Vitamin D3-mangel resulterer i dysfunktioner af immunitet med svær træthed og depression i en række sygdomme

ANNA DOROTHEA HÖCK

Kontoret for intern medicin, Köln, Tyskland

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakt

Nylige immundata om vitamin D3-mangel hjælper med at forstå kroniske træthedssygdomme, såsom autoimmune lidelser, cancer og kronisk træthedssyndrom (CFS). Vitamin D3-vejen aktiveres af stress og kræver tilstrækkelige lagre af precursor 25- hydroxyvitamin D3 til korrekte celle- og immunfunktioner. Ved vitamin D3-mangel reduceres sekretionen af ​​det antimikrobielle peptid cathelicidin, hvilket fører til nedsat auto/xenofagi. Som et resultat bliver fagocytose, cytotoksicitet, antigenbehandling og antigenpræsentation dysreguleret. Derudover påvirker vitamin D3-mangel aktivering af T- og B-lymfocytter, såvel som mængden, modningen og funktionen af ​​regulerende naturlige dræber-T-celler og deres modstykker i tarmen, dvs. T-cellereceptor-, differentieringscluster 11}}positive intraepiteliale lymfocytter. Følgelig bliver medfødt og adaptiv immunitet dereguleret, med mikrobielle effekter, der bidrager yderligere til dette. Vedvarende infektioner, kronisk inflammation og træthed følger. Vitamin D3 substitution under sådanne tilstande kan bidrage til at forebygge eller lindre sådanne kroniske tilstande, selv hos patienter med cancer. Vitamin D3 og calciummangel findes i forskellige sygdomme, herunder immunforstyrrelser (1-6) og ved tilstande med kronisk træthed (7-15). Nogle positive D-vitaminbehandlingsrapporter (11, 12, 15, 16) indikerer en mulig sammenhæng mellem D3-vitaminmangel og kronisk træthed, udmattelse og depression. Denne artikel gennemgår immunreaktivitet relateret til vitamin D3-niveauer og energideregulering ved vitamin D3-mangel.

Nøgleord: Vitamin D3, Træthed, Depression

Tilstrækkelig tilførsel af vitamin D3 er vigtig for korrekte menneskelige cellefunktioner og stressrespons

Efter let aktivering i huden og yderligere enzymatisk bearbejdning syntetiseres den aktive metabolit 1,25-dihydroxy vitamin D3 [1,25(OH)2D3] af vitamin D3-precursor, også kaldet calcitriol, fra det umiddelbare pro-hormon 25- hydroxycholecalciferol (25OHD3) af enzymet cytochrom p450-hydroxylase27B1 (CYP27B1). Reaktionen medieres i nyrerne af parathormon og er calciumafhængig (17). Denne endokrine vej tjener til den stramme regulering af serumcalciumniveauer (5, 6, 17). De fleste celler omdanner dog også 25OHD3 til aktivt 1,25(OH)2D3, som fungerer som en para- eller autokrin transkriptionsfaktor, der binder til mange gen-loci (17-22). Derudover påvirker 1,25(OH)2D3 på en epigenetisk måde direkte cellesignaler og cellefunktioner (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 er en vigtig celleregulator og påvirker celleudvikling, differentiering, proliferation og cellecykluskontrol (20, 21). Forskellige former for cellestress forårsager aktivering af vitamin D-vejen, og dannelsen af ​​1,25(OH)2D3 kræver en tilstrækkelig forsyning af precursoren 25OHD3 for at etablere et effektivt beskyttende respons (17, 22). Især immunfunktioner er meget afhængige af 1,25(OH)2D3. Tilstrækkelig funktion af immunceller afhænger af vitamin D3-vejen som initieret af ekspressionen af ​​vitamin D-receptor (VDR) og vitamin D-aktiverende enzym CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). Derudover medierer 1,25(OH)2D3 induktionen af ​​spændingsstyrede chlorid- og calciumionkanaler, der regulerer sekretionen af ​​cellulære produkter, f.eks. transmittere og immungranulat (23). Det komplekse samspil mellem D-vitamin3-inducerede virkninger, der fører til immuneffektivitet og til afbalancerede immunreaktioner, er opsummeret i figurerne 1-3.

Fysiske og funktionelle epitelbarrierer forstærkes af 1,25(OH)2D3

I det første trin af forsvaret ved dermale og slimhindebarrierer regulerer 1,25(OH)2D3 genekspression af store proteiner, der er ansvarlige for at tætne epiteliale stramme junctions, dvs. claudiner, og stabiliserer således hud- og slimhindebarrierer (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 øger keratindifferentiering (33-34), modulerer mitogen-aktiveret proteinkinase-signalering i keratinocytter ved at udøve anti-inflammatoriske og beskyttende virkninger (35) og nedregulerer matrix metalloproteinase{{16} } (36). Også 1,25(OH)2D3 beskytter mod strålingseffekter (37) og mod programmeret celledød i stressede keratinocytter (38). 1,25(OH)2D3 reducerer reaktionsevnen af ​​interleukin-2(IL-2)-aktiverede T-lymfocytter, hvilket mindsker stress-inducerede lokale inflammatoriske reaktioner (39).

Figur 1.Vitamin D3-repletion sikrer effektiv mikrobiel eliminering, men kombineret med hurtig beskyttende anti-inflammation og immunregulering.

Indflydelse af 1,25(OH)2D3 på Αntimikrobielle peptider (AMiPs)

AMiP'er produceres efter en mikrobiel udfordring af epitelceller, af naturlige dræberceller (NK), δ-T-lymfocytter og også af B-lymfocytter (28, 29, 40, 41), der tjener som vigtige biokemiske barrierer. AMiP'er destabiliserer bakterielle membraner ved kationiske og elektrostatiske effekter (28, 29, 40). Derudover er de multifunktionelle og binder til visse cellesignalreceptorer og til DNA (42-45). De interagerer med immun-, endotel- og epitelceller (42, 46, 47), øger fagocytose, auto/xenofagi, cellulær cytotoksicitet, kemoattraktion af immunceller, induktion af hukommelses-T-celler, angiogenese og sårheling (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiP'er har også immunregulerende virkninger ved at undertrykke pro-inflammatoriske cytokiner, nedregulere toll-like receptor (TLR) ekspression og ved at neutralisere endotoksiner (27, 28, 42, 46, 47). Hos mennesker øger 1,25(OH)2D3 signifikant ekspressionen af ​​to antimikrobielle peptider, kaldet cathelicidin og defensin-4B (27-29, 40, 49, 50). Det er vigtigt, at AMiP'er virker synergistisk med 1,25(OH)2D3, hvilket forbedrer medfødte immunfunktioner, samt nedregulerer inflammation og adaptiv immunregulering. I en modforanstaltning reducerer bakterielle toksiner cathelicidin-ekspression (51). Interessant nok, i modsætning til mennesker, regulerer mus uden soleksponering cathelicidinekspression uafhængigt af 1,25(OH)2D3 (52). Sekretorisk immunglobulin A (sIgA), en anden biokemisk barriere af hud og slimhinder, understøttes af 1,25(OH)2D3 ret indirekte ved at inducere ekspressionen af ​​immunglobulin A-fragment krystalliserbar (IgA Fc) receptor på fagocytter, hvilket fører til øget binding af sIgA ( 53-55). Ydermere inducerer 1,25(OH)2D3 CC-motivets kemokinreceptor-10 (CCR10) i humane B-celler, hvilket resulterer i øget B-celledifferentiering til IgA-sekretoriske celler, med potentiale til at søge mod tarmen ( 56, 57).

