Samspil mellem immun- og nyreboende celler i dannelsen af ​​tertiære lymfoide strukturer ved lupus nefritis

for flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al

ABSTRAKT

Nyreinvolvering giver signifikant morbiditet og dødelighed hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE). Patogenesen af ​​lupus nefritis (LN) involverer forskellige mekanismer, der er igangsat af elementer af det autoimmune respons, som ændrer biologien afnyreresidente celler. Processer i glomeruli og interstitium kan forløbe uafhængigt, selvom krydstale mellem de to er uundgåelig. Podocytter, mesangiale celler, tubulære epitelceller,nyreresidente makrofager og stromaceller med input fra cytokiner og autoantistoffer til stede i kredsløbet ændrer ekspressionen af ​​enzymer, producerer cytokiner og kemokiner, som fører til deres skade og beskadigelse afnyre. Flere af disse molekyler kan målrettes uafhængigt for at forebygge og vende nyresvigt. Tertiære lymfoide strukturer med ægte germinale centre er til stede i nyrerne hos patienter med lupus nefritis og er blevet i stigende grad anerkendt for at forbinde med dårligerenyreresultater. Stromale celler, tubulære epitelceller, høje endotelkar og lymfatiske venuleceller producerer kemokiner, som muliggør dannelsen af ​​strukturer, der består af en T-celle-rig zone med modne dendritiske celler ved siden af ​​en B-celle follikel med karakteristika af et germinal center omgivet af plasmaceller. Efter en oversigt over immuncellernes interaktion med nyreboende celler diskuterer vi de cellulære og molekylære hændelser, der fører til dannelsen af ​​tertiære lymfoide strukturer i interstitium afnyreraf mus og patienter med lupus nefritis. Parallelt hermed præsenteres molekyler og processer, der kan målrettes terapeutisk.

Klik til Cistanche DHT for nyresygdom

Introduktion

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun sygdom med imponerende klinisk heterogenitet, som viser sig med manifestationer fra flere organer. Et væld af patogene veje er blevet identificeret, der stammer fra genetiske, epigenetiske, hormonelle, miljømæssige og immunregulerende faktorer og alle konvergerer for at forårsage betændelse i væv og organskader [1,2]. Hvert aspekt af det medfødte og adaptive immunrespons er blevet rapporteret at være involveret i patienter med SLE, og de bidrager til ekspressionen af ​​sygdommen i forskellige undergrupper af patienter. Tilstedeværelsen af ​​et væld af autoantistoffer har karakteriseret sygdommen, mens produktionen af ​​dem, der er rettet mod nukleare antigener, små nukleare ribonukleoproteiner, dobbeltstrenget DNA (dsDNA) og nukleosomer repræsenterer sygdommens kendetegn [1,3]. Autoantistoffer fra opløselige immunkomplekser (IC) med autoantigener (såsom nukleosomer) frigivet i overflod i kredsløbet hos patienter med SLE, kan aflejres på basale membraner i forskellige organer, herundernyreog starte betændelse. Autoantistoffer kan binde direkte tilnyrerantigener og danner in situ IC, som er karakteriseret ved kationiske anti-dsDNA-antistoffer, som binder til den glomerulære basalmembran [4-6]. Parallelt hermed fremmer den overdrevne produktion af cytokiner, herunder type I interferon (IFN), interleukin (IL)-17 og IL-23, yderligere immuncelleabnormaliteter eller virker direkte pånyreresidente celler til at forårsage skade [7]. Sidst, men ikke mindst, infiltrerer autoreaktive T-cellernyrehvor de kan danne tertiær lymfoid struktur (TLS) og forårsage organskader.

Autoantistof eller IC-aflejring inden fornyre, sammen med virkningen af ​​cytokiner og infiltration af immunceller bidrager til udviklingen af ​​nyrebetændelse hos patienter med SLE, som viser sig som lupus nefritis (LN) med betydelig morbiditet og dødelighed [8,9]. Efter en opdatering om interaktionen mellem residente og immune nyreceller, vil vi i detaljer diskutere dannelsen af ​​TLS inyreinterstitium og dets effekt på nyrefunktionen.

Nyreboende celler

2.1. Podocytter

Podocytter er specialiserede celler på den viscerale side af Bowmans kapsel, der omgiver glomerulære kapillærer. De er en del af det glomerulære filtreringsmaskineri og er afgørende for vedligeholdelsenyrefunktion [10]. De udtrykker unikke proteiner, herunder synaptopodin, nephrin [11], podocin [12] og Wilms' tumorprotein [13], som alle er essentielle i opretholdelsen af ​​deres struktur og funktion [14]. Genetiske eller erhvervede defekter i ekspressionen af ​​nøglepodocytmolekyler fører uvægerligt til deres løsrivelse og udvikling afnyrefejl [15]. Podocytskade er bemærkelsesværdig hos mennesker med LN og tegner sig for udviklingen af ​​proteinuri og glomerulær skade [16,17].

