Træthed hos voksne med osteogenesis imperfecta

Arjan GJ Harsevoort1† , Koert Gooijer1*† , Fleur S. van Dijk1,2, Daniëlle AFM van der Grijn1, Anton AM Franken1 , Anne Marieke V. Dommisse1 og Guus JM Janus1

1, Ekspertcenter for voksne med Osteogenesis Imperfecta, Isala Hospital, Zwolle, Holland.

2,North West Thames Regional Genetics Service,Ehlers-Danlos Syndrome National Diagnostic Service London, North West Health Care NHS Trust, Harrow, Middlesex, Storbritannien.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakt

Baggrund:

Osteogenesis Imperfecta (OI) er karakteriseret ved knogleskørhed, og funktioner såsom blå sclerae, dentinogenesis imperfecta, høretab, ligamentøs slaphed og kort statur kan være til stede. Det har længe været antaget, at funktionsevnen og livskvaliteten hos patienter med OI primært afhænger af sværhedsgraden af ​​skeletdeformiteter. Træthed nævnes dog ofte i klinikker af patienter med alle typer OI som en vigtig modifikator af deres livskvalitet og synes ikke altid at være relateret til deres funktionsevne. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om voksne med Osteogenesis Imperfecta er væsentligt mere trætte end den normale befolkning.

Metoder:

Fatigue Severity Scale (FSS) blev distribueret via mobiltelefonapplikation blandt 151 voksne patienter med forskellige OI-typer. Resultaterne af FSS i OI-gruppen blev sammenlignet med to kontrolpopulationer fra Amerika (n=20) og Holland (n=113).

Resultater: Nioghalvfems patienter (OI type 1 (n=72), OI type 3 (n=13), OI type 4 (n=14) udfyldte FSS-spørgeskemaet. Den gennemsnitlige FSS score for denne kohorte var 4,4 og signifikant højere end kontrolpopulationerne (2,3/2,9) 65 procent af vores kohorte rapporterede mindst moderat træthed sammenlignet med 2 kontrolpopulationer fra Amerika og Holland.

Konklusion:

Træthed hos patienter med OI er et ofte stødt problem i vores ekspertklinik, men forskningen i dette emne er sparsom. Denne pilotundersøgelse er den største undersøgelse til dato, der undersøger træthed hos patienter med OI, og resultaterne er blevet sammenlignet med to kontrolgrupper. Den gennemsnitlige FSS-score på 4,4 i OI-gruppen indikerer, at personer med OI generelt er signifikant mere trætte end kontrolpopulationen. Yderligere evaluering af træthed og dens influencers i en større gruppe af OI-patienter er vigtig for den fremtidige behandling.

Nøgleord:Osteogenesis Imperfecta, Fatigue, Fatigue sværhedsgrad

Baggrund

Osteogenesis imperfecta (OI) er en sjælden arvelig lidelse med en prævalens på 6-7:100,000 [1]. OI er primært karakteriseret ved knogleskørhed. Yderligere træk ved OI omfatter blå sclerae, dentinogenesis imperfecta, høretab, ligamentøs slaphed og kort statur [2-6]. OI er kendt for at være en klinisk variabel lidelse med sværhedsgraden fra perinatal dødelighed til let øget frakturfrekvens med normal forventet levetid [3]. Som sådan består den kliniske klassificering af OI af 5 forskellige typer (1-5) [6] Hos cirka 90 procent af patienter med OI, dominerende mutationer i generne COL1A1 og COL1A2, der koder for henholdsvis alpha1- og alpha2-kæderne af proteinkollagentypen I, er identificeret [6]. Funktionsevnen hos patienter med OI, især ambulation, er historisk blevet tilskrevet sværhedsgraden af ​​skeletdeformiteterne [3, 6], og dette har længe været i fokus for læger, der er involveret i behandlingen af ​​patienter med OI. Men mange patienter, der besøgte vores ekspertcenter for voksne med OI, klagede over træthed, som begrænser deres livskvalitet, og spurgte, om dette kunne være relateret til deres diagnose af OI. Tidligere undersøgelser indikerer, at livskvaliteten (QoL) hos individer med OI er negativt påvirket af nedsat funktion på grund af træthed, hvilket indikerer, at træthed er en vigtig faktor, når man overvejer livskvaliteten hos OI-patienter [7-10]. Som sådan henvendte vi os til en undergruppe af vores samlede gruppe af OI-patienter for at undersøge virkningen af ​​træthed på daglig funktion sammenlignet med kontrolpopulationer.