Auto/xenofagi som en vigtig cellulær rheostat og dens relation til 1,25(OH)2D3 og cathelicidin

Autofagi, en infektion også kaldet immuno- eller xenofagi, er afgørende for celle- og immunfunktion (58-62). Beskadiget materiale (f.eks. celle eller væv) nedbrydes i en flertrinsproces, hvor dets produkter bruges til funktionel tilpasning, genanvendelse af byggesten og energiproduktion (58, 60). Autofagi fungerer som en rheostat, der forbinder interne og eksterne forhold til celleregulerende veje (60, 63). Distinkte autofagiske trin (initiering/induktion med nukleation; forlængelse og lukning af den autophagosomale dobbeltmembran; modning og fusion med lysosomet), genererer auto(phago)lysosomet, som nedbryder eller ekstruderer det indtagne materiale med større effektivitet end fagolysosomet ( 52, 58, 60, 62, 64). Tre celle signalsystemer initierer auto/xenofagi. For det første inhibering af pattedyrmålet for rapamycin (mTOR)- AuTophaGy-relateret-1 (ATG1) kompleks; for det andet beclin1/klasse III phosphoinositol-3 kinase C3/vakuolært proteinsorteringsassocieret protein (PI3KC3)/VPS34) kompleks (58, 65); og for det tredje de AuTophaGy-relaterede proteiner ATG5- ATG12-ATG16L1 og ATG7-ATG3-ATG8/mikrotubuli-associeret protein 1A/1B-let kæde 3 (LC3) /gamma-aminosmørsyrereceptor-associeret proteinkompleks (GABARAP) (59). Disse signalsystemer reagerer på stress ved at aktivere TLR'er eller nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne (NOD)-lignende receptorer, nuklear faktor-ĸB (NF-kB) og pro-inflammatoriske cytokiner, såsom interferon-gamma (IFN-) og tumor nekrosefaktor-alfa (TNF-), samt ved at hæve intra- eller subcellulært calcium med efterfølgende aktivering af adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Vigtigt i autophagolysosomer er selv- og ikke-selv-peptider forbundet til antigenpræsenterende molekyler (58, 62), en proces, der bidrager væsentligt til immunkontrol, anti-inflammatorisk aktivitet, immunhukommelse (59, 62, 68-70 ), og induktion af selvtolerante T-celler (58, 65). Thymiske epitelceller og thymocytter anvender effektiv auto/xenofagi til positiv og negativ selektion af T- og B-celler (71). Dereguleret autofagi er blevet rapporteret at resultere i autoimmun sygdom (62, 64) og cancer (63, 72). 1,25(OH)2D3 forbedrer auto/xenofagi på flere niveauer, såsom NOD2-receptorekspression, ATG16L-rekruttering til stedet for bakteriel indtræden (73) eller PI3KC3-aktivering, hvilket understøtter initiering, nukleering og forlængelse af den autophagosomale membran ( 64). Men hvad mere er, effektivt i auto/xenofagi, er samarbejdet mellem både 1,25(OH)2D3 og cathelicidin (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Begge midler øger beclin-1-genekspression (66, 75, 76) og fremmer autophagosommodning såvel som lysosomal fusion (26, 64, 74). De øger også surhedsgrad og proteaseaktivitet i autophagolysosomer (66, 74). Interessant nok kompromitterer forstyrret autofagi cathelicidin-ekspression, hvilket afslører tovejskobling mellem cathelicidin og auto-xenofagi (64). Auto/xenofagi afhænger yderligere af negative kontrolmekanismer (77). Negative kontrolregulatorer omfatter medlemmer af selve autofagimaskineriet, såsom ATG16L1 og ATG5-ATG12-kompleks, hvilket resulterer i reduceret produktion af IL-1, IL-18 og type I IFN- (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 bidrager til den negative kontrol ved at hæmme pro-inflammatoriske signaler såsom NF-kB, TNF-, IFN- og ved at fremme den cyclinafhængige kinaseinhibitor P19INK4D (64).

Figur 2.De vigtigste direkte og indirekte kooperative og til dels tovejs immuneffekter af vitamin D3-vejen. 25-OHD3 25- Hydroxyvitamin D3; 1,25(OH)2D3 1,25-dihydroxyvitamin D3; VDR-vitamin D-receptor; mDC myeloid dendritisk celle, NK T-celler Natural Killer T-celler.

Figur 3.D-vitamin3-depletering resulterer i en væsentlig medfødt immundefekt, hvorimod den forventede adaptive immunintolerance formentlig modificeres af mikrobielle immunsubversionsmekanismer, karakteriseret ved markant immuntolerance, på trods af ulmende kronisk inflammation. Et hierarki af yderligere immundereguleringstrin vil følge, kulminerende i problemet med kronisk calciummangel med forværring af immunregulering.

Endo- og fagocytose forstærkes af 1,25(OH)2D3 og cathelicidin

1,25(OH)2D3 øger endocytose ved øget genekspression af antigenoptagelsesreceptorer, herunder mannosereceptor og FC-receptor II (CD32) (74, 78). Fagocytose fremmes af 1,25(OH)2D3-medieret forøgelse af makrofagmodning, lysosomal produktion af sure fosfataser og hydrogensuperoxid (H2O2) og øget xenofagi (1, 5, 28, 50, 79). Selvom det fremmer endocytose og fagocytose, reducerer 1,25(OH)2D3 antigenpræsentation, T-celleaktivering og sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner (80, 81). Samarbejde mellem 1,25(OH)2D3, cathelicidin og auto-xenophagy optimerer neutralisering af den endotoksin-inducerede pro-inflammatoriske TNF- og nitrogenoxidproduktion (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 inducerer immuntolerante myeloide dendritiske celler og regulatoriske T-celler

Medfødt og adaptiv immunitet er forbundet med dendritiske celler (DC'er), der orkestrerer adaptive immunresponser og antiinflammatorisk regulering (56, 83, 84). De bedst kendte DC-undertyper er myeloide (mDC'er) og plasmacytoide (pDC'er) dendritiske celler (56, 83, 85). mDC'er er antigen-præsenterende celler (86) ​​og bærer antigen-bindende overfladereceptorer af major histocompatibility (MHC)-gruppen (83, 86, 87), såvel som MHCI-lignende receptorer, som f.eks. som glycoprotein-klyngen af ​​differentieringsprotein-1 familiemedlem (CD1d) (83). Aktiverede mDC'er udskiller IL-12 (87, 88) og inducerer forskellige T-cellepopulationer såsom Th1--celler for intracellulære og Th17--celler for ekstracellulære patogener og Th{{24 }}populationer med regulatoriske T-celler (Treg) for ufuldstændigt ødelagte patogener (86, 87). Uden aktivering er mDC'er stærkt afhængige af 1,25(OH)2D3, hvilket inducerer væsentlig immuntolerance (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Umodne mDCS, endnu ikke stimuleret, og deres precursorceller udtrykker rigelige VDR'er i modsætning til stimulerede mDC'er. Derfor bevarer mere differentierede mDC'er med mindre VDR-ekspression deres nødvendige defensive potentiale (56, 84, 88). Men selv ved antigen stimulering er mDC'er mere tolerante, når 1,25(OH)2D3 er til stede (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-induceret immuntolerance fremkaldes af nedregulering af pro-inflammatoriske molekyler i mDC'er, såsom CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 og CC-motivets kemokinligand 17 (CCL17) (56, 84, 88). Derudover opreguleres immuninhiberende molekyler, herunder immunoglobulinlignende transkript-3 (ILT3) og programmeret dødsligand-1 (PDL-1) (56, 84). Som et resultat udskiller mDC'er mindre IL-12, men mere IL-10 og transformerende vækstfaktor (TGF) (26, 56, 91), hvilket fremmer et skift fra Th17 og Th9 til regulatorisk CD4 plus CD25 plus Tregs (3, 92, 93).