Podocytter er kendt for at producere og udtrykke komponenter af komplementvejen, som sammen med aflejring og aktivering af komplement fra kredsløbet bidrager til podocytskade. Hæmning af komplementvejen er blevet underholdt i kliniske forsøg til behandling af mennesker med LN [18]. Yderligere udtrykker podocytter alle Toll-lignende receptorer (TLR) og Nod-lignende receptorprotein -3 (NLRP3) og caspase 1 [19]. Homocystein aktiverer NLRP3-inflammasomer i podocytterne hos lupus-tilbøjelige mus og patienter med LN [20], og dets undertrykkelse reducerer proteinuri, histologisknyrelæsioner og udslettelse af podocytfodprocessen [16], hvilket tyder på, at NLRP3 kan målrettes terapeutisk.

Podocytter fra lupus-tilbøjelige mus og mennesker med LN udtrykker øgede niveauer af store histokompatibilitetsmolekyler sammen med de costimulatoriske molekyler CD80 og CD86, som betragtes som markører for celleskade, men samtidig kan de aktivere forbipasserende lymfocytter og bidrage til deres akkumulering i detnyreparenkym. Omvendt kan brud i Bowmans kapsel, i human halvmåneglomerulonefritis, tillade CD8 plus T-celler at nå den glomerulære tuft og podocytter og forårsage deres ødelæggelse [21].

Podocytter udtrykker den neonatale Fc-receptor (FcRn), som muliggør overførsel af IgG fra kapillæren til urinrummet. IgG fra patienter med LN kommer ind i podocytter ved hjælp af FcRn og forårsager opregulering af calcium/calmodulin-afhængig proteinkinase IV (CaMK4), som phosphorylerer 14-3-3, stilladsproteinet af synaptopodin, som ved dets frigivelse nedbrydes. Synaptopodin er vigtigt i opretholdelsen af ​​podocytstrukturen [22]. Parallelt hermed aktiverer CaMK4 NFkB, som undertrykker ekspressionen af ​​nephrin, et vigtigt protein i den splittede diafragma, ved at fremme funktionen af ​​den transkriptionelle repressor SNAIL [23]. IgG fra patienter med aktiv LN forårsager opregulering af CaMK4 under under-galactosylering [23]. Global sletning af Camk4 i MRLlpr lupus-tilbøjelige mus undertrykker effektivt LN [24]. Endnu vigtigere er det, at podocyt-målrettet levering af en CaMK4-hæmmer undertrykker alle elementer af LN og undgår aflejring af IC [22], hvilket tyder på, at opretholdelse af strukturen og funktionen af ​​podocytter ved at undertrykke aktiviteten af ​​CaMK4 IC ikke deponeres. Denne informationslinje viser vigtigheden af ​​lokale faktorer i udviklingen af ​​organskader og værdien af ​​celle/organ-specifik levering af lægemidler for at begrænse organskader i autoimmunitet.

Cistanche er god tilnyre

2.2. Mesangiale celler

Mesangiale celler og mesangial matrix gørnyrecorpuscle's vaskulære pol og er vigtige for at fjerne aggregerede proteiner og små IC fra basalmembranen [19]. De er involveret i patogenesen af ​​LN, da mesangial celleproliferation og mesangial matrix er til stede uvægerligt i LNnyrer[25]. Mesangiale celler udtrykker Toll-lignende receptorer (TLR'er) [25,26], og når de stimuleres med en TLR3-ligand (dsRNA) producerer de type I IFN [25] - et cytokin, der hævdes at være vigtigt i patogenesen af ​​SLE [25] ,27].

Antistoffer mod dsDNA binder til mesangiale celler og aktiverer inflammatoriske og fibrotiske veje, især dem, der involverer de mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK) og proteinkinase C (PKC) signalveje, hvilket fører til produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner [27,28]. Mesangiale celler udskiller interleukin (IL)-6, som i sig selv kan drive udviklingen af ​​glomerulonefritis [29]. CaMK4 er nødvendig for proliferationen af ​​mesangiale celler og produktionen af ​​cytokiner. Specifikt prolifererer mesangiale celler fra de lupus-tilbøjelige MRLlpr-mus, som mangler genetisk CaMK4, ikke som reaktion på blodplade-afledte vækstfaktorer og producerer ikke IL-6 [30].

2.3. Renale tubulære epitelceller

Renaltubulære epitelceller er involveret i patofysiologien af ​​LN. De udskiller patogene cytokiner, herunder type I IFN [31] og B-celleaktiverende faktor (BAFF) [32], som begge har væsentlige roller i udviklingen af ​​SLE (fig. 1). Desuden,nyretubulære epitelceller fra LN-patienter udtrykker det costimulerende molekyle B7-H4, hvilket tyder på, at de kan aktivere T-celler. Tilføjelsen af ​​anti-dsDNA-antistoffer til renale tubulære epitelceller i kultur fører til sekventiel opregulering af tumornekrosefaktor (TNF), IL-1 og IL-6 [33], hvilket antyder, at cellerne bidrager til de inflammatoriske processer i tubulointerstitium i LN [34].Nyretubulære epitelceller udtrykker apoptotiske endonukleaser [35], som tilsyneladende, når de aktiveres gennem endnu ukendte mekanismer, kan forårsage celledød [36]. For nylig blev det vist, at tubulære epitelceller kan producere CXCL12 som reaktion på IL-23 for at fremme interstitiel og dens genetiske deletion kun i disse celler begrænset glomerulonephritis i lupus-tilbøjelige mus [7].