Metoder

Studiedesign og befolkning

Et tværsnits kohortestudie blev udført i det nationale ekspertcenter for voksne patienter med Osteogenesis Imperfecta, Isala Hospital, Zwolle, Holland. Alle patienter, der besøgte ekspertcentret fra december 2007 til december 2015, blev udvalgt til at deltage. De vigtigste eksklusionskriterier var ikke-returnerede spørgeskemaer. Der blev indhentet informeret samtykke fra hver deltager. Undersøgelsen blev registreret i Isala forskningsregister (Nr.190106), og den lokale medicinske etiske komité godkendte undersøgelsesprotokollen og gav dispensation, fordi deltagerne ikke er underlagt procedurer og ikke er forpligtet til at følge adfærdsregler.

Dataindsamling

Der findes mange definitioner af træthed [11] såvel som skalaer til at måle træthedens art, sværhedsgrad og virkning i en række kliniske populationer [12]. For at undersøge træthed hos patienter med OI blev Fatigue Severity Scale (FSS) fordelt blandt alle voksne patienter. FSS-spørgeskemaet er meget brugt og er fundet validt og pålideligt i forskellige patientgrupper [13] Det er udviklet til at måle trætheds indvirkning på daglig funktionsevne [14] og består af følgende ni udsagn: 1. Min motivation er lavere, når Jeg er træt. 2. Motion giver mig træthed. 3. Jeg er let træt. 4. Træthed forstyrrer min fysiske funktion. 5. Træthed forårsager hyppige problemer for mig. 6. Min træthed forhindrer vedvarende fysisk funktion. 7. Træthed forstyrrer udførelsen af ​​visse pligter og ansvar. 8. Træthed er blandt mine tre mest invaliderende symptomer. 9. Træthed forstyrrer mit arbejde, familie eller sociale liv. Jo højere score (på en skala fra 1-7), jo større påvirkning af træthed i dagligdagen (1 er helt uenig, til 7 helt enig). Spørgeskemaet blev sendt til patienterne i form af en e-mail med et link for at downloade en mobilapplikation. Hvis deltagerne ikke var i stand til at downloade applikationen, blev spørgeskemaet sendt via e-mail eller almindelig post. For at vurdere, hvordan træthed påvirker dagliglivet hos OI-patienter, analyserede vi fordelingen af ​​score for de 9 separate udsagn. Sværhedsgraden af ​​træthed blev beregnet som en gennemsnitlig FSS-score for alle ni elementer pr. patient, der spændte fra 1.0 (ingen træthed) til 7.0 (maksimal træthed). Medicinske journaler blev analyseret fra patienter, der gennemførte FSS for at bestemme køn, alder og typen af ​​OI i henhold til de opdaterede Silence-kriterier [3]. Middelværdier og standardafvigelse (SD) blev givet for normalfordelte kontinuerte variable. Forskelle i gennemsnit, der sammenlignede OI-patienter og separate FSS-spørgsmål, blev testet ved hjælp af uafhængige t-tests, og de gennemsnitlige forskelle blev præsenteret som gennemsnittet med 95 procent konfidensintervaller (95 procent CI). En tosidet p-værdi på 0.05 blev betragtet som signifikant. Alle data blev analyseret med SPSS (statistik 24.0.)