Tregs udtrykker øgede hæmmende receptorer, herunder FOXP3 og cytotoksisk lymfocytisk antigen-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Af interesse er den gensidige toleranceinduktion observeret mellem DC'er og Tregs (56, 96). Imidlertid er induktionen af ​​en signifikant Th2--polaritet med 1,25(OH)2D3 for nylig blevet udfordret (97). 1,25(OH)2D3-induceret T-celletolerance medieres også af direkte virkning på aktiverede T-celler (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 reducerer den proliferative aktivitet af Th1-celler ved at reducere ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-2, IFN- og TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 øger også T-celle-sekretion af IL-4 og IL-13 (90) ved at inducere stress- og translationsinhibitorproteinet cytidin cytidin-adenosin-adenosin-thymidin-boks-motivet (CCAAT) )/enhancer-bindende protein (EBP) homologt protein (CHOP) (101, 102), og inducerer vigtige Th2 transkriptionsfaktorer, såsom signaltransducer og aktivator af transkription-6 og GATA-bindende protein og CD 200 , et immunoglobulin-lignende molekyle på CD4 plus T-lymfocytter, som hæmmer Th17 differentiering (103). Beskyttende slimhindetolerance induceres også af 1,25(OH)2D3 ved at forbedre slimhindesøgningen af ​​immunregulerende dendritiske celler (1, 28, 104-106). Stress- og 1,25(OH)2D3-induceret induktion af vitamin D-opregulerende protein (VDUP1) undertrykker desuden pro-inflammatoriske lymfocytter i lamina propria (107). I modsætning til mDC'er er pDC'er specialiserede til viruskontrol via IFN-sekretion (56, 84, 89). De inducerer også Tregs, men synes alligevel at være uafhængige af 1,25(OH)2D3 (56). pDC'er inducerer Tregs og adaptiv immuntolerance på flere måder: i) ved opregulering af inducerbar co-stimulerende ligand (ICOSL) med eller uden sekretion af indolamin 2,3- dioxygenase (IDO) (84, 108), ii ) ved opreguleret ekspression af IL-27, IL-10 og TGF- 1-medieret hæmning af Th17-polarisering (84, 85), iii) ved sekretion af det vasoaktive intestinale polypeptid (VIP) ) under tilstande såsom kronisk inflammation og/eller autoimmunitet (109) og iv) af tymisk stromal lymfopoietin (TSLP) af pDC'er eller epitelceller (84, 110). Tregs induceres også af retinsyre (84, 111).

Cathelicidin- og NK-celler i medfødt og adaptiv immunitet

NK-celler aktiveres ved direkte DC/NK-kontakt og samarbejder med CD8 plus cytotoksiske T-celler (112, 113). Yderligere aktiverende signaler på en tovejs måde kan modtages fra og sendes til makrofager, polymorfonukleære leukocytter, T- og B-lymfocytter, mast- og epitelceller eller som hæmmende signaler fra Tregs (112, 114, 115, 116). NK-celler udskiller antimikrobielle peptider såsom -defensin og cathelicidin (48, 115, 117) og inducerer anti-inflammatoriske, immunregulerende (118) og immun-hukommelseseffekter (112, 113, 115). Deres modning og funktion afhænger af det miljømæssige signalmiljø (112-114, 118, 119). Pålidelig in vivo-evaluering af NK-cellefunktioner er imidlertid begrænset af kompleks cellekinetik og variable signaler fra det omgivende miljø (114, 120, 121). 'Udmattede' NK-effektorceller blev beskrevet i kroniske infektiøse processer (113). På grund af disse komplekse forhold forbliver rapporterede virkninger af 1,25(OH)2D3 på NK-celler modstridende. Nogle rapporter beskriver hæmmende virkninger (122), med nedsat NK-celleaktivering og cytotoksicitet hos rotter (123-125), reduceret NK-celle-kemotakse mod eosinofiler og reduceret IL-15--induceret IL-8-sekretion ( 126). Andre viste hæmning af NK-celleaktivering med 1,25(OH)2D3, men ingen hæmning af cytotoksicitet, med omvendt hæmning efter immunaktivering med IL-2-sekretion eller eksogen IL-2-addition (127, 128) . I tilsyneladende kontrast blev der observeret øget NK-celle cytotoksicitet efter behandling med aktivt vitamin D3 (calcitriol) hos patienter i hæmodialyse (129). Forøget NK-cytotoksicitet over for cancerceller var resultatet af en 1,25(OH)2D3--induceret stigning af cathelicidin (46, 48). Indirekte positive effekter på NK-cytotoksicitet blev medieret af 1,25(OH)2D3--induceret stigning i glutathionsyntese (130, 131) og af 1,25(OH)2D3--induceret stigning af ekstracellulær calciumniveauer med forhøjet aktivitet af proteinkinase C (PKC) og N-alfa-benzyl-oxycarbonyl-L-lysin thiobenzyl ester (BLT) esterase (132). Derudover blev NK-celledifferentiering og -modning forstærket af VDUP1-ekspression, en effekt, der kunne forstærkes yderligere af differentiel cellulær calciumtilstrømning (107, 133).

Vitamin D-receptor og 1,25(OH)2D3 er vigtigst for invariante NK T-celler

NK T-celler udtrykker NK- og T-celletype-specifikke receptorer (134, 135). De fleste NK T-celler tilhører undergruppen af ​​invariante NK T-celler, også kaldet klasse I NK-celler (110, 136- 139), der ligner Tregs-celler funktionelt snarere end NK-celler (134, 135). De anses for at være mest essentielle for den overordnede immunbalance (134, 140, 141). Udtrykket 'invariant' refererer til deres semi-invariante specielle T-celle-receptor (TCR), med en invariant alfa- og en begrænset beta-kæde (140). Til forskel fra konventionelle T-celler udskiller de konstitutionelt IL-4 og IFN- og øger sekretionen hurtigt efter immunbelastning (134-136). IL-4 er vigtig for immun B-celle aktivering (142) og forhindrer immun overstimulering, kronisk inflammation og autoimmunitet (136). I modsætning hertil er IFN- vigtig for viral clearance, yderligere immunaktivering, antimikrobielt forsvar (143, 144) og fagosommodning (52). Ligesom NK-celler udøver invariante NK T-celler både immunaktiverende og immunregulerende aktivitet og forbinder medfødte og adaptive immunfunktioner ved en gensidig og multidimensionel krydstale (145-148). De forstærker cytotoksiske CD8 plus T-celle-responser ved induktion af CD70-ekspression på dendritiske celler (147). Invariante NK T-celler består af flere undergrupper med funktionelle forskelle (145, 146). Deres antal synes reduceret i visse autoimmune sygdomme (145, 146). Invariante NK T-celler er tæt forbundet med vitamin D-vejen (100, 136-139). Udvikling og funktion af en dobbelt-positiv intra-thymisk invariant NK T-celle-precursor afhænger udelukkende af intra-thymisk VDR-ekspression og VDR-afhængig induktion af den ikke-klassiske MHCI-receptor CD1d (100, 136-139). CD1d er strukturelt forbundet med 2-mikroglobulin, svarende til MHCI-receptoren (134, 140). CD1d-receptor præsenterer selvantigener, fortrinsvis endogene lipider og glycolipider (136, 138, 141). Invariante NK T-celler er selvreaktive, men ikke selvdestruktive (134, 136-138).

