinfølsomhed)8. En anden undersøgelse, der undersøgte de langsigtede metaboliske virkninger af lavdosis nitrattilskud (250 mg pr. dag i 24 uger) hos patienter med T2DM fandt ingen signifikant forskel i glykæmisk kontrol mellem nitrat(n=35) og placebogruppen( n=29)89. Årsagen til denne manglende effekt i disse to undersøgelser, som står i kontrast til væsentlig eksperimentel evidens, kan være det faktum, at næsten alle deltagerne modtog metforminbehandling, som vides at aktivere AMPK10. I en musemodel for kardiometabolisk sygdom er der ingen yderligere gavnlige effekter på kardiovaskulære og metaboliske parametre blev observeret, når nitrattilskud blev givet i kombination med metformin, hvilket tyder på lignende virkningsmekanismer. Et fase II-studie, der undersøgte de kardiometaboliske virkninger af nitritbehandling (40 mg, tre gange dagligt) i 12 uger hos voksne med stadium 1-2 hypertension, metabolisk syndrom og normalnyrefungeresom ikke fik nogen medicin, der påvirker glukosemetabolismen, viste, at nitrit gradvist sænkede blodtrykket i løbet af de første 8 ugers behandling (med ca. -10 mmHg), men blodtryksniveauerne begyndte at vende tilbage til baseline efter 10-12 uger. Hyperinsulinæmisk-euglykæmiske klemmeundersøgelser antydede, at nitrittilskud resulterede i en tendens til nedsat endogen glukoseproduktion og forbedret insulinfølsomhed. Påfaldende nok blev der observeret en signifikant forbedring i carotis intima-media tykkelse og brachialis arterie endotelfunktion efter 12 ugers nitritbehandling.

Metaboliske virkninger af NO (nitrogenoxid) på nyrefunktionen

Nyrepåvirkninger.

Patienter med CKD (kronisk nyresygdom)og dem mednyrefiaskohar kompromitteret NOS (nitrogenoxidsyntase)funktion, reduceret NEJ (nitrogenoxid)bioaktivitet 819 og øget kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Desuden en positiv sammenhæng mellem renal nitratclearance ognyrefungereer blevet observeret hos patienter med CKD (kronisk nyresygdom)0. Undersøgelser i voksne og pædiatriske patienter mednyrefiaskohar vist, at peritonealdialyse og hæmodialysesessioner er forbundet med forstyrret NO (nitrogenoxid)homeostase, målt som en reduktion i de cirkulerende niveauer af nitrat, nitrit og cGMP (en markør for NO (nitrogenoxid)signalering)194-17. Kliniske undersøgelser er nødvendige for at undersøge den terapeutiske værdi af at genoprette NO (nitrogenoxid)homeostase, ved hjælp af nitrat- og/eller nitrittilskud, hos disse sårbare højrisikopatienter.

I adskillige eksperimentelle undersøgelser er kronisk behandling med uorganisk nitrat og nitrit blevet forbundet med terapeutiske effekter såsom svækkelse afnyreskadeog bevarelse afnyreblodgennemstrømning og GFR i modeller afnyresygdommed eller uden sameksisterende hypertension og metabolisk sygdom8.1s, inklusive modeller med kronisk farmakologisk hæmning af NOS (nitrogenoxidsyntase), unilateral nefrektomi kombineret med en kost med højt saltindhold18, to-nyreet klip, deoxycorticosteron acetat salt, Ang II infusion920, aldring ognyreIRI[0203. Baseret på disse undersøgelser er flere mekanismer blevet foreslået til at bidrage til de gunstige effekter af nitrat- og nitrittilskud. Disse omfatter dæmpning af oxidativt stress via en reduktion i NADPH-oxidaseaktivitet, øget antioxidantkapacitet af superoxiddismutase, øget NO (nitrogenoxid)bioaktivitet, en reduktion i Ang II-følsomhed og type I angiotensin II-receptorekspression i det renovaskulære system, dæmpning af nyrens sympatiske nerveaktivitet og modulering af immuncellefænotyper og mitokondriefunktion8.

Hos raske voksne reducerede akut intravenøs infusion af nitrit dosisafhængigt (0.58-5.21 mmol/kg/time) blodtrykket sammenlignet med placebo, men havde ingen signifikant effekt på GFR målt med 5Cr-EDTA clearance20,205. Dette blodtryksrespons blev forstærket hos hypertensive sammenlignet med normotensive individer (gennemsnitlige fald i systolisk blodtryk på 17 mmHg vs. 10 mmHg). Forskerne viste, at reduktionen i blodtrykket var forbundet med et fald i urinniveauer af ENaCy og aqua-porin 2, men virkningerne af nitritinfusion på fraktioneret natriumudskillelse var inkonsekvente (dvs. uændret, nedsat eller øget){{12 }}. Hos raske personer var de nitritmedierede virkninger ikke forbundet med ændringer i plasma- eller urin-cGMP-niveauer og blev ikke signifikant påvirket af samtidig hæmning af XOR, ACE eller kulsyreanhydrase0. Desuden ændrede diætnitrattilskud (ca. 0,1 mmol/kg/dag) i 1 uge ikke signifikant eGFR (målt ved brug af kreatininclearance) sammenlignet med placebo hos raske unge mænd20.