BAFF, er en veletableret B-celle vækst- og differentieringsfaktor, som hjælper autoreaktive B-celler til at overleve og undslippe perifer tolerance [37,38]. BAFF blokade med et antistof (Benlysta) er godkendt til behandling med SLE [39] og LN [40]. BAFF udtrykkes også af tubulære epitelceller fra mennesker med proliferativ LN, og ekspressionsniveauerne korrelerer med det histopatologiske definerede aktivitetsindeks [32]. BAFF kan fremme yderligere differentiering af B-celler, som er til stede i det interstitielle rum afnyrerfra patienter med LN [41]. Endvidere er BAFF blevet hævdet at fremme dannelsen af ​​TLS inyreved at øge antallet af T-celler placeret inde i glomeruli og øge inflammation hos mus [42], hvilket kan forklare den terapeutiske effekt af Benlysta hos patienter med LN [40]. Benlysta målretter mod B-cellernes modning og signalering ved at hæmme B-cellernes overlevelse og reducere differentiering til Ig-producerende plasmaceller hos patienter med LN [43].

2.4. Mesenkymal stamcelle

Mesenkymale stamceller (MSC'er) er multipotente stamceller immunmodulerende celler til stede i alle væv [44]. De synes at have en rolle i dendritisk og T-celleundertrykkelse [45]. Tidligere undersøgelser har vist, at når koncentrationerne af proinflammatoriske cytokiner er lave, kan MSC'er have immunstimulerende potentiale [45,46]. MSC'er kan påvises i bækkenvæggen og TLS i bækkenetnyreraf lupus-tilbøjelige mus [47]. Stimulering af MSC'er med inflammatoriske cytokiner fører til ekspression af TNF-, IL-1, CCL19 og ICAM [47]. Selvom det er uklart, ser MSC'er ud til at have en rolle svarende til den for lymfoide vævsorganisatorceller (LTo), og at residente vævsspecifikke MSC'er fungerer som lymfoidvævsinducerceller (LTi). De kan omprogrammere og starte en tidlig inflammatorisk kaskade ved at interagere med T-celler [47]. MSC-differentiering og immuncelleakkumulering forårsager en udvidelse af lymfekar og derfor dannelsen af ​​TLS [48].

Cistanche er god tilnyre

2.5. Makrofager

Resident makrofager inyrenormalt ses i interstitium omkring glomeruli [49]. Perifere monocytter efter indtræden tilnyrevæv og differentiering til makrofager fungerer som hovedspillere i inflammation, skade og fibrose ved akutte og kroniske nyresygdomme [50]. CD16 plus eller CD14 plus makrofager rekrutteres til skadedenyreri nærvær af cytokiner og kemokiner [50]. Adskillige undertyper af makrofager (M1, M2a-c) [51] er blevet registreret til stede i LN-væv med ukendt oprindelse og funktion [49,50,52]. Generelt ser det ud til, at hvis residente makrofager udsættes for endosomale TLR-ligander og skadesassocierede molekylære mønstermolekyler (DAMP'er) [53], går de fra en opløsningsfase til en inflammatorisk fase. Under inflammationsfasen skifter makrofager deres fænotype til M1 og udtrykker Ly6C/Gr1 og hemmelige pro-inflammatoriske cytokiner [54,55]. I modsætning hertil polariserer de under reparations- eller opløsningsfasen til M2-fænotypen [56,57]. Derfor ser det ud til, at makrofager har dobbelt funktionalitet og udviser høj plasticitet under forløbet af nyresygdom.

3. Tertiære lymfoide strukturer

Udtrykket 'tertiær lymfoid' blev introduceret af Picker og Butcher [58] for at forklare ekstra-lymfoide steder i ikke-lymfoide væv. TLS er blevet omtalt på mange måder, herunder tertiære lymfoide organer, tertiære lymfoide væv og ektopiske lymfoide strukturer. Akkumuleringen af ​​lymfocytter i perifere ikke-lymfoide væv, og den grad, hvori de bliver organiseret, varierer afhængigt af typen og varigheden af ​​antigene inflammatoriske stimuli [59]. Som et resultat spænder lymfoide aggregater fra løse samlinger, der omfatter nogle få T- eller B-celler, til organiseret væv, der viser kendetegnene for TLS [60-63].

TLS er sammensat af en T-celle-rig zone med modne DC'er ved siden af ​​en B-celle follikel med karakteristika af et germinal center omgivet af plasmaceller. De minimale egenskaber, der er nødvendige for at danne funktionel TLS, kendes ikke, men TLS er defineret som et lymfoidt aggregat med organiserede stromale komponenter bestående af follikulære dendritiske celler (FDC'er) og fibroblastiske retikulære celler (FRC'er) og karakteristisk med høje endotelvenuler (HEV'er) og lymfekar (LV'er) [64,65]. En definition baseret på disse kriterier vil udelukke aggregater af B- eller T-celler som respons på inflammation, der mangler differentierede stromale kompartmenter (boks 1).

TLS udvikler sig i forskelligenyrerpatologier, herunder IgA nefropati [66], tidlig stadium IgG4-relateret tubulointerstitiel nefritis [67], akutnyreskade [68,69], cancer [70], pyelonefritis [71], transplantation og LN [41,72,73]. Hos lupus-tilbøjelige mus findes TLS tæt på bækkenvæggen, ved siden af ​​store arterier og vener [74]. Ved autoimmune sygdomme som leddegigt, Sjogrens syndrom, multipel sklerose, diabetes, Hashimotos thyroiditis, primær skleroserende kolangitis og primær biliær cirrhose og myasthenia gravis, kan TLS muliggøre in situ generationer af autoreaktive T- og B-celler, der producerer autoreaktive T- og B-celler. fastholde den patogene proces [63,70,75,76].

3.1. Krydstale af nyrernes immunceller med tertiære lymfoide strukturer

T-celler opretholder immunhomeostase under fysiologiske forhold og fremmer tolerance mod selvantigener. I autoimmunnyreforstyrrelser funktionsfejl af T-celletolerance over for autoantigener kan føre til dannelse af autoantistoffer, inflammation, immuncelleinfiltration og udvikling af forskellige typer nefritis [77,78].

T-celler kan infiltrerenyrevæv enten fordi de er blevet aktiveret i periferien og udtrykker adhæsionsmolekyler, eller de kan være naive og blive aktiveret, efter at de kommer ind inyreparenkym af podocytter eller tubulære epitelceller som diskuteret ovenfor. Aktiverede celler udtrykker adhæsionsmolekyler såsom CD44, som, når de er forbundet med phosphoryleret ESRIN/redesign/moesin [79], binder til sin ligand hyaluronsyre, hvis syntese øges i nyrerne hos lupus-tilbøjelige mus [80]. Da esrin/redesign/moesin phosphoryleres af Rho-kinase, begrænser hæmning af dets aktivitet adgangen af ​​T-celler tilnyre[81]. Tilsvarende mindsker inhibering af hyaluronsyresyntese indgangen af ​​T-celler i nyrerne hos lupus-tilbøjelige mus [80] Interessant nok korrelerer antallet af CD3 plus CD44 plus celler i det perifere blod hos personer med SLE med nyresygdomsaktivitet [82] .

Størstedelen af ​​cellerne i TLS er CD3 plus T-celler [74], og de inkluderer cytotoksiske granulat-udtrykkende CD8 plus T-celler og CD4 plus T-celler, der viser en TH1-cellefænotype og CD4 plus Treg-celler [83–86 ]. Det antages, at modne dendritiske celler (DC'er) præsenterer antigen til CD4 plus T-celler i T-cellezonen af ​​TLS [87], men DC-LAMP plus DC'er er også blevet påvist i kimcentrene, hvilket tyder på, at de har en rolle i antigenpræsentation til B-celler [88]. B-celler organiserer sig i germinale centre med plasmaceller. B-celleområder indeholder CD21 plus FDC'er, hvorimod T-celleområder indeholder MIDC-8 plus DC'er [74].

Dobbeltnegative (DN) T-celler er defineret ved tilstedeværelsen af ​​T-cellereceptor (TCR) plus og fraværet af CD4- og CD8-molekyler. De udvides i det perifere blod hos patienter med SLE, giver hjælp til B-celler til at producere autoantistof [89] og producerer IL-17 [90]. Det ser ud til, at de stammer fra CD8 plus T-celler [91,92] som reaktion på stimulering med autoantigen og tilstedeværelsen af ​​IL-23 [93]. Mekanistisk er CD8-locuset lukket af gennem epigenetiske modifikationer pålagt af repressor cAMP response-element modulator (CREM) [94]. Mere interessant er DN T-celler til stede inyreraf patienter med LN, og de producerer IL-17 [90], der peger på deres direkte bidrag tilnyrebetændelse.

TH17-undergruppen af ​​T-celler er defineret ved ekspressionen af ​​slægtsbestemmende transkriptionsfaktor RORt. De fremmer en autoimmun respons hos mennesker og mus ved at producere granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), IFN og IL-17, -21 og -22 [95,96]. TH17-celler udtrykker C-C-motiv kemokinreceptor type 6 (CCR6) og rekrutteres tilnyreaf C-C motiv chemokine 20 (CCL20), som produceres af mesangiale celler efter stimulering af IL-17 (også produceret af neutrofiler eller δT-celler) [97] og af TEC udsat for IL-23 [ 7]. TH17-celler til stede inyrehemmelige IL-17 og fremme inflammation ved at generere TLS [98], fremme B-celleaktivering og tab af tolerance [99.100].

Follikulære T-hjælper (TFH)-celler er CD4 plus T-celler, der udtrykker transkriptionsfaktoren BCL6 og CXC-motiv kemokinreceptor type 5 (CXCR5). Disse celler migrerer ind i germinale centre som reaktion på CXC-motiv kemokin 13 (CXCL13). De udtrykker også tre overfladereceptorer, inklusive den inducerbare T-celle-costimulerende, CD40L, PD-1 og producerer IL-21 for at fremme B-celleaktivering og differentiering af B-celler til hukommelses-B-celler og plasmablaster [ 101-103].