Mens agonist-selektion af invariante NK T-celler er afsluttet i thymus, fuldendes fuld modning i periferien, hvor invariante NK T-celler fortrinsvis beboer leveren og milten (140, 141, 143, 145). Under deres specifikke differentieringstrin mister invariante NK T-celler CD8, ofte også CD4 co-receptor (100). De begynder at udtrykke NK-afstamningsreceptorer, såsom den aktiverende type II integral membranproteinreceptor (NKG2D), medlemmeraf Ly-49-familien og endelig den naturlige dræber (NK) celle-associerede markør NK1.1 (CD161) (138) og T-cellehukommelsen CD44-receptoren (137). Under disse modningstrin erhverves immunregulerende egenskaber med beskyttelse mod patogener, cancer og autoimmunitet (145, 146). Interessant nok kræves ikke kun 1,25(OH)2D3, men også VDUP1 til invariant NK T-celleudvikling (133). Undersøgelser på mus med en knock-out VDR afslørede reduceret invariant NK T-celleantal og reduceret IFN- og Il-4 sekretion efter antigenudfordring (100, 136, 149, 150). Cellemodningen blev kompromitteret med manglende evne til at opregulere CD44 plus- og NK1.1 plus-receptorer (100, 138, 149-151). D-vitaminmangel3-vildtypemus havde reduceret antallet af invariante NK T-celler på grund af øget apoptose i thymus, men efter vitamin D3-tilskud havde de næsten normal cellulær funktion (100, 106, 138, 150). Substitutionen af ​​1,25(OH)2D3 genoprettede imidlertid ikke fuldstændigt invariante NK T-celleantal, en effekt endda overført til deres afkom, muligvis på grund af epigenetiske ændringer induceret af vitamin D3-mangel (150). Både VDR- og D-vitaminmangel var tilbøjelige til at udvikle inflammatorisk tarmsygdom og eksperimentelt induceret encephalomyelitis (32, 100, 106, 149).

Intra-epiteliale CD8 TCR-celler er invariante NK T-celle-ækvivalente tarmslimhindeceller og essentielle for lokal immunbalance

I tarmepitelet har en cellepopulation vist sig funktionelt at ligne invariante NK T-celler (32, 100, 106, 136). De udvikler sig også fra den samme intra-thymiske invariante NK T-precursorcelle. Ligesom invariante NK T-celler er de afhængige af intra-thymisk agonist-selektion, er selvreaktive uden selvdestruktion og udviser fænotyper af regulatoriske celler eller hukommelsesceller (32, 100). I modsætning til invariante NK T-celler udtrykker de en tarmspecifik homodimer CD8 plus-kæde i nærvær af IL-15 (152) og identificeres som TCR plus CD8 plus intraepiteliale lymfocytter (100, 106, 136) . Tarmslimhinden hos VDR-knockout-dyr indeholder kun halvt så mange CD8-plus-celler, og CD4/CD8-intraepitel-lymfocytterne er fuldstændig fraværende, formentlig på grund af mislykket tarmsøgning (3, 100, 106, 136).

Aktiverede B-celler udtrykker VDR, og B-celle/invariant NK T-celle interaktioner modulerer immunresponser

Aktiverede B-celler udtrykker ligesom aktiverede T-celler VDR. Medieret af deres antigenspecifikke B-cellereceptor præsenterer B-lymfocytter også antigener og understøtter fagocytose (153, 154). Endelig udskiller aktiverede B-celler cathelicidin, og ved interaktion med 1,25(OH)2D3 og cathelicidin bidrager de til optimalt immunforsvar og balance (155, 156). 1,25(OH)2D3 inhiberer direkte B-celleproliferation ved at stabilisere den cyclinafhængige kinaseinhibitor p27 (157). Det hæmmer også differentieringen af ​​'post-switch' hukommelse B-celler og plasmaceller og reducerer immunglobulinproduktion og -sekretion, f.eks. ved hæmning af CD40-signalering (56, 157, 158), især af IgE (158). 1,25(OH)2D3 fremmer B-lymfocyt-apoptose, IL-10-sekretion og ekspressionen af ​​CCR10 (56, 157). Af betydning er flere typer af B-celle/invariante NK T-celle-interaktioner blevet rapporteret. For det første understøtter invariante NK T-celler B-celle-antistofproduktion og proliferation af hukommelses-B-celler, selv uden CD4-T-cellehjælp (159). For det andet reducerer invariante NK T-celler proliferation og fremmer apoptose af miltens selvreaktive, CD1d- og IL-18--udtrykkende marginale zone B-celler (MZB'er), der besidder medfødt autoimmun potentiale (160-163). For det tredje øger invariante NK T-celler proliferationen af ​​immunregulerende follikulære B-celler (162), mens MZB'er og DC'er omvendt aktiverer invariante NK T-celler (164). Derudover synes høj overfladeekspression af CD1d på umodne B-celler at være essentiel for proliferation og differentiering af invariante NK T-celler (165). Patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) har en B-cellespecifik subcellulær transportdefekt af CD1d, der forårsager reducerede mængder af overflade CD1d. De har også reduceret invariant NK T-celleantal med formindsket IL-2-stimulering og formindsket IFN- og TNF-sekretion, mens IL-10-sekretion er forøget (165). Denne transportdefekt blev ikke fundet i andre immunceller. En iboende invariant NK T-celledefekt blev udelukket i disse eksperimenter. Af ukendte årsager kunne normal CD1d-overfladeekspression på andre celletyper, såsom kortikale thymocytter, lymfeknudekappezone og milt-MZB'er, og hvilende monocytter ikke kompensere for denne SLE-specifikke iboende B-celledefekt (165). Mest interessant er det, at patienter med SLE, som reagerede på rituximab-behandling, viste restaurerede CD1d-karakteristika i umodne CD1dhi B-celler og normalisering af invariante NK T-celleantal, aktivering og funktion (165).

Diskussion

Som vist her er D3-vitaminniveauer, metabolisme og fysiologisk immunreaktivitet tæt forbundet. Utilstrækkelige niveauer og aktiviteter af D3 kan forårsage immun dysregulering, hvilket resulterer i forskellige sygdomme og kan have en negativ indflydelse på forløbet af en række sygdomme. De første symptomer på lave 25OHD3-niveauer er intermitterende træthed og tilbagevendende infektioner, som forsvinder sæsonmæssigt eller efter ferien. Langsomt kan kronisk træthedssyndrom udvikle sig over tid, typisk fremmet af stressende og udtømmende livsbetingelser, infektioner, traumatiske eller toksiske skader. Kendetegn ved kronisk træthedssyndrom/myalgisk

encefalopati (CFS/ME) er svær og invaliderende træthed, fravær af feber på trods af generel utilpashed, der ligner en akut infektion, og anstrengelsesinduceret forværring af funktionsnedsættelser, samt mange yderligere symptomer, især generaliserede smerter, søvnforstyrrelser og gastrointestinalt ubehag. Indlysende organskader mangler, hvorimod reaktive depressive symptomer er fremherskende. Symptomskifte til fibromyalgi (FMS) ser ud til at være reglen, når patienter bliver ældre. Typisk er FMS korreleret med kroniske skeletlidelser med lav inflammatorisk aktivitet og neuropatiske smerter. Alligevel får mange mennesker ikke CFS/ME eller FMS. De lider af tydelige sygdomme, der formodes at være udløst af D3-vitaminmangel eller -insufficiens. Normalt ledsager invaliderende træthed kroniske inflammatoriske og autoimmune sygdomme samt cancer, hvorimod mindre alvorlig træthed normalt rapporteres af patienter med kronisk vævsdegeneration. Svær kronisk træthed er også blevet observeret ved psykiatriske sygdomme. Ofte ser patienterne træthed som den mest invaliderende blandt alle de andre sygdomssymptomer. Selvom der dukker spor op om, at lavt 25OHD3 kan forårsage kronisk træthed, vil ændret livsstil og adfærd også forklare det, især med hensyn til patienter, der virker depressive eller udmattede. Derudover er måling af kronisk træthed yderst subjektiv.

Diagnosen depression eller udmattelse er dog også subjektiv, især når differentialdiagnosen CFS/FMS eller FMS ikke tages i betragtning. I modsætning hertil, ved kroniske inflammatoriske, autoimmune eller ondartede sygdomme, værdsætter læger, at træthed utvivlsomt er sygdomsinduceret. For at overvinde de sædvanlige fordomme mod kronisk træthed, bør det overvejes, at inflammation ikke kun kan inducere træthed, men også ændring af mitokondriefunktion, auto/xenofagi eller excitation-metabolisme-kobling på grund af nedsatte subcellulære calciumlagre (22, 166, 167). Heldigvis anerkender et stigende antal forfattere betydningen af ​​D-vitamin i immunregulering (168-180). Epidemiologiske undersøgelser rapporterer en sammenhæng mellem et utilstrækkeligt niveau af 25OHD3 og flere immunsygdomme, såsom kroniske lungeinfektioner (168-170), multipel sklerose (171-174), SLE (175, 180), diabetes og kardiovaskulær sygdomme (22, 176) og cancer (7, 177-179). Derudover blev lave 25OHD3-niveauer og forhøjet immunreaktivitet mod Epstein-Barr-virus fundet før debut af dissemineret sklerose (171), og opregulering af VDR og CYP27B1 blev fundet i aktive læsioner (174). Lave 25OHD3-niveauer korrelerede også med tilbagevenden af ​​spinal inflammatoriske læsioner (172) og reduceret overlevelse i ovariecancer (179). Genetiske variationer i enzymer i vitamin D-vejen blev fundet at øge risikoen for multipel sklerose (173) og differentieret thyreoideacarcinom (178). Lave 25OHD3-niveauer var også fremherskende hos patienter med FMS og CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). I modsætning til disse epidemiologiske undersøgelser er interventionelle undersøgelser stadig sjældne og små. Efter et års behandling med 2,000 IE (50 ug)/dag forbedredes cholecalciferol, inflammatoriske og hæmostatiske markører og sygdomsaktivitet i SLE (180).

Dette er vores produkt til anti-træthed! Klik på billedet for mere information!

En dosis på 800 IE (20 ug) cholecalciferol/dag anvendt i 2.5-10 måneder forbedrede træthed hos patienter med myasthenia gravis (10). Rehabiliteringsresultater blev forbedret efter D-vitamintilskud hos personer med flere sygdomme (16). 4,000 IE (100 μcg) cholecalciferol/dag i et år reducerede gentagne infektioner i luftvejene signifikant (169). Det er vigtigt, at et pilotstudie viste klart forbedret mitokondriel oxidativ funktion efter normalisering af 25OHD3-niveauer hos 12 patienter med alvorligt D-vitamin{13}}mangel med kronisk træthed og myopati (166). Der mangler dog stadig store interventionsstudier og klar evidens for nytten af ​​D3-vitaminbehandling. En årsag til åbenlys modvilje mod at foretage større interventionelle undersøgelser kan være den igangværende debat og den generelle usikkerhed om doser og mulige bivirkninger af D3-vitaminbehandling. Rettidig diagnosticering af underliggende D3-vitaminmangel eller -insufficiens og passende behandling, selv i stadiet af uforklarlig kronisk træthed, er berettiget. Måling af blodniveauerne af precursoren 25OHD3 er let og omkostningseffektivt. I modsætning hertil indikerer et forhøjet niveau af den aktive metabolit 1,25(OH)2D3 ikke D-vitamintilstrækkelighed, men kan være et vigtigt fingerpeg om calciummangel, formentlig forbundet med autoimmunitet (2).

Tilstrækkelighed er defineret som 25OHD3-niveauer over 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Niveauer på 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indikerer insufficiens, dem under 10 ng/ml (25 nmol/l) tydelig mangel. Terapi er lige så let. Cholecalciferol kan påføres oralt, og kontinuerlig daglig substitution anbefales. Den terapeutiske dosis varierer fra 4,000 til 10,000 IE (100-250 ug)/dag. Højere doser på ca. 10,000 IE/dag og samtidig mineral- eller anden co-faktor substitution er berettiget for at overvinde eventuel vitamin D3-resistens, såsom calciummangel. I modsætning til lægemidler, der normalt anbefales til kroniske inflammatoriske, autoimmune eller ondartede sygdomme, er cholecalciferol meget billigt. Tidlig behandling af kronisk træthed og tilbagevendende infektioner kan forhindre fuld-blæst CFS/ME. Forhøjelse af 25OHD3-niveauer i de tidlige stadier af sygdomme kan forbedre forløbet og forkorte den nødvendige tid til induktionsterapi og dermed sænke de samlede behandlingsomkostninger. Skadelige bivirkninger, ofte livstruende, af moderne biologiske, cytostatiske eller immunsuppressive forbindelser kan undgås eller i det mindste reduceres. Forekomsten af ​​tilbagefald og behandlingsresistens kan falde, såvel som sygdomsbyrden og terapiomkostninger. Men brugbarheden og omkostningseffektiviteten af ​​vitamin D3-sambehandling kræver yderligere undersøgelse fra kraftfulde og omhyggeligt designede kliniske undersøgelser.