En systematisk gennemgang og meta-analyse, der undersøgte forskellige modificerbare livsstilsfaktorer, viste, at højere grøntsagsindtag signifikant reducerede risikoen for CKD (kronisk nyresygdom)208. I hvilket omfang denne effekt kan være forbundet med øget indtagelse af nitrat er ukendt. Hidtil har ingen placebokontrolleret klinisk undersøgelse undersøgt virkningerne af kronisk nitrattilskud hos patienter mednyresygdom. Dog en crossover-undersøgelse hos patienter med CKD (kronisk nyresygdom)(stadier 2-4) på grund af hypertensive eller diabetiske nefropatier viste en signifikant reduktion af blodtryk og nyreresistivt indeks 4 timer efter en enkelt dosis nitrat (300 mg)2. Desuden konkluderede et prospektivt studie med en opfølgningsperiode på næsten 6 år, at et sædvanligt højt indtag af nitrat og/eller nitrit fra kostkilder uafhængigt var forbundet med en signifikant reduceret risiko for hypertension og CKD (kronisk nyresygdom)210.

Tilsammen har kliniske undersøgelser vist, at nitrattilskud er forbundet med sænkning af blodtrykket, som synes at være mere udtalt hos patienter med hypertension. Hos raske individer er denne effekt ikke forbundet med væsentlige ændringer inyrefungere, hvorimod gunstige effekter på nyrernes hæmodynamik blev observeret hos patienter med CKD (kronisk nyresygdom). Fremtidige længerevarende, placebokontrollerede, randomiserede forsøg er nødvendige for at afgøre, om tilskud med uorganisk nitrat og/eller nitrit for at genoprette NO (nitrogenoxid)bioaktivitet kunne være en gavnlig additiv behandling for at bremse udviklingen afnyresygdomog associerede kardiovaskulære og metaboliske lidelser. Sådanne virkninger er konsekvent blevet rapporteret i eksperimentelle undersøgelser.

CKD (kronisk nyresygdom): HvordanINGEN (nitrogenoxid) påvirkernyresygdom

Konklusioner og fremtidsperspektiver

Der er gået flere årtier siden opdagelsen af ​​NO (nitrogenoxid)som den undvigende endotelafledte afslappende faktor, men der eksisterer stadig nogle kontroverser vedrørende dets dannelse og den sande identitet af signalmolekylet, såvel som dets nedstrøms signalerings- og effektorsteder i sundhed og sygdom. INGEN (nitrogenoxid)og andre bioaktive nitrogenoxidarter har afgørende roller i flere fysiologiske funktioner, herunder modulering afnyre, kardiovaskulære og metaboliske systemer. INGEN (nitrogenoxid)er klassisk afledt af L-arginin-afhængig NOS (nitrogenoxidsyntase)isoformer, men kan også dannes endogent via serielle reduktionstrin af uorganisk nitrat og nitrit. Denne nitrat-nitrit-NO (nitrogenoxid)path-way, som kan boostes via kosten, er af særlig betydning under forhold, hvor aktiviteten af ​​NOS (nitrogenoxidsyntase)systemet er reduceret eller ikke-funktionelt (det vil sige hypoxi, iskæmi og lav pH). Downstream-signalering og funktionelle effekter er forbundet med både cGMP-afhængige og -uafhængige mekanismer. Reduceret NEJ (nitrogenoxid)bioaktivitet på grund af kompromitteret NO (nitrogenoxid)generation eller øget stofskifte har været forbundet med aldring ognyre, kardiovaskulære og metaboliske lidelser, som ofte er forbundet med øget generering af ROS, der fører til oxidativt stress. I dennyre, NEJ (nitrogenoxid)er afgørende involveret i autoregulering og modulering af tubulær transport, hvilket kan være af betydning for udvikling og progression af hypertension, CKD (kronisk nyresygdom), iskæmi-reperfusionsskade og DKD. Selvom flere eksperimentelle undersøgelser har vist gunstige effekter af nitrat- og nitrittilskud pånyresygdomog tilhørende komplikationer afventer disse resultater yderligere klinisk oversættelse. Eksisterende og fremtidige nye strategier, der øger NO-bioaktivitet og reducerer oxidativ stress, via både farmakologiske og ernæringsmæssige tilgange, kan have terapeutisk potentiale til at forebygge og behandlenyresygdomog associerede kardiometabolske komplikationer. En af udfordringerne med sådanne nye lægemiddelkandidater er at optimere deres rumlige og tidsmæssige levering for at opnå de ønskede effekter uden nogen uønskede forstyrrelser i normal fysiologisk redox-signalering.