Niveauer af cirkulerende TFH-celler er øget hos mennesker med autoimmune sygdomme, herunder SLE, og undersøgelser i lupus-tilbøjelige mus har bekræftet deres patogene rolle [102]. Hos SLE-patienter korrelerer frekvensen af ​​en undergruppe af disse celler - ekstrafollikulære TH-celler - med niveauer af anti-dsDNA-antistof og mængden af ​​plasmablast B-celler. Ekstra follikulære TH-celler definerer en CCR6 plus undergruppe, som udtrykker CXCR5 men ikke BCL6 og kan udskille IL-17 og lette immunglobulinproduktion af B-celler [103,104].

Treg-celler er TCR plus Foxp3 plus CD4 plus T-celler, der udvikles i thymus eller periferien. De udviser undertrykkende aktivitet og kontrollerer de fleste immunresponser gennem forskellige mekanismer [105]. En af deres mest kendte roller inyreer udskillelsen af ​​det antiinflammatoriske cytokin IL-10 [106]. Nogle af de molekylære begivenheder, der fører til dysfunktion af Treg-celler, er blevet belyst. De involverede molekyler omfatter proteinphosphatase 2A (PP2A), pattedyrmål for rapamycinkompleks 1 (mTORC1), phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphat-3--phosphatase, dual-specificity proteinphosphatase (PTEN), og /calmodulin-afhængig proteinkinase IV (CaMK4). Målretning af disse kan redde eller undertrykke Treg-cellefunktionen og modulerenyrebetændelse [107].

Analyse af T-celleklonotyper fra forskellige væv fra LN-mus såvel som fra det perifere blod ellernyreraf patienter med SLE, har afsløret udvidelse af en begrænset delmængde af TCR-repertoiret, hvilket indikerer en respons på det definerede antal autoantigener [93]. Dette repertoire forbliver stabilt i måneder eller år [108,109]. Hos SLE-patienter er klonerne i det perifere blod forskellige fra dem i nyrerne [110], hvilket tyder på, at naive T-celler aktiveres uafhængigt i periferien ognyre.

Lokal produktion af antistoffer er kritisk i TLS-dannelse. Interessant noknyreimmunsystem-relateret TLS-genprofil i lupus-tilbøjelige mus ligner den i lymfeknuder under aktive stadier af LN [74]. TLS giver T- og B-celleoverlevelsesfaktorerne IL-7 og BAFF, som rekrutterer lymfocytter og favoriserer interaktionen mellem T- og B-celler i et afgrænset miljø [111]. Lokal B-celleaktivering er blevet påvist i TLS ved ekspression af Activation Induced Cytidin Deaminase (AICDA), et enzym, der er ansvarligt for klasseskiftrekombination og somatisk hypermutation [112] og aktiv proliferation. Lokal differentiering af autoreaktive plasmaceller er også blevet observeret [113].

I en model af pristan-induceret murin SLE prolifererer B-celler og klasseskifter inden for TLS, og Sm/RNA-antistofproducerende plasmaceller og plasmablaster producerer lokalt autoantistoffer [114,115]. I øvrigt,nyrerfra LN-patienter indeholder germinal center-lignende strukturer indeholdende FDC'er. Disse centre kan have en rolle i aktive lokale vævsspecifikke immunresponser [41]. At identificere de begivenheder, der starter TLS-dannelsen, bør fremme vores forståelse afnyreskade hos patienter med LN. BAFF- og serumautoantistofniveauer korrelerer med TLS-dannelse inyrer[42]. Reduktion af niveauerne af BAFF reducerede antallet af T-celler i glomeruli og forhindrede LN og dannelsen eller vedligeholdelsen af ​​TLS [42].

Ydermere kan tilstedeværelsen af ​​FDC'er eller bindingen af ​​IgG-IC'er til Fc RIIB tilvejebringe en kilde til intakt antigen [41,116,117] til ekspansion og aktivering af B-celler og produktion af lymfotoksin 1 2, hvilket yderligere kan fremme udviklingen af ​​TLS [118,119]. Alternativt udskiller CD11b plus myeloidceller et højt niveau af BAFF og forbedrer B-cellernes kemotaktiske evne ved at modulere kemokin-induceret signalering [120], hvilket fører til celleaggregering og kompartmentalisering af TLS. Da øgede niveauer af BAFF forstærker lokal T-celleaktivering [121], kan de fremme aktiviteten af ​​TFH og forlænge in situ germinale centerresponser afnyreTLS. Yderligere, hos patienter med LN, inducerer kun celle-til-celle-interaktioner mellem TFH-celler og B-celler høje niveauer af Bcl-6 og IL-21 i interstitium [122]. Dette kan repræsentere effekten af ​​BAFF, som fremmer ekspressionen af ​​ICOSL på aktiverede B-celler [123] og inducerer dannelsen af ​​TFH-celler [124,125]. Dermed,nyreTLS kan dannes i LN på grund af hæmatopoietisk celleinfiltration inyre, men høje BAFF-niveauer er påkrævet for at danne eller opretholde korrekt opdelt TLS. Dette tyder på, at det høje niveau eller langvarig produktion af BAFF kan være en nøglebegivenhed i dannelsen af ​​kompartmentaliseret TLS.

Cistanche er god tilnyre

3.2. Molekylære signaler til dannelsen af ​​tertiære lymfoide strukturer

CXCL13, som produceres af fibroblastiske stromaceller, er et afgørende kemokin for B- og lymfoidvævsinducerceller (LTi). Mus, der mangler CXCL13, danner ikke lymfeknuder undtagen de ansigts-, cervikale- og mesenteriske [126]. Induktion af TLS-dannelse [127] hos mus kan opnås ved at overudtrykke CXCL13 drevet af rotteinsulinpromotoren (RIP), som er aktiv i bugspytkirtlen ognyre. Dette fører til dannelsen af ​​TLS, der er karakteriseret ved adskilte B- og T-cellezoner, tilstedeværelsen af ​​konventionelle DC'er og et tæt netværk af stromaceller og blodkar af typen højendotelvenuler (HEV) [128]. CXCL12 (eller stromal celle-afledt faktor 1 (SDF1)) udtrykkes af stromaceller i knoglemarven og er kritisk i knoglemarvshæmatopoiese og B-celleudvikling [129]. CXCL12 udtrykkes af HEV'er i sekundære lymfoide organer (SLO) og fungerer som et essentielt B-celle rekrutteringskemokin, mens T-cellerne for det meste ikke reagerer [130] (tabel 1).

Rørformede epitelceller fra lupus-tilbøjelige mus kan udtrykke IL-23-receptorer og producere kemokinet CCL20, som kan tiltrække lymfocytter tilnyreinterstitium (fig. 1) [7]. Yderligere kan IL-23, der virker på tubulære epitelceller, undertrykke produktionen af ​​arginase 1, som kataboliserer arginin og derfor fører til øgede koncentrationer af arginin, som er nødvendige for den lokale vækst af lymfocytter [7]. Gennem den første mekanisme er tubulære epitelceller i stand til at producere proinflammatoriske kemokiner for at tiltrække lymfocytter, som kan aktiveres lokalt. Gennem den anden mekanisme kan tubulære epitelceller vise immunsuppressive kapaciteter, som kan undgås i nærvær af IL-23 og muligvis andre stimulanser.

CCL19 og CCL21 udtrykkes af HEV'er og nogle stromale celler. De er liganderne for CCR7, der er til stede på T-celler, DC'er og LTi-celler. Plt-mus, der mangler CCL19-genet og CCL21 udtrykt af lymfoidt væv i lymfekar, afslørede en kritisk rolle for CCR7 og CCL19/CCL21 i T-celle homing. I RIP-overekspressionsmodellen viste CCL21 sig at være mere effektiv end CCL19 til at inducere TLS-dannelse [131,132]. Men selv med CCL21 overekspression er der ingen klar dannelse af B-celle follikler [131]. CCL28 har en rolle i rekruttering og målsøgning af B- og T-celler og fremmer adaptive immunresponser [133-135]. Signaler fra interaktionen mellem CCL28 og CCR3/CCR10 driver disse processer og tiltrækker forskellige immunceller fra det lokale kvarter [135,136]. For nylig er rekruttering af Treg-celler af CCL28 blevet observeret, hvilket viser, at det har en rolle i moduleringen af ​​immunsystemet, opretholdelse af tolerance over for selvantigener og forebyggelse af udvikling af autoimmune sygdomme [137.138] (tabel 1).

Medlemmer af TNF-superfamilien (TNFSF), nemlig TNF , lymfotoksin (LT) og , og deres signalreceptorer TNFRI/II og LT R, blev foreslået at fremme dannelsen af ​​TLS. Også ektopisk ekspression af TNF eller LT, men ikke LT, under kontrol af RIP førte til dannelsen af ​​TLS [139,140]. Den mest væsentlige effekt blev set, når LT og LT blev udtrykt sammen, hvilket resulterede i invasiv leukocytakkumulering i pancreas-øerne og signifikant større TLS end dem, der dannes i LT-transgene mus [139]. TNFR-I er den fundamentale regulator af lymfoidvævsorganogenese og germinal-centerdannelse snarere end TNFR-II [141], og det medierer LT-induceret pancreas-TLS [142]. Aktivering af TNFR-I og LT R er også blevet impliceret i aorta-TLS, hvor aberration af LT R-signalering fører til undertrykkelse af CCL21- og CXCL13-ekspression med konsekvensen af ​​reduceret HEV-dannelse og forstyrret TLS-udvikling [143.144] (fig. 2).

Mens en effekt af LT, alene eller med LT, forekommer klar, er TNF's rolle omstridt. I nogle inflammatoriske sygdomme, herunder dem, der involverer TLS, har TNF anti-inflammatorisk aktivitet [144]; insulitis hos NOD-mus og lupus hos New Zealand-mus forbedres efter injektion af TNF [144,145].

Transgen overekspression af IL-6 og IL-6R fører til perivaskulær akkumulering af B-celler og modne plasma-B-celler [146]. IL-1 produceret af MSC'er er overudtrykt i lupus-tilbøjelige mus og kan bidrage til TLS-dannelse [47]. Stimulering af T-celler med IL-4 eller IL-7 induceret ekspression af LT; IL-7 var mest potent for CD4 plus T-celler [131]. IL-17-genfamilien er afgørende i forsvaret mod patogener og har været impliceret i forskellige kroniske inflammatoriske scenarier. Ligesom medlemmer af TNFRSF, induceres IL-17-receptorsignaler gennem NF-kB og IL-17 T-celler af IL-6, TGF og IL-23, men hæmmes af IL-27. IL-17 er derfor en væsentlig mediator for lipopolysaccharid-induceret ca. [147]. IL-7R udtrykkes af LTi-celler og sammen med CXCR5) fremmer IL-7 deres dannelse i SLO'er [126].

BAFF kan fremme vævsskade ved at påvirke kvaliteten og kvantiteten af ​​T-celle-drevne cytokiner såsom IL-17, IL-4 og IFN. Øgede niveauer af BAFF inyrerkan forårsage glomerulær skade ved at invadere T-celler inde i glomeruli eller ved at inducere dannelsen af ​​TH17-celler. Det er uklart, om positionen af ​​T-cellerne er en parallel eller koafhængig proces, der fremmer glomerulonefritis og tubulointerstitiel nefritis. Det har vist sig, at blokering af T-celle co-stimulering [148] eller neutralisering af IFN og IL-4 [149.150], fører til en forbedring eller forsinkelse inyrepatologi. Til sammenligning er T-celle infiltration og aggregering blevet fundet inyrebiopsier fra SLE-patienter [151]. Immuncelleinfiltration i tubulointerstitielle områder i SLE er forbundet med LN [41], hvilket tyder på, at positionen af ​​T-celler i nyren er afgørende for sygdommen.

3.3. Kar i tertiære lymfoide strukturer

TLS ligner lymfeknuder med hensyn til struktur, vaskulatur, cellulær sammensætning og kemokinprofil. Immunceller omfatter T- og B-cellezoner og antigen-præsenterende celler, herunder FDC'er og modne DC'er. Karrene i TLS opdeles hovedsageligt i lymfekar og blodkar (fig. 3).

Renallymfekar (LV'er) betragtes som en del af interstitium, fordi de ikke har en basalmembran, og de er blindende og mangler pericytter [152]. Lymfekapillærer udtrykker PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2 og VEGFR-3 [153]. Lymfekarrene i TLS udtrykker lymfemarkører såsom LYVE-1, PROX-1, podoplanin (i både mus og mennesker) og D2-40 (i mennesker) [154], som rapporteret af forskellige undersøgelser af kroniskenyreafstødning [155.156], hjerteallotransplantater [157], transgene musemodeller [158] og en musemodel af aldersrelateret primær Sjogrens-lignende ¨ sygdom [159]. Ikke desto mindre er der stadig meget, der skal belyses.

Det vides ikke, om TLS-kar udfører de samme funktioner som dem i lymfeknuder. Det ser ud til, at de bidrager til væskedræning, men dette er ikke fuldt ud undersøgt. Det vides heller ikke, om LV'er bærer antigen og celler i TLS og celler væk fra TLS, som afferente og efferente kar i lymfeknuder. At TLS LV'er ofte indeholder celler [159.160], tyder på, at de har en rolle som transportører gennem ekspressionen af ​​CCL21, som interagerer med CCR7-udtrykkende celler. Imidlertid akkumulerer LV'er i nogle TLS'er celler, hvilket tyder på, at de ikke letter cellulær dræning og har svækket efferent funktion.

Lymfeknudeboende celler udtrykker sphingosin-1-phosphat (S1P), og dets interaktion med S1P1-receptoren på lymfocytter er vigtig for deres udtræden fra lymfeknuderne. FTY720 (fingolimod) er en S1P1-agonist, der forårsager dens internalisering og akkumulering af lymfocytter i lymfeknuder [161], og fungerer således som et immunsuppressivt middel. Når NOD-mus med pancreas-TLS behandles med FTY720, udvikler de ikke ødestruktion og diabetes [162]. FTY720 hæmmer kun sygdomsprogression på det tidspunkt, hvor musene udviser TLS [163]. Deres pancreas-TLS var forbundet med høje insulitis-scores efter FTY720-behandling, hvilket indikerer, at celler er fanget i dem. Øødelæggelse og diabetes forekom inden for få dage efter ophør med FTY720-behandling [162,164]. Det ser således ud til, at S1P-gradienten påvirker lymfocythandel i TLS LV'er. Fingolimod kan tvinge TLS til at opløses hos patienter og mus med lupus.

LV'er transporterer opløselige eller celleassocierede antigener ind i lymfeknuder. Plasmalemma vesikel-associeret protein (PLVAP) udtrykkes af blodkar lymfatiske endotelceller i den lymfatiske sinus i lymfeknuder. PLVAP-positive lymfatiske endotelceller bidrager til sigtning af lymfocytter og højmolekylære antigener, der kommer ind i lymfeknuderne [165]. Da TLS indeholder et ledningssystem [166], er det rimeligt at stille spørgsmålstegn ved, om LV'er i TLS og lymfeknuder fungerer på samme måde. Antigentransport kan være mindre kritisk end i SLO'er, fordi antigenet er en egentlig komponent i TLS. Men da antigen-præsenterende celler normalt er til stede i TLS, kan dette diskuteres.

Som nævnt ovenfor præsenterer LV'er i lymfeknuder selv-antigener [167-169] enten direkte gennem ekspressionen af ​​major histocompatibility complex (MHC) molekyler eller antigen på 'klassiske' antigen-præsenterende celler. Præsentation af selvantigen af ​​LV'er [167] kan lette induktion af enten tolerance eller T-celleaktivering i lymfeknuder eller TLS. Undersøgelser, der undersøger evnen af ​​TLS LV'er til at præsentere antigen og inducere et af disse resultater, er ikke blevet udført.

HEV'er er specialiserede perifere knudeadresser i (PNAd)-positive blodkar med en særskilt struktur. HEV'er ser ud til at have en rolle i transporten af ​​blodbårne lymfocytter til TLS. Dette fænomen er en slags specialiseret infiltration, hvor hovedsageligt hukommelses-T-celler med lavt ekspression af L-selectin (muligvis på grund af ekspressionen af ​​PNAd) kan trænge ind inyre[139]. En eksperimentel undersøgelse i mus med mangel på enten LT eller LT LN viste, at udviklingen af ​​PNAd-udtrykkende HEV'er er hæmmet, hvilket fører til en reduktion i størrelsen og cellulariteten af ​​lymfoide infiltrater [139]. Således kan LT R-signalering være nødvendig for organiseret lymfoid aggregering og HEV-dannelse.

4. Konklusioner og åbne spørgsmål

Selvom immunresponser genereret i SLO'er kan generere beskyttelse mod patogener, kan autoimmune responser i TLS være destruktive. De germinale centre i TLS har lignende karakteristika som germinale centre i SLO'er og giver grundlag for immuncelleklonal ekspansion og somatisk hypermutation [41]. Selvom tilstedeværelsen af ​​immunkomplekser er blevet betragtet som vigtig i dannelsen af ​​TLS, tyder nyere bevis på, at tubulære epitelceller under påvirkning af cytokiner kan producere cytokiner, der er i stand til at tiltrække T-celler [7].

B-celler til stede i TLS har vist sig at have gennemgået somatisk hypermutation [41], og derfor er den lokale produktion af autoantistoffer og den mulige dannelse af in situ IC'er sikker. Th17-celler er til stede inyreraf mennesker og mus med lupus, hvilket indikerer det direkte bidrag fra disse celler i det inflammatoriske respons ognyreskade [101,170-172]. Det faktum, at TCR-repertoiret afnyreinfiltrerende celler i mus og mennesker med lupus er begrænset [93] indikerer, at nyrespecifikke antigener, stadig på fri fod, genkendes. Th17-celler er vitale i TLS-dannelse i udbredelsen af ​​inflammation i centralnervesystemet og de neonatale lunger [173-175]. En lignende rolle kan forventes for cellerne i etableringen og vedligeholdelsen af ​​inflammation i LN.

Tilstedeværelsen af ​​Treg-celler inyreTLS og deres mulige funktion er ukendt. Det er muligt, at de er udelukket gennem ukendte mekanismer, eller hvis de er til stede, bliver de frataget deres forventede funktion. Det er kendt, at Treg-celler i nærvær af et inflammatorisk miljø mister deres regulatoriske funktion [78].

Selvom det er blevet hævdet, at intensiteten af ​​den interstitielle inflammation repræsenterer et ildevarslende tegn pånyrefunktion er det stadig uvist, hvordan TLS bidrager tilnyreskade. T-celler kan ødelæggenyreresidente celler som det er blevet vist for podocytter [21], gennem direkte cytotoksicitet eller ved at kompromittere funktionen af ​​nyreceller gennem virkningen af ​​cytokiner, som det blev vist for IL-23 [7] og BAFF [123].

Fuldstændig ucharteret er feltet for TLS's bidrag til udviklingen afnyrefibrose som er irreversibel og definerer slutningen af ​​funktionen. Cytokiner produceret af de infiltrerende celler sammen med bidraget fra andre faktorer produceret af nyreboende celler kan fremme kollagenproduktion af fibroblaster.

Kommende teknologier, herunder enkeltcellet RNA-sekventering [176] og rumlig transkriptomik, vil muliggøre karakterisering af interaktionerne mellem celler, der omfatter TLS ognyreresidente celler. De kan også tillade karakterisering af undergrupper blandt patienter med LN, da det er sikkert, at LN er klinisk og patogenetisk heterogen. Bestræbelserne på at vende nyrepatologi ved at levere lægemidler tilnyreresidente celler (podocytter [22], tubulære epitelceller [7]) bør tillade mere effektiv genoprettelse af nyrecellernes funktion, mens bivirkninger som følge af den systemiske administration undgås.

Anerkendelser

Støttet af Northern Norway Regional Health Authority forskningsbevilling HNF 1427-18.

Fra: 'Samspil mellem immun ognyreresidente celler i dannelsen af ​​tertiære lymfoide strukturer i lupus nefritis' vedSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 The Authors. Udgivet af Elsevier BV Dette er en artikel med åben adgang under CC BY-licensen.