Verbascoside - en gennemgang af dens antitumoraktiviteter

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstrakt

Kræft er et sæt sygdomme, herunder unormal vækst af celler, der kan spredes til et andet væv.Verbascoside (eller acteosid)er en naturligt forekommende, vandopløselig sekundær metabolit med betydelige biologiske egenskaber, som er udbredt bredt i planteriget.Verbascosideer en farmakologisk aktiv forbindelse med mange nyere beviser, der understøtter dets biologiske aktiviteter og sikkerhed. Denne gennemgang fokuserer på de seneste undersøgelser, der er beskæftiget med antitumoraktiviteterne afverbascosidealene og som et synergistisk middel samt nanoprodukt. Det viser også de seneste fremskridt inden for dets antitumorvirkninger, cytotoksiske selektivitet og dets effektivitet til behandling af kræft,in vitro, og/ellervi-vo.

Nøgleord:Verbascoside, Phenylethanoider, Phenylpropanoider, Glykosider, Cytotoksisk, Antitumor

1. Introduktion

På trods af de betydelige teknologiske fremskridt inden for diagnosticering og behandling af tumorer i de sidste par årtier viser kræft (CA) sig at være en af ​​de vigtigste dødsårsager rundt om i verden[1], og anses for at være en anden førende årsag til dødelighed, globalt blev 9,6 millioner dødsfald registreret af WHO i 2018 [2]. Kræft kan skade forskellige organer og forekommer i forskellige vævsniveauer. Prostata-, lunge-, kolorektale-, lever- og mave-CA'er er de mest almindelige typer CA hos mænd, mens bryst-, cervikal-, skjoldbruskkirtel-, lunge- og kolorektale CA'er er de mest almindelige typer blandt kvinder[1]. Desuden er blod-CA den mest almindelige CA hos børn[3]. De almindelige årsager til CA er livsstilsparametre (90 procent - 95 procent ) som madvaner med kulsyreholdige drikkevarer, dårlig ernæring, rygning, junkfood og overdreven alkoholforbrug. Ud over de genetiske faktorer (5 procent - 10 procent )[4]. I dag, hvor coronavirus blev pandemi, kan personer med kræft være mere tilbøjelige til at have coronavirus sygdom (COVID- 19)[5].

Mange muligheder er tilgængelige for kræftbehandling startende med kirurgisk fjernelse og strålebehandling af den store akkumulerede eller størrelse biomasse af kræft. Den næste mulighed for operation og stråling behandles med systemisk kemoterapi. Kemoterapeutiske midler omfatter alkyleringsmidler ((f.eks. doxorubicin), antimetabolitter (f.eks. cytarabin), anti-tubulinmidler (taxaner), hormoner, molekylære målretningsmidler og fytokemikalier[5].

Fytokemikalier er naturligt forekommende forbindelser fra planter, der tjener som vitale ressourcer til kræftbehandling og produktion af nye lægemidler. Mange eksempler på fytokemikalier, der anvendes i cancerbehandling, omfatter podophyllotoxinanaloger, taxolanaloger, vincaalkaloider, såsom vinblastin og vincristin og polyphenoler. Den mest almindelige mekanisme for fytokemikalier er regulering af molekylære veje i cancerceller[6]. Polyfenoler er blevet grundigt undersøgt for deres mulige fordele såsom antioxidant, anti-angiogene, antiproliferative antitumor, hypoglykæmiske og immunmodulerende egenskaber, der er øget i deres anvendelser i funktionelle fødevarer, farmaceutiske produkter og kosmetiske industrier[7]. Fenolforbindelser kan hurtigt opfange frie radikaler som hydroxylradikaler, superoxidradikaler, peroxylradikaler, hydrogenperoxid (H2O2) og reaktive oxygenarter (ROS) ved at overføre enkelte elektron- eller hydrogenatomer til frie radikaler. Disse mekanismer er de vigtigste fysisk-kemiske faktorer til at evaluere antioxidanteffektiviteten af ​​plantepolyfenoler[8].