Referencer

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL og Hewison M: Vitamin D til forsvar af det menneskelige immunrespons. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ og Proal AD: D-vitaminmetabolitter som kliniske markører i autoimmune og kroniske sygdomme. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH og Cantorna MT: Konvergerende veje fører til overproduktion af IL-17 i fravær af D-vitamin-signalering. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Voksen cøliaki: Reumatiske præsentationer er almindelige. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: D-vitamin og immunsystemet: Nye perspektiver på et gammelt tema. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF og Chen TC: D-vitaminmangel: Et verdensomspændende problem med sundhedsmæssige konsekvenser. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N og Bruera E: Foreløbig rapport: D-vitaminmangel hos fremskredne cancerpatienter med symptomer på træthed eller anoreksi. Oncologist 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK og Fischer PR: Jerninsufficiens og hypovitaminose D hos unge med kronisk træthed og ortostatisk intolerance. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M og Thurgood S: Serum 25- hydroxyvitamin D niveauer ved kronisk træthedssyndrom: En retrospektiv undersøgelse. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I og Punga AR: D-vitaminmangel hos patienter med myasthenia gravis og forbedring af træthed efter tilskud af vitamin D3: Et pilotstudie. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: En gennemgang af myofascial smerte og fibromyalgifaktorer, der fremmer deres persistens. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck e.Kr. Divalente kationer, hormoner, psyke og soma: Fire case-rapporter. I: Chronic Fatigue Syndrome. Kritiske anmeldelser og kliniske fremskridt. De Meileir K og Patarca-Montero R (red.) New York, Haworth Medical Press. s. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G og Gates F: Knogletæthed og kropssammensætning hos unge kvinder med kronisk træthed. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S og Lagerløv P: D-vitaminstatus hos patienter med muskel- og skeletsmerter, træthed og hovedpine: Et tværsnits beskrivende studie i en multietnisk almen praksis i Norge. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Løsning af hypersomni efter identifikation og behandling af D-vitaminmangel. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM og Holick MF: D-vitamin og rehabilitering: Forbedring af funktionelle resultater. Nutr Clin Practice 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS og Hewison M: Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ og Seth T: D-vitamin og intestinal calciumabsorption. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS og Hewison M: Tilbage til fremtiden: Et nyt blik på 'gamle' vitamin D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC og Jurutka PW. Nuklear vitamin D-receptor: naturlige ligander, molekylær struktur-funktion og transkriptionel kontrol af vitale gener. I: Vitamin D. Tredje udgave. Feldman D, Pike JW og Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 137-170, 2011.

21 Morris HA og Anderson PH: Autokrine og parakrine virkninger af vitamin D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M og Cross HS: D-vitamin og calciuminsufficiens relaterede kroniske sygdomme: Molekylær og cellulær patofysiologi. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT og Norman AW. Vitamin D sterol/VDR konformationel dynamik og ikke-genomiske handlinger. I: Vitamin D. Tredje udgave. Feldman D, Pike JW og Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minireview: Nye opgaver til en allerede travl receptor. Endocrinology 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW og Meyer MB: Vitamin D-receptoren: Nye paradigmer for regulering af genekspression af 1,25-Dihydoxyvitamin D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamin D og intrakrinologien af ​​medfødt immunitet. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamin D og molekylære virkninger på immunsystemet: Modulation af medfødt og autoimmunitet. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: D-vitamins rolle i medfødt immunitet: antimikrobiel aktivitet, oxidativt stress og barrierefunktion. I: Vitamin D. Tredje udgave. Feldman D, Pike JW og Adams JS (red.) New York, Academic Press, s. 1811-1823, 2011.