Kontrol populationer

For at evaluere virkningen af ​​træthed på dagliglivet i OI versus kontroller sammenlignede vi FSS-scorerne fra vores kohorte med to tidligere undersøgelser, der brugte FSS. Den første undersøgelse af Krupp et al. 1989 [14] undersøgte træthed hos personer med MS (multipel sklerose) og SLE (systemisk lupus erythematosus) og i en kontrolgruppe bestående af 20 raske amerikanske individer udvalgt blandt frivillige, der ikke var bekendt med undersøgelsen med en gennemsnitsalder på 39,7 år SD 9. Den amerikanske kontrolgruppe scorede et gennemsnit på 2,3 SD 0,7. Forskerne bestemte en cut-off-score > 4 for svær træthed, som påvirker dagligdagen [14]. Den anden undersøgelse vedrørte undersøgelsen af ​​Merkies et al. 1999 [15] som undersøgte træthed i immunmedierede polyneuropatier og rekrutterede en hollandsk kontrolgruppe (n=113) fra hospitalspersonale, ledsagere (slægtninge, venner) til patienter, der besøgte deres ambulatorium, og frivillige, der ikke var bekendt med deres undersøgelse. Disse patienter erklærede, at de var raske, fri for enhver kronisk medicinsk tilstand og tog ikke medicin, der kunne bidrage til træthed. Denne kontrolgruppe bestod af 54 mænd og 59 kvinder med en gennemsnitsalder på 54,2 (interval 18-83), som var en gennemsnitlig kohorte ud af den hollandske befolkning og sammenlignelig med vores OI-kohorte med hensyn til alder og kønsfordeling. Den hollandske kontrolgruppe havde en gennemsnitlig og median FSS på 2,9, SD 1,1. Alvorlig træthed blev defineret som FSS-score > 5,1 (gennemsnit plus 2SD), og træthed blev defineret som FSS-score > 4 (gennemsnit plus 1SD, n=113, 15].

Resultater

Kliniske karakteristika

Vi henvendte os til 221 OI-patienter, som havde besøgt ekspertcentret, for at deltage i denne undersøgelse og udfylde spørgeskemaet. Aldersintervallet for denne kohorte var 18-80 år. Tilladelse og underskrevet informeret samtykke blev modtaget fra 151 patienter. En gruppe på 52 patienter udfyldte ikke spørgeskemaet og blev derfor udelukket. Derfor var 99 patienter (65,1 procent responsrate) tilgængelige for analyse. Det drejede sig om personer med type 1 (n=72), type 3 (n=13) og type 4 (n=14). 61 kvinder og 38 mænd var inkluderet. Gennemsnitsalderen var 45 (aldersinterval 19-80 år). Disse fordelinger er sammenlignelige med vores samlede OI-population [16].

Sværhedsgrad af træthed

Deltagerens grundlæggende egenskaber og samlede score

Den gennemsnitlige og mediane FSS-score for individerne med OI i vores kohorte var henholdsvis 4,4 og 4,8, SD 1,4 (95 procent CI 4,16-4,70). Ifølge Kolmogorov Smirnov-testen var fordelingen af ​​FSS-gennemsnitsscoren normal (P=0.105). 42 procent (n=42) af respondenterne havde en gennemsnitlig FSS-score på større end eller lig med 5, mens 23,1 procent (n=23) havde en gennemsnitlig FSS-score mellem 4 og 5. Manden/kvinden fordelingen i kohorten var 40,5 procent (n=17)/59,5 procent (n=25). En enkelt prøve t-test og Mann-Whitney U-testen blev udført for at bestemme, om forskellene mellem FSS-score i OI-gruppen versus de amerikanske og hollandske kontroller var statistisk signifikante, hvilket konkluderede, at individer med OI i denne kohorte har statistisk højere træthed scorer end den amerikanske kontrolgruppe, t (98) {{30}} [15.46], p=[0.000], og den hollandske kontrolgruppe, t (98 )=[11.10], p=[0.000]. Udsagn 3 og 4 i FSS havde begge højere medianscores med et mindre 95 procents konfidensinterval af middelværdien (4,63 CI 4,27-4,99 og 4,66 CI 4,32-4,99) (signifikans 0,099, 0,067) sammenlignet med de andre spørgsmål. Udsagn 6 og 8 havde også en høj median score (4,23, 4,67), men generelt mere diffuse resultater, som det kan ses i 95 procent konfidensintervallet (3.86–4.7; 4.22–5.12) (tabel 1) .

Kønsforskelle

Tabel 1 viser, at der ikke var signifikante forskelle pr. køn med hensyn til den samlede FSS-score. Kvinder scorede højere (4,56 ± 1,22) end mænd (4,22 ± 1,57) på den samlede FSS-score og også i alle separate udsagn undtagen udsagn 1. På udsagn 8 var denne forskel signifikant. (w:5,03 ± 2,08, m:4,08 ± 2,42 (p=0.048).