Selvom der er foretaget mange forbedringer, afhænger adskillige semisyntetiske eller syntetiske derivater af antitumorlægemidler af naturlige molekyler med antineoplastiske egenskaber. På dette område tilhører det største bidrag fra antitumormolekyler til plantesekundære metabolitter, især phenolforbindelser[9]. Plantepolyfenoler kan hæmme CA-udvikling ved modulering af nogle af de signaltransduktionsveje, der finder sted i cancerceller. De vigtigste antitumormekanismer involverer modulering af nogle apoptotiske proteiner som cyclooxygenase-2, NF-ĸB, endothelin- 1 og STAT3 og modulering i de pro-inflammatoriske cytokiner[10]. Forskellige polyfenoler er fra planteoprindelse, der repræsenterer omkring 8000 forskellige strukturer. De har mindst en eller flere aromatiske ringe indeholdende mindst en eller mange hydroxylgrupper, der er forbundet til glycosider eller estere, hvilket øger deres stabilitet. Fenolforbindelser omfatter forskellige molekyler, såsom flavonoider, lignaner, stilbener, tanniner og phenolsyrer (hydroxykanelsyrer og hydroxybenzoesyrer)[11].

Phenylethanoid-phenylpropanoid glycosider (PPG'er) er vidt udbredte forbindelser i planteriget, de fleste af disse forbindelser er isoleret fra lægeplanter, som er opløselige i vand og organiske opløsningsmidler[12]. Disse former for glykosider er ikke specifikke for noget organ i planten, de er blevet isoleret fra planteblade, luftdele, bark, rødder, callus og cellekulturer[13][14]. De fleste af disse glycosider rapporteret endnu, blev isoleret fra Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae og Lamiaceae familier[15].

Den grundlæggende struktur er kendetegnet ved 3 dele, som er hydroxyphenylethyl (C6-C2) del, kanelsyre del (C6-C3) og sukker del (som normalt er di- eller trisaccharid), hvortil de to første dele er bundet af glykosidbindingen [16] som vist i (Figur 1)[17]. I de seneste år er opmærksomheden vokset omkring denne type glykosid,verbascoside(VERB) i særdeleshed på grund af det store antal litteratur, der definerer dens åbenlyse rolle i profylakse og behandling af forskellige lidelser og sygdomme.[18]

Denne gennemgang blev udført for at fokusere påverbascosideogdet eri Vivo og/elleri vitroanticancer-aktiviteter mod forskellige typer af tumorer eller cancercellelinjer. Det udvider også til at vise den mulige anticancermekanisme alene eller i kombination med andre anticancerlægemidler. Derudover diskuterer den kort nogle nye anvendelser af VERB med nanoteknologi. Desuden tiltrækker denne undersøgelse opmærksomhed på den høje effektivitet og sikkerhed af VERB for at komme ind på det kliniske område.

2. Kemi og Biosyntetisk Pathway af Verbascoside

(UDSAGNSORD)

VERB er en vigtig sekundær metabolit, der er fordelt i forskellige plantearter, bestående af fire dele, phenylethylalkohol, koffeinsyre, rhamnose og glucose. Den biosyntesevej for VERB mangler at blive fuldstændig belyst. De første trin er velkendte, men adskillige mellemprodukter og nøgleenzymer med deres tilsvarende gener er stadig ukendte. Eksisterende viden om denne biosyntetiske vej er afhængig af eksperimenter, der inkluderer fodring af planter med prækursorer mærket med specifikke isotoper [19]. Biosyntesen starter med dannelsen af ​​tyrosin- og phenylalanin-prækursorer gennem shikiminsyre-vejen[20]. Hydroxytyrosoldelen af ​​VERB syntetiseres fra tyrosin gennem tyramin og også fra dopamin, men dens caffeoyldel biosyntetiseres fra phenylalanin via kanelsyrevejen[21]. Dopaminmolekyle kombineres til phenylethanoid-phenylpropanoidglycosid ved oxidation til aldehyd, derefter reduktion til alkoholen, efterfulgt af -glykosylering[22]. Sukkerdelen er et disaccharid (rhamnose og glukose) phenylethanoid- og phenylpropanoiddelene er knyttet til rhamnosedelen med ether oghenholdsvis esterbinding[19].