29 Hvid JH. D-vitamin og medfødt immunitet. I: Vitamin D. Tredje udgave. Feldman D, Pike JW og Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N og Chiba H: Tight junction proteiner claudin{{1 }} og -12 er kritiske for vitamin D-afhængig Ca2 plus absorption mellem enterocytter. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M og Li YC: Ny rolle for vitamin D-receptoren i at opretholde integriteten af ​​tarmslimhindebarrieren. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: D-vitamin og slimhinde immunfunktion. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S og Zlotogorsky A: Endokrine kontroller af keratinekspression. Bioassays 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN og Slominski AT: 20-Hydroxyvitamin D3, et produkt af vitamin D3-hydroxylering af cytochrom P450scc, stimulerer keratinocytdifferentiering. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E og Ravid A: Den inflammatoriske respons af keratinocytter og dens modulering af vitamin D: Rollen af ​​MAPK-signalveje. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A og Koren R: Opregulering af MMP- 9-produktioner af TNF i keratinocytter og dets svækkelse af vitamin D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R og Ravid A: D-vitamin beskytter keratinocytter mod skadelige virkninger af ioniserende stråling. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R og Ravid A: Programmeret celledød af stressede keratinocytter og dets hæmning af D-vitamin: Dødens rolle og overlevelsessignalveje. Apoptosis 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A og Ravid A: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 virker direkte på humane lymfocytter og interfererer med det cellulære respons på interleukin-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: D-vitamin-antimikrobielle peptidvej og dens rolle i beskyttelse mod infektion. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H og Gudmundsson GH: De humane antimikrobielle og kemotaktiske peptider LL-37 og alfa-defensiner udtrykkes af specifikke lymfocyt- og monocytpopulationer. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C og Bals R: Det antimikrobielle peptid LL-37 modulerer det inflammatoriske og værtsforsvarsrespons af humane neutrofiler. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH og Agerberth B: Antimikrobielle peptider vigtige i medfødt immunitet. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y og Agerberth B: Rollen af ​​det multifunktionelle peptid LL-37 i værtsforsvar. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O og Oppenheim JJ: Rollen af ​​pattedyrs antimikrobielle peptider og proteiner i opvågningen af ​​medfødt værtsforsvar og adaptiv immunitet. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Værtsforsvarspeptider_En bro mellem de medfødte og adaptive immunresponser. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ og Hancock RE: Immunmodulerende egenskaber af defensiner og cathelicidiner. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD og Gallo RL: Værtsforsvarspeptidet cathelicidin er påkrævet til NK-cellemedieret undertrykkelse af tumorvækst. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR og Spector SA: Autophagy-induktion med D-vitamin hæmmer både Mycobacterium tuberculosis og human immundefektvirus type 1. Autophagy 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F og Malaguarnera L: Vitamin D3: En nyttig immunmodulator. Immunology 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM og Nizet V: ClpX bidrager til medfødt forsvarspeptidresistens og virulens fænotyper af Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR og Modlin RL: D-vitamin er påkrævet for IFN- -medieret antimikrobiel aktivitet af humane makrofager. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C og Winkler S: Modulation af IgA-, IgE- og IgG Fc-receptorekspression på humane mononukleære fagocytter med 1,25-dihydroxyvitamin D3 og cytokiner. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L og Fanger MW: Ekspressionen af ​​receptorer for IgA på humane monocytter og calcitriol-behandlede HL-60-celler. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF og Fanger MW: IgAmedieret effektorfunktion af HL-60-celler efter behandling med calcitriol. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Kontrol af adaptiv immunitet af vitamin D-receptoragonister. I: Vitamin D. Tredje udgave. Feldman D, Pike JW og Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z og Yoshie O: 1,25-dihydroxyvitamin D3 inducerer CCR10-ekspression i terminalt differentierende humane B-celler. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V og Levine B: Autofagi, immunitet og mikrobielle tilpasninger. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autofagi som et medfødt immunitetsparadigme: Udvidelse af omfanget og repertoiret af mønstergenkendelsesreceptorer. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G og Levine B: Autofagi og den integrerede stressrespons. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I og Codogno P: Autofagi i sundhed og sygdom. 1. Regulering og betydning af autofagi: En oversigt. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE og Lee HK: Autofagi i medfødt genkendelse af patogener og adaptiv immunitet. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B og Kroemer G: Autofagi i sygdommens patogenese. Celle 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S og Sun J: D-vitamin, D-vitamin-receptor og makroautofagi ved inflammation og infektion. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW og Levine B: Autophagy in human health and disease. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F og Jäättelä M: Vitamin D analog EB1089 udløser dramatiske lysosomale ændringer og beclin 1- medieret autofagisk celledød. Cell Death Differentiation 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-aktiveret proteinkinase. En universel regulator af autofagi. Autophagy 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S og Macleod KF: Autofagi: Cellulære og molekylære mekanismer. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W og He YW: Makroautofagi i T-lymfocytudvikling og funktion. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N og Lafont F: Ubiquitylering og autofagi til kontrol af bakterielle infektioner og relaterede responser. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M og Klein L: Autofagi og T-celleuddannelse i thymus: Spis dig selv for at kende dig selv. Cellecyklus 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D og Golab J: Proteolytiske veje involveret i modulering af CD20-niveauer. Autophagy 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S og Philpott DJ: Nikkeproteiner forbinder bakteriel sansning og autofagi. Autophagy 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K og Reiner NE: Kvantitativ analyse af fagolysosomfusion i intakte celler: Inhibering af mykobakteriel lipoarabinomannan og redning af en 1,25-dihydroxyvitamin D{{3} }phosphoinositid 3- kinasevej. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM og Jo EK: Vitamin D3 inducerer autofagi i humane monocytter/makrofager via cathelicidin. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 bygger bro mellem autofagi, apoptose og differentiering. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Negativ regulering af autofagi. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV og Narayanan PR: Effekt af vitamin D3 på det fagocytiske potentiale af makrofager med levende Mycobacterium tuberculosis og lymfoproliferativ respons i lungetuberkulose. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y og Bar-Shavit Z: Nedsat knoglemarvs-afledt makrofagdifferentiering ved D-vitaminmangel. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C og Mathieu C: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 begrænser makrofagernes inflammatoriske og T-cellestimulerende kapacitet gennem en IL-10-afhængig mekanisme. Immunobiology 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N og Levy RB: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulerer fagocytose, men undertrykker HLA-DR- og CD13-antigenekspression i humane mononukleære fagocytter. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM og Stephens DS: Antimikrobielle peptider og endotoksin hæmmer cytokin- og nitrogenoxidfrigivelse, men forstærker respiratorisk burst-respons i humane og murine makrofager. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V og Banchereau J: Dendritiske celler og cytokiner i humane inflammatoriske og autoimmune sygdomme. Cytokine Growth Factor Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R og Hu J: Dendritiske cellers rolle i induktionen af ​​regulatoriske T-celler. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K og Nussenzweig M: Dendritisk cellefunktion in vivo under steady state: En rolle i perifer tolerance. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S og Agarwal SS: Paradigmet for Th1- og Th2-cytokiner. Dens relevans for autoimmunitet og allergi. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K og Walter P. Det adaptive immunsystem. I: Molecular Biology of the Cell. Anderson M og Granum S (red.). New York, Garland Science, s. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C og Drexhage HA: 1- ,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)(2)D(3)) hæmmer modningen af fuldt aktive umodne dendritiske celler fra monocytter. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS og Steinbrink K: Tolerogene dendritiske celler i sundhed og sygdom: Ven og fjende! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J og Yong VW: Overvægt af Th2-polarisering af D-vitamin gennem en STAT6-afhængig mekanisme. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K og Sansom DM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 og Interleukin-2 kombineres til hæmmer T-celleproduktion af inflammatoriske cytokiner og fremmer udviklingen af ​​regulatoriske T-celler, der udtrykker CTLA-4 og FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S og Lombardi G: Translationel mini-review-serie om Th17-celler: Induktion af interleukin-17-produktion af regulatoriske T-celler. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W og Pieber TR: D-vitamintilskud og regulatoriske T-celler hos tilsyneladende raske forsøgspersoner: D-vitaminbehandling for autoimmune sygdomme? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Regulatoriske T-celler: forskellige fænotyper, der er integreret i immunhomeostase og suppression. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC og Schultze JL: Regulatoriske dendritiske celler: Der er mere end blot immunaktivering. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S og Enk AH: Interaktion af regulatoriske T-celler med antigen-præsenterende celler i sundhed og sygdom. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , og Kolls JK: Vitamin D3 dæmper Th2-reaktioner på Aspergillus fumigatus monteret af CD4 plus T-celler fra patienter med cystisk fibrose med allergisk bronkopulmonal aspergillose. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N og Geisler C: D-vitamin kontrollerer T-celle antigen receptor signalering og aktivering af humane T-celler. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O og Peterlik M: Regulatoriske virkninger af 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 på cytokinproduktionen af humane perifere blodlymfocytter. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Hvorfor udtrykker T-celler D-vitaminreceptoren? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y og Dong C: Vitamin D undertrykker Th17-cytokinproduktion ved at inducere C/EBP homologt protein (CHOP) ekspression. J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S og Youssef S: 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) forbedrer Th17-autoimmunitet via transkriptionel modulering af interleukin- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A og Hawrylowicz CM: 1 ,25- Dihydroxyvitamin D3 fremmer CD200-ekspression af humane perifere og luftvejsresidente T-celler . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D og Daynes RA: TLR-ligander, der stimulerer metabolismen af ​​vitamin D3 i aktiverede murine dendritiske celler, kan fungere som effektive slimhindeadjuvanser til subkutant administrerede vacciner. Vaccine 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM og Chumakov KM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 forbedrer systemisk og slimhinde immunrespons på inaktiveret poliovirusvaccine hos mus. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V og Cantorna MT: Svigt af T-celle-hosing, reducerede CD4/CD8-intraepiteliale lymfocytter og inflammation i tarmen hos D-vitamin-receptor KO-mus. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR og Choi I: Diverse funktioner af VDUP1 i celleproliferation, differentiering og sygdomme. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F og Grohmann U: Brug af et gammelt værktøj til at antænde og udbrede immuntolerance: IDO som inducer og forstærker af regulatoriske T-cellefunktioner. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Generering af tolerogene dendritiske celler med neuropeptider. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G og Rescigno M: Dendritiske celler producerer TSLP, der begrænser differentieringen af ​​Th17-celler, fremmer Treg-udvikling og beskytter mod colitis. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Tolerancesignalmolekyler. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F og Münz C: ikke-cytotoksiske funktioner af naturlige dræberceller: Direkte patogenrestriktion og hjælp til adaptiv immunitet. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM og Ugolini S: Medfødt eller adaptiv immunitet? Eksemplet med naturlige dræberceller. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ og Nutt SL: Interaktionerne mellem flere cytokiner styrer NK-cellemodning. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M og Cavaillon JM: Naturlige dræberceller (NK) i antibakteriel medfødt immunitet: engle eller djævle? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L og Vivier E: Naturlige dræberceller og dendritiske celler: "l'union fait la force". Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L og Liberman UA: 1,25(OH)2D3 øger cytotoksicitet og exocytose i lymfokinaktiverede dræberceller. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M og Polić B: Regulering af immuncellefunktion og differentiering af NKG2D-receptoren. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM og Khakoo SI: KIR/HLA-interaktioner og patogen immunitet. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Kan vi virkelig vide, om en stressfaktor øger eller mindsker naturlig dræbercelleaktivitet? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L og Ben-Eliyahu S: PGE(2) undertrykker NK-aktivitet in vivo direkte og gennem binyrehormoner: Effekter som ikke kan afspejles ved ex vivo vurdering af NK cytotoksicitet. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Immunmodulerende rolle af 1,25-Dihydroxyvitamin D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ og Borelli A: Naturlig dræberaktivitet i eksperimentel privat rakitis. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Hæmning af human naturlig dræbercelle og lymfokin-aktiveret dræbercelle cytotoksicitet og differentiering af vitamin D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C og Demignon J: Virkning af calcitriol på perifer blodlymfocytcytotoksicitet. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE og Lefebvre P: Modulation af NK-celle autokrin induceret eosinofil kemotaksi ved interleukin-induceret eosinofil kemotaksi af interleukin-15 og vitamin D3: En mulig NKeosinofil krydstale via IL-pathofysiologi i den allergiske patologi-8 rhinitis. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F og Durantez A: Regulering af naturlig dræber cytotoksicitet med 1,25- Dihydroxyvitamin D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T og Uchino H: 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 øger opreguleringen af ​​interleukin-2-receptoren (p55) af interleukin-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J og Solana R: Calcitrioleffekt på naturlige dræberceller fra hæmodialyserede og normale forsøgspersoner. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P og Darcy F: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 regulerer syntesen af ​​-glutamyl transpeptidase og glutathionniveauer i primære astrocytter hos rotter. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M og Flores-Arce M: D-vitamintilskud modulerer blod- og vævszink, leverglutathion og blodbiokemiske parametre hos diabetiske rotter på en zink-mangel kost. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R og Barja P: Effekt af 1,25(OH)2-vitamin D(3) på aktiveringen af ​​naturlige dræberceller: Rolle af proteinkinase C og ekstracellulært calcium. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY og Choi I: VDUP1 er nødvendig for udviklingen af ​​naturlige dræberceller. Immunity 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: NKT celle selvreaktivitet: Evolutionær hovednøgle til immunhomeostase? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y og Fowke KR: Invariante NKT-celler: Regulering og funktion under virusinfektion. PLOS Patogener 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mekanismer, der ligger til grund for virkningen af ​​D-vitamin på immunsystemet. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B og Gorski J: Udviklingsdynamik af post-selektion thymus DN iNKT. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S og Cantorna MT: Vitamin D-receptoren er nødvendig for iNKT-celleudvikling. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A og Borggrefe T: Væsentlig rolle for mediator-underenhed MED 1 i invariant naturlig dræber-T-celleudvikling. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB og Teyton L: NKT-cellernes biologi. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS og Brenner MB: Invariante naturlige dræber-T-celler genkender lipid-selvantigen induceret af mikrobielle faresignaler. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N og Maizel AL: Krav til induktion af vitamin D-medieret genregulering i normal human B- lymfocytter. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM og LeRoith T: Regulatoriske T-celler i arterivirus- og coronavirusinfektioner: Beskytter de mod sygdom eller forbedrer de den? Virus 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC og Rowe M: Skiftet fra latent til produktiv infektion i Epstein-Barr-virus-inficerede B-celler er forbundet med sensibilisering over for NK-celledrab. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM og Wiltrout RH: Den splittede personlighed af NKT-celler i malignitet, autoimmune og allergiske lidelser. Immunterapi 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H og Taniguchi M: Udvikling og funktion af naturlige dræber-T-celler, der producerer TH{{ 3}} og TH17-cytokiner. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B og Al-Shamkhani A: Invariante NKT-celler fremmer CD8 plus cytotoksiske T-celle-responser ved at inducere CD70-ekspression på dendritiske celler . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S og Monneaux F: Rituximab-behandling overvinder reduktion af regulatoriske iNKT-celler hos patienter med reumatoid arthritis. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J og Cantorna MT: D-vitaminregulering af immunfunktionen i tarmen: Hvorfor har T-celler vitamin D-receptorer? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S og Cantorna MT: Epigenetisk reduktion i iNKT-celler efter in utero-vitamin D-mangel hos mus. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L og Joyce S: IL-15 regulerer homeostase og terminal modning af NKT celler. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T og Schluns K: Transpræsentation af IL-15 af tarmepitelceller driver udviklingen af ​​CD8 IEL'er. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W og Liu Y: Nye funktioner af murine B1-celler: Aktive fagocytiske og mikrobicidale evner. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L og Cao X: Regulatoriske dendritiske celler programmerer B-celler til at differentiere til CD19hiFc IIbhi regulatoriske B-celler gennem IFN- og CD40L. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL og Kearney JF: Cathelin-relateret antimikrobielt peptid regulerer differentielt T- og B-cellefunktion. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K og Hancock RE: Ny indsigt i cathelicidinmodulering af adaptiv immunitet. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S og Lipsky PE: Modulerende virkninger af 1,25-dihydroxyvitamin D3 på human B-celledifferentiering. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A og Worm M: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 hæmmer NF-kB-aktivering i humane naive B-celler. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G og Abrignani S: Invariante NKT-celler opretholder specifikke B-celle responser og hukommelse. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A og Karlsson MC: Det inflammatoriske cytokin IL-18 inducerer selvreaktive medfødte antistofresponser reguleret af naturlig dræber T -celler. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G og Dellabona P: Follikulære hjælper NKT-celler inducerer begrænsede B-celle-responser og germinal centerdannelse i fravær af CD4( plus ) T-celle hjælp. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ og Singh RR: Homøostatisk regulering af marginalzone B-celler af invariante naturlige dræber T-celler. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ og Singh RR: Invariante NKT-celler hæmmer autoreaktive B-celler på en kontakt- og CD1d-afhængig måde. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F og Faveeuw C: Rolle af marginalzone B-lymfocytter i invariant NKT-celleaktivering. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC og Mauri C: Lipid-antigenpræsentation af CD1d plus B-celler er essentiel for opretholdelsen af ​​invariante naturlige dræber T-celler. Immunity 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S og Cheetham T: Forbedring af D-vitaminstatus hos voksne med D-vitamin er forbundet med forbedret mitokondriel oxidativ funktion i skeletmuskulaturen. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S og Dirksen RT: Sarkoplasmatisk retikulum-mitokondriel symbiose: Tovejssignalering i skeletmuskulatur. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L og Lindh JD: D-vitamin og luftvejsinfektioner: En systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD og Andersson J: Vitamin D3-tilskud hos patienter med hyppige luftvejsinfektioner: En randomiseret og dobbeltblind interventionsundersøgelse . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE og Hawrylowicz CM: D-vitamin og lungesygdom. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R og Chan A: Lavt D-vitamin og forhøjet immunreaktivitet mod Epstein-Barr-virus før første kliniske manifestation af multiple sklerose. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P og Levy M: Lave serum-vitamin D-niveauer og tilbagevendende inflammatorisk rygmarvssygdom. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL og Ascherio A: Vitamin D og multipel sklerose: epidemiologi, immunologi og genetik. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S og Huitinga I: Ekspression af vitamin D-receptor og metaboliserende enzymer i multipel sklerose-påvirket hjernevæv. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ og Duarte AL: 25-Hydroxyvitamin D3-niveauer hos patienter med systemisk lupus erythematosus og dets sammenhæng med kliniske parametre og laboratorietests. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S og Belz GG: D-vitamin til forebyggelse af sygdomme? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (på tysk)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS og Trump DL: Vitamin D og cancer: Kliniske aspekter. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzm S, Holzer K og Badenhoop K: Nedsat D-vitaminaktivering og association med CYP24A1-haplotyper i differentieret skjoldbruskkirtelcarcinom. Thyroid 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A og Sypniewska G: 25(OH)D3 hos patienter med ovariecancer og dets korrelation med overlevelse. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S og Helmii M: Effekten af ​​D-vitamintilskud på inflammatoriske og hæmostatiske markører og sygdomsaktivitet hos patienter med systemisk lupus erythematosus: Et randomiseret placebo-kontrolleret forsøg. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.