Aldersgruppefordeling

En visuel sammenligning af de separate FSS-scores mellem de forskellige alderskategorier er vist i fig. 1. FSS-scoren for spørgsmål 1 i alderskategori 41-45 er signifikant lavere (2,4) end de øvrige alderskategorier i vores studiekohorte (5,8). . (uafhængig T-test p=0,000). Alle andre sammenligninger afslørede ikke signifikant forskellige værdier.

Forskelle mellem typer af OI

Der var ingen signifikante forskelle pr. OI-type for den gennemsnitlige FSS-score. FSS-gennemsnitsscorerne var i alle OI-typer større end eller lig med 4 (tabel 2). Der var ingen signifikante forskelle pr. OI-type for de separate FSS-udsagn (data ikke vist). I gruppen med en gennemsnitlig FSS større end eller lig med 5 var fordelingerne vedrørende OI-type: OI-type 1: 64,3 procent (n=27), OI-type 3: 13,4 procent (n=6) , OI type 4: 21,4 procent (n=9). Personer med OI type 4 scorede højere end personer med OI type 3 og OI type 1 på spørgsmål 3, 6 og 8.

Diskussion

Træthed nævnes ofte af personer med OI under kliniske aftaler. Da forekomsten og oplevelsen af ​​træthed hos patienter med OI stort set er ukendt, satte vi os for at udføre en pilotundersøgelse vedrørende forekomsten og sværhedsgraden af ​​træthed hos mennesker med OI for at afgøre, om dette skal undersøges nærmere. 99/151 patienter udfyldte FSS. Vi vurderede lægejournalerne for alder, køn og type OI. Vi analyserede ikke for nogen medicinske konfoundere såsom en nylig(e) fraktur(er), hjerte- eller lungekomplikationer, påbegyndt terapi, fysisk anstrengelse, mobilitet og arbejde. Den gennemsnitlige og mediane FSS-score for individerne med OI var henholdsvis 4,4 og 4,8.

FSS-resultater sammenlignet med resultater i to kontrolgrupper

Træthedsscorerne i vores undersøgelseskohorte er signifikant højere sammenlignet med den hollandske nationale kontrolgruppe (n {{0}}) [15] og den amerikanske kontrolgruppe (n=20) [14]. Merkies et al. [11] definerer en gennemsnitlig FSS-score større end eller lig med 5,1 som alvorlig træthed, og en score > 4 og < 5="" svarer="" til="" "borderline-træthed"="" [15].="" ved="" analyse="" af="" fss-resultaterne="" for="" oi-kohorten="" i="" henhold="" til="" definitionerne="" af="" merkies="" et="" al.="" oi-kohorten="" oplever="" borderline="" træthed,="" som="" påvirker="" dagligdagen,="" med="" hensyn="" til="" den="" gennemsnitlige="" fss-score.="" krupp="" et="" al.="" [14]="" definerede="" en="" fss-score="" på=""> 4 som et moderat til højt træthedsniveau, hvilket påvirker dagligdagen. Ved analyse af FSS-resultaterne i henhold til definitionen af ​​Krupp et al. [14] det ser ud til, at 42,4 procent af respondenterne (n=42) havde en gennemsnitlig FSS-score på fem eller højere, hvilket indikerer alvorlig træthed. 23,1 procent (n=23) havde en score mellem fire og fem, hvilket indikerer borderline træthed. Når man analyserer resultaterne med definitionen af ​​Merkies et al., ser det ud til, at 38,4 procent af respondenterne (n=38) havde en gennemsnitlig FSS-score på fem eller højere, hvilket indikerer alvorlig træthed. 27,3 procent (n=27) havde en score mellem 4 og 5,1, hvilket indikerer borderline træthed. Disse gennemsnitlige FSS-score er meget høje sammenlignet med den generelle befolkning, hvor kun 5 procent af den generelle befolkning er alvorligt træt [15]. Tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​træthed er næsten ens på tværs af alle OI-typer, hvilket kunne indikere, at OI-typen og sværhedsgraden af ​​OI ikke påvirker trætheden. Dette kan vise, at selvom de fleste mennesker med OI type 1 vil have nået et højere niveau af daglig funktion end patienter med OI type 3 og 4, oplever de stadig den sammenlignelige indvirkning af træthed på deres daglige funktion. FSS-scorerne i OI-kohorten overstiger også minimale klinisk vigtige forskel (MCID) værdier bestemt for andre patientgrupper, som for eksempel er 0.4 for SLE og 0.7 for RA (rheumatoid arthritis) [17, 18]. I betragtning af ovenstående synes der at være tilstrækkelig evidens for tilstedeværelsen af ​​øget forekomst og sværhedsgrad af træthed hos OI-patienter i den undersøgte kohorte.

FSS-resultater sammenlignet med en lignende undersøgelse, der involverede OI-patienter

En sammenlignelig undersøgelse blev for nylig udført i Norge af Arponen et al. [9]. Det drejede sig om en tværsnitsundersøgelse af respons fra OI-patienter matchet med raske kontroller fra Norge til et spørgeskema, designet til at evaluere niveauer af oplevet træthed og kropssmerter samt tilstedeværelsen eller fraværet af symptomer relateret til søvnforstyrrelser eller søvnapnø. Træthed blev blandt andet evalueret med FSS-spørgeskemaet, som viste en FSS-gennemsnitsscore på 5 hos patienter med OI(n=56). Interessant nok opnåede den norske kontrolgruppe en gennemsnitlig FSS-score på 4 (n=56). Arponen et al. konkluderede, at sammenlignet med alders- og kønsmatchede kontroller adskiller voksne med OI sig ikke i at opleve træthed [9]. Den hollandske kontrolgruppe [15] har en lavere gennemsnitlig FSS-score (2,9, n=113) end kontrolgruppen i den norske undersøgelse af Arponen et al.(4.0, n {{14 }}, 9]. Sammenlignet med den amerikanske originale validering [14], som rapporterer en gennemsnitlig FSS på 2,3 ± 0.7 (n=20), er den gennemsnitlige FSS-score i den norske kontrolgruppe igen høj Der kan dog være en forklaring på den høje score i kontrolgruppen, da en norsk national undersøgelse, der undersøgte træthed i den generelle befolkning, [19] konkluderede, at de høje FSS-score i den generelle befolkning i Norge kan skyldes vanskeligheder med oversættelse. af den amerikansk-engelske version af FSS til norsk på grund af manglende begrebet træthed i det norske sprog [19] En gyldig sammenligning mellem Norge, Holland og USA vedrørende FSS er derfor muligvis ikke mulig. Validering af FSS i en schweizisk kontrolgruppe er sammenlignelig med de hollandske og amerikanske resultater med en gennemsnitlig FSS-score på 3.00 ± 1,08, (n=454) [20]. Som sådan , kan vi konkludere, at den gennemsnitlige FSS-score for vores hollandske kontrolgruppe er sammenlignelig med de amerikanske og schweiziske kontrolgrupper, og at vores tidligere konklusion om, at sværhedsgraden af ​​træthed er øget i den hollandske OI-kohorte, stadig holder stik.

Begrænsninger af denne undersøgelse og yderligere retninger for forskning

Der er en lav responsrate (151/221 gav samtykke og 99/151 udfyldte FSS), når man ser på de oprindeligt henvendte patienter. Det er vanskeligt at spekulere i, hvorfor det kunne være tilfældet, men en vigtig faktor kan være, at både med hensyn til samtykke og i forhold til udfyldelse af FSS, blev patienterne kun henvendt én gang og ikke sendt rykker(e). Fordomme er svære at undgå, da det kan være, at de mennesker, der følte, at træthed påvirkede deres liv betydeligt, var mere tilbøjelige til at deltage, men det er også muligt, at disse patienter var begrænset af træthed til at deltage i undersøgelsen. Som nævnt før er der mange skalaer til at måle trætheds karakter, sværhedsgrad og virkning i en række kliniske populationer, og en begrænsning ved FSS er, at det er et generelt spørgeskema og som sådan ikke specielt udviklet til OI. FSS udforsker imidlertid sværhedsgraden af ​​træthed og er derfor velegnet til initial screening i forskellige kliniske populationer og kan bruges til longitudinelle målinger, som er vigtige for at vurdere, om træthed kan øges eller falde over tid og udforske mulige modifikatorer af træthed. En anden begrænsning af vores undersøgelse ligger hos kontrolpopulationerne, da både den hollandske kontrolgruppe og den amerikanske kontrolgruppe stammer fra henholdsvis 1999 og 1989, og tendenser i træthed kan ændre sig i befolkningen over tid. Endelig har vi ikke undersøgt nogen faktorer, der påvirker træthed hos OI-patienter i vores undersøgelse, men dette er en vigtig retning for yderligere forskning i træthed hos patienter med OI, da træthed kan påvirke QOL. Andre faktorer er også blevet rapporteret [21]. Det er allerede kendt, at tilstedeværelsen af ​​smerte, men også uddannelsesniveau og beskæftigelsesstatus påvirker sværhedsgraden af ​​træthed. Bathmen et al. offentliggjort om træthed i Marfans syndrom, en anden arvelig bindevævsforstyrrelse. Forfatterne konkluderede, at forekomsten af ​​kroniske smerter og beskæftigelsesstatus påvirkede sværhedsgraden af ​​træthed [22]. Interessant nok rapporterede en undersøgelse af børn med OI et fald i niveauet af træthed efter et 12-uges individuelt og superviseret fysisk træningsprogram og en stigning i træthedsniveauet efter at programmet var stoppet [10, 23]. Undersøgelser i andre patientgrupper, herunder personer med Marfans syndrom, rapporterede gode effekter af fysisk aktivitet på træthed [24-26]. Dette er vigtig viden, da nogle OI-patienter eller forældre til OI-patienter har tendens til at begrænse deres fysiske aktivitet, når de bliver opmærksomme på den arvelige knogleskørhed [23]. Nogle alderskategorier kan have gavn af et individuelt og overvåget træningsprogram.

Dette er vores produkt til anti-træthed! Klik på billedet for mere information!

Konklusion

I denne undersøgelse blev trætheds indflydelse på daglig funktion undersøgt i den største kohorte af OI-patienter til dato og sammenlignet med kontrolgrupper, især en national kontrolgruppe. Selvom der var flere begrænsninger af vores undersøgelse, baseret på de nuværende data, er der tilstrækkelig evidens for øget sværhedsgrad af træthed i vores kohorte af OI-patienter. En vigtig retning for fremtidig forskning er at udføre longitudinelle målinger ved hjælp af FSS og udforske determinanter for træthed, da dette kan være af betydning for livskvaliteten hos OI-patienter.

Referencer

1. Steiner RD, Basel D. COL1A1/2 Osteogenesis Imperfecta. [Opdateret 12. december 2019]. I: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., redaktører. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005. s. 1993-2019.

2. Silence DO, Senn A, Danks DM. Genetisk heterogenitet i osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979;16:101-16.

3. Van Dijk FSS, Silence DOO. Osteogenesis imperfecta: klinisk diagnose, nomenklatur og vurdering af sværhedsgrad. Am J Med Genet Part A. 2014;164: 1470–81.

4. Rauch F, Glorieux F. Ostegenesis Imperfecta. Lancet. 2004;363(9418):1377-85.

5. Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Practice Res Clin Rheumatol. 2008; 22:85–100.

6. Van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, Malfait F, Maugeri A, Rohrbach M, Symoens S, Sistermans EA, Pals G. EMQN retningslinjer for bedste praksis for laboratoriediagnose af osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2012;(1): 11-9.

7. Hill CL, Baird WO, Walters SJ. Livskvalitet hos børn og unge med Osteogenesis Imperfecta: en kvalitativ interviewbaseret undersøgelse. Sundhedskvalitetsresultater. 2014;12:54.

8. Tosi LL, Oetgen ME, Floor MK, Huber MB, Kennelly AM, McCarter RJ, Rak MF, Simmonds BJ, Simpson MD, Tucker CA, McKiernan FE. Den første rapport om osteogenesis imperfecta voksen naturhistorie initiativ. Orphanet J Rare Dis. 2015;10: 146.

9. Arponen H, Waltimo-Sirén J, Valta H, Mäkitie O. Træthed og søvnforstyrrelser hos patienter med osteogenesis imperfecta - Et tværsnits spørgeskemaundersøgelse. BMC muskel- og skeletlidelse. 2018;19(1):3.

10. Van Brussel M, Takken T, Uiterwaal CSPM, Pruijs HJ, Van der Net J, Helders PJM, Engelbert RHH. Fysisk træning hos børn med Osteogenesis Imperfecta. J Pædiatr. 2008;152:111-6 e1.

11. Finsterer J, Mahjoub SZ. Træthed hos raske og syge personer. Am J Hosp Palliat Med. 2014;31:562-75.

12. Dittner AJ, Wessely SC, Brown RG. Vurderingen af ​​træthed: en praktiskguide til klinikere og forskere. J Psychosom Res. 2004;56:157–70.

13. Whitehead L. Målingen af ​​træthed ved kronisk sygdom: en systematiskgennemgang af endimensionelle og flerdimensionelle træthedsforanstaltninger. J SmerteSymptomstyring. 2009;37:107–28.

14. Krupp LB, Larocca NG, Muir Nash J, Steinberg AD. Skalaen for træthedsgrad:Anvendelse til patienter med multipel sklerose og systemisk lupuserythematosus. Arch Neurol. 1989;46(10):1121–3.

15. Merkies IS, Schmitz PI, Samijn JP, van der Meché FG, van Doorn PA. Træthedved immunmedierede polyneuropatier. Europæisk inflammatorisk neuropatiÅrsag og behandling (INCAT) gruppe. Neurologi. 1999;53(8):1648–54.

16. Scheres LJJ, van Dijk FS, Harsevoort AJ, van Dijk ATH, Dommisse AM, JanusGJM, Franken AAM. Voksne med osteogenesis imperfecta: kliniskkarakteristika for 151 patienter med fokus på bisfosfonatbrug ogknogletæthedsmålinger. Bone Rapporter Elsevier. 2018;8:168–72.

17. Pouchot J, Kherani RB, Brant R, Lacaille D, Lehman AJ, Ensworth S, Kopec J,Esdaile JM, Liang MH. Bestemmelse af den minimale klinisk vigtigeforskel for syv træthedsmålinger ved leddegigt. J ClinEpidemiol. 2008;61(7):705–13.

18. Goligher EC, Pouchot J, Brant R, Kherani RB, Aviña-Zubieta JA, Lacaille D,Lehman AJ, Ensworth S, Kopec J, Esdaile JM, Liang MH. Den minimale kliniskvigtig forskel for 7 mål for træthed hos patienter med systemisklupus erythematosus. J Rheumatol. 2008;35(4):635–42. 19. Lerdal A, Moum T, Wahl AK, Rustøen T, Hanestad BR. Træthed genereltpopulation: En oversættelse og test af de psykometriske egenskaber afNorsk version af træthedsskalaen. Scand J Public Health. 2005;33(2):123–30.

20. Valko PO, Bassetti CL, Bloch KE, Held U, Baumann CR. Validering afsværhedsgradsskala for træthed i en schweizisk kohorte. Søvn. 2008;31(11):1601–7.

21. Hald JD, Folkestad L, Harsløf T, Brixen K, Langdahl B. Sundhedsrelateret kvalitetaf livet hos voksne med Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int Springer US.2017;101:473–8.

22. Bathen T, Velvin G, Rand-Hendriksen S, Robinson HS. Træthed hos voksne medMarfans syndrom, forekomst og associationer til smerte og andre faktorer.Am J Med Genet Part A. 2014;164A(8):1931–9.

23. Mueller B, Engelbert R, Baratta-Ziska F, Bartels B, Blanc N, Brizola E, FraschiniP, Hill C, Marr C, Mills L, Montpetit K, Pacey V, Molina MR, Scheuring M,Verhille C, de Vries O, Yeung EHK, Semler O. Konsensuserklæring vedrfysisk rehabilitering hos børn og unge med osteogeneseimperfecta. Orphanet J Rare Dis BioMed Central. 2018;13:158.

24. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C,Overgaard K. Træthed, humør og livskvalitet forbedres hos MS-patienter efterprogressiv modstandstræning. Mult Scler. 2010;16(4):480–90.

25. Neill J, Belan I, Ried K. Effektiviteten af ​​ikke-farmakologiske indgrebfor træthed hos voksne med multipel sklerose, leddegigt eller systemisklupus erythematosus: en systematisk gennemgang. J Adv Nurs. 2006;56(6):617–35.

26. Peters KF, Kong F, Horne R, Francomano CA, Biesecker BB. At leve medMarfan Syndrom I. Opfattelser af tilstanden. Clin Genet. 2001;60(4):273– 82.