Mange bioaktiviteter af VERB er opdaget indtil nu, det har en bred vifte af farmakologiske aktiviteter. Planterne, der er rige på disse glykosider, er kendt for deres kraftfulde antioxidantaktiviteter [23]. Mange forskere brugte en række forskellige tumormodeller til at identificere antitumoraktiviteterne af PPG'er. VERB, velkendt PPG, som har forskellige in vitro og in vivo kliniske aktiviteter på forskellige sygdomme[24][25], med evidensunderstøttede bioaktiviteter, herunder neurobeskyttelse [26], antidiabetisk[27], antioxidant[28], anticancer[29]anti-inflammatorisk, anti-androgen, antimikrobiel [30][31][32]. Toksicitetsundersøgelser på VERB viste dets høje sikkerhedsniveau som oral LD50 på mindre end 2000 mg/kg, hvilket giver det et højt sikkerhedsniveau[33].

3. Antikræft Aktiviteter

VERB viste anticancer-aktiviteter mod mange cancercellelinjer som nedenstående.

3.1. Hjerne Kræft

Glioblastom er en af ​​de mest udbredte maligne tumorer i gliomer, den udgør omkring 45,5 procent af primære maligne tumorer i hjernen[34]. SHP- 1 er et af tyrosinphosphatproteiner, som betragtes som et unikt tumorsuppressorgen, der er involveret i forskellige kendetegn ved glioblastom og andre former for cancer. Nøglemekanismen, hvorved SHP- 1 begrænser cancerprogression og -udvikling, er evnen til at svække signalveje, som kontrollerer celleproliferation, migration, overlevelse og invasion [35]. SHP- 1-aktivitet kan hæmmes af lille interfererende RNA (siRNA)[36].

I 2018 undersøgte kinesiske forskere VERB's anticanceraktiviteter ved at målrette proteintyrosinphosphatase (SHP- 1) og STAT3. Resultatet viste lavere aktivitet VERB, når det blev administreret sammen med si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) og højere cellemigration og invasion sammenlignet med det vist i de VERB-behandlede mus[37]. Desuden var overlevelsesraten i musegruppen behandlet med en kombination af temozolomid (TMZ) og VERB mindre end i grupperne behandlet med VERB eller TMZ alene med højere apoptose. Resultaterne indikerede, at si-SHP- 1 delvist kunne inversere effekten af ​​VERB ved at mindske udtrykket af SHP- 1 og øge udtrykket af p-STAT3, (p-STAT3, som ofte er forbundet med celle overlevelse, spredning og transformation) [38]. Resultaterne viste, at VERB forstærkede den TMZ-inducerede hæmning på U87-celle (hjernetumorcellelinje) invasion og migration[39]. Desuden tilbød kombinationen af ​​TMZ med VERB en terapeutisk evne til behandling af glioblastom. Denne synergistiske effekt af VERB på de terapeutiske mekanismer af TMZ blev forklaret gennem mitogen-aktiverede proteinkinaser (MAPK)-vejen. Denne synergistiske virkning blev også påvist på C6-cellelinje fra rotteglioblastom behandlet af TMZ med VERB. Efter samtidig behandling viste resultaterne højere ekspressionsniveauer af LC3 og LAMP1 (autofagi-markører)[40] og en højere konverteringsrate af LC3-I til LC3II (autophagosomgenereringstegn), hvilket førte til forøgelse af autofagi. Derudover viste kombinationsterapien ekspressionsniveauer af p-ERK, P-38 og p-JNK (MAPK'er, der blev aktiveret som reaktion på stressstimuli) højere end behandling med kun TMZ[37].

3.2. Kolorektal Kræft

Kolorektal cancer (CRC), den næsthyppigste cancer i USA, er forbundet med en høj forekomst af mutationer[36]. VERB har en høj synergistisk effekt med 5-Fluorouracil (5-Fu) mod kolorektale cancerceller. Resistens af kolorektale cancerceller var tidligere relateret til opreguleringen af ​​AKT/PI3K-vejen i disse tumorceller[41], og derfor er undertrykkelse af denne vej blevet foreslået for at sensibilisere cancerceller til konventionel behandling. Genekspressionen af ​​Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K og caspase-3,8,9 blev vurderet i Caco-2-celler behandlet med 5- Fu plus VERB som en kombineret behandling. Den kombinerede behandling resulterede i et højere Bax-ekspressionsniveau end 5-Fu (10 μM) og VERB (0,1 μM) alene. Desuden viste VERB plus 5-Fu-behandlede celler mere end 1 gange lavere P-AKT/total AKT-forhold end kontrolcellerne, hvilket tyder på en forbedring af tyktarmskræftceller til 5-Fu[42 ]. Den kombinerede behandling indikerede et signifikant fald i PI3K, der nåede til 89,14 procent sammenlignet med kontrolceller. I tilfælde af caspaserne-3, 8 og 9 øgede den kombinerede behandling disse caspaser med 7,1 gange, mens stigningen var 6,7 gange i tilfælde af kun at bruge 5-Fu sammenlignet med kontrol[43] ].

I en anden undersøgelse blev humane kolorektal cancer LoVo, HCT- 116, SW620 og HT- 29 cellelinjer brugt til in vitro undersøgelse, og HCT- 116 celler blev brugt til in vivo undersøgelse med nøgne mus . VERB viste, at med stigende doser (20, 40 og 80 mg/kg/dag) var hæmningsraterne for tumorvægt henholdsvis 42,79 procent, 53,90 procent og 60,99 procent. Især ved en højere dosis var antitumoreffektiviteten af ​​VERB lig med 5-Fu. VERB forbedrede også ekspressionen af ​​Bax, HIPK2 og p53 (pro-apoptotiske proteiner) i tumorer[44] og reducerede ekspressionen af ​​Bcl-2 (anti-apoptotisk protein) på en dosisafhængig måde. Når VERB administreres sammen med p53-specifik inhibitor (PFT-a), er hastigheden af ​​apoptose stærkt reduceret, hvilket kraftigt foreslog, at apoptosen induceret af VERB er resultatet af p53-HIPK2-signalvejaktivering [45].

3.3. Lunge Kræft

Lungekræft er den primære årsag til dødelighed af kræft på verdensplan (18,41 procent af kræftdødsfaldene) og resulterer i flere dødsfald end kolorektal-, livmoderhals- og brystkræft tilsammen[46]omkring 15 procent af lungekræftpatienterne forbliver i live fem år efter diagnosen, fordi ca. 70 procent af patienterne har progressiv sygdom på diagnosetidspunktet[47].

Antitumormekanismerne for VERB på levedygtigheden af ​​A549 (adenokarcinomcelle fra humane alveoler), HT-29 (kræftcelle fra den menneskelige tyktarm) og MCF-7 (human brystcancercellelinje) celler og mekanismer inkluderet cellecyklusstandsning, modifikation i apoptose og intracellulært ROS-niveau (der har en antitumoreffekt på højt niveau) blev observeret[48]. Reduktionen i cellelevedygtigheden var koncentrationsafhængig, ved 100 µg/mL blev cellelevedygtigheden reduceret med VERB til 60,9 procent, 65,6 procent, 68,6 procent i A549, HT-29 og MCF-7 henholdsvis celler. IC50 for MCF-7-celler var lavere end andre celler (i.e. A549 og HT-29), hvilket indikerede højere følsomhed af disse celler over for antitumoraktiviteten af ​​VERB, som vist i (figur 2). Hastigheden af ​​apoptose steg med 2,3, 2,5 og 7.5-gange i henholdsvis A549, MCF-7 og HT-29 celler sammenlignet med kontrolceller. VERB viste også en stigning i ROS-produktionen i alle kræftceller med maksimal effekt fra 1 til 2 timer efter behandling med VERB (100 ug/mL), A549-lungeceller viste den højeste følsomhed, med ROS-niveauer, der steg med 9,4 procent, 21,3 procent og 37,7 procent efter henholdsvis 2, 3 og 24 timers inkubationsperioder [49].

3.4. Lever Kræft

Det største organ i den menneskelige krop, leveren, der kan blive udsat for mange tilstande og rutiner (f.eks. virusinfektion, toksiner og alkoholmisbrug), der fører til betændelse og skader, som kan føre til leverkarcinom; den overdrevne produktion af pro-inflammatoriske cytokiner er hovedårsagen til inflammation og leverskader[50].

Den hæmmende virkning af VERB mod produktionen af ​​tumornekrosefaktor (TNF-) og interleukin-6 (IL-6) sammenlignet med silymarin blev estimeret. Først blev HepG2-celler (kræftcellelinje fra den menneskelige lever) behandlet med VERB ved 40, 60 og 80 μM, derefter blev cellerne behandlet med alkohol for at inducere cytokinproduktionen (dvs. TNF- og IL-6 ); den maksimale hæmning (i sammenligning med kontrol) vist ved 80 μM VERB-koncentration, der er tidsuafhængig. Hæmningen af ​​IL-6 og TNF- af VERB blev vurderet til at være henholdsvis 37,9 procent og 28,3 procent, mens silymarin ved 100μM viste henholdsvis 29,9 procent og 38,7 procent hæmning af TNF- og IL-6[[ 33].

Figur 2. Konc-responskurve, som viser IC50 for hver celletype. MCF-7 viser sig at have en højere følsomhed over for behandlingen med lavere IC50,

mens MCF- 10A ikke viser bemærkelsesværdige ændringer efter behandling, hvilket indikerer den høje selektivitet af VER.

VERB viste høj effektivitet mod hepatocellulært karcinom (HCC) efter analyse af proliferation og migration af celler i HLF, JHH-7 og BEL7404 xenografter (levertumorcellelinje fra mennesker) i mus. Derudover blev angiogenese-hæmning af VERB også analyseret under anvendelse af humane navlevene-endotelceller (HUVEC'er). Den kallikrein-relaterede peptidase (KLK) er blevet foreslået som en tumorbiomarkør i diagnosen såvel som i prognosen for forskellige kræftformer på grund af dens forstyrrede ekspression[51]. VERB har også evnen til at udøve antitumoraktivitet i HCC-cellelinjer og i mus, der transficerer med HUVEC'er ved at øge p53-niveauer og hæmme KLK og angiogenese og også forbyde celleproliferation i alle tre cellelinjer. Forbudsstyrken sammen med sorafenib (cancer) som samtidig behandling var imidlertid stærkere end for sorafenib eller VERB alene. Desuden viste VERB plus sorafenib højere hæmning af sårheling end enkeltbehandling, hvilket indikerer den høje effektivitet af VERB i forebyggelsen af ​​cellemigration. I tilfælde af angiogenese, som er forbundet med tumorvækst, progression og metastase, var inhiberingen af ​​HUVECs migration, tilpasning og forlængelse og dannelse af karlignende strukturer også meget effektive med co-behandling [52].

3.5. Bryst Kræft

VERB-effekten har vist sig at svare til den af ​​kendte fytoøstrogener såsom resveratrol, hvilket indikerer, at VERB har planteøstrogen virkning[53]. VERB har anti-brystkræftaktivitet, hvilket kunne modvirke opreguleringen af ​​østrogenresponselement (ERE) luciferase af østradiol, dette fordi VERB har en konkurrencedygtig effekt med østradiol ved at blokere østrogenreceptorerne i HeLa-celler. VERB interagerede med Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), som er et proteinkodende gen, hvilket resulterede i dets phosphorylering, hvilket igen kunne hindre celleproliferation. Derudover viste VERB at fremme ekspressionen af ​​aktivatorprotein 1 (AP- 1), som kan regulere en række celleprocesser, herunder proliferation, differentiering og apoptose; aktiveret AP- 1 kan reducere genekspressionen MYC (et onkogen) og CDk6, som er en vigtig nøgle i progressionen af ​​cellecyklussen[54].

I Tyrkiet isolerede nogle forskere VERB fraPhlomisnissoliiog undersøgte VERB's evne til apoptotisk induktion i brystcancercellelinjerne. VERB IC50 for MCF-7- og MDA-MB 231-cellelinjer efter eksponering for forskellige koncentrationer af VERB, som vist i (tabel 1).

Tabel 1. VERB IC50 for MCF-7- og MDA-MB 231-cellelinjer.Efter brug af forskellige koncentrationer af VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 og 0,1 μM), viste resultatet, at kun 100 μM var effektiv med den højeste cytotoksiske aktivitet på MCF{ {10}} efter 72 timer og højeste cytotoksiske aktivitet på MDA-MB 231 efter 24 timer, 48 timer og 72 timer[55].

3.6. Hæmatologisk Kræft

Dynamikken i hæmatopoietiske stamceller kan gå forud for mange blodkræftformer, der involverer myelodysplastisk syndrom, myeloproliferative neoplasmer, kronisk lymfatisk leukæmi og akut myeloid leukæmi [56]. Kyung-Won Lee og hans gruppe afslørede, at VERB forhindrede væksten af ​​HL-60-celler (human leukæmi-cellelinje) i en tids- og koncentrationsafhængig stil med en IC50 på 30 mM. Derudover afslørede flowcytometrisk analyse, at VERB blokerede progression af cellecyklussen ved G1-fasen i HL-60-celle[57]

Nanoteknologi er brugen af ​​materiale på en atomær, molekylær eller supramolekylær skala til forskellige formål. Medicinsk spiller nanoteknologi en avanceret rolle i at forbedre absorptionen, biotilgængeligheden og effektiviteten af ​​lægemidler[58]. Det har vist sig, at nanobærere fyldt med antioxidanter kan bruges i forskellige formuleringer med en høj og kontrolleret frigivelse af antioxidanteffekt, som ville imødekomme forbrugernes moderne ønsker[11]. For nylig udviklede kinesiske videnskabsmænd et nyt system til bedre levering af VERB for at forbedre dets kemoterapeutiske effekt mod den lægemiddelresistente type leukæmiceller (K562/A02, KA). Et nyt kombinationsprodukt af poly N-isopropyl akrylamid med guld nanoskaller viste en bedre rolle for lægemiddellevering[59]. VERB nanoprodukt (200 mm) viste tydelige tumorhæmmende virkninger ved at øge ekspressionen af ​​initiatorcaspaser (f.eks. caspase 3,8,9) inde i KA-cellerne med tumorens mindre størrelse sammenlignet med en kontrolgruppe og dem, der blev behandlet med VERB alene , og resultatet viste, at dette leveringssystem øger den anticanceraktivitet af VERB

3.7. Hud Kræft

Polyfenoler af vegetabilsk oprindelse er kendt for deres antioxidante, antiinflammatoriske, antimutagene og antiproliferative egenskaberi vitrooginvivo[61]. Beskyttende virkninger af polyphenoler i grøn te mod UVB-induceret hudkræft[62], procyanidiner i vindruekerner[63], curcumin, silymarin og genistein blev bekræftet at være potente beskyttende midler mod initierings- og progressionstrin af UVA- og UVB-karcinogenese på musen model[64][65][66][67]. Men på grund af deres dårlige gastrointestinale absorption, ringe biotilgængelighed og forbedret metabolisme; der stilles stadig spørgsmålstegn ved den kliniske kemobeskyttende værdi af VERB og andre polyfenoler gennem oral vej[68].

Desuden har VERB vist sig at være mere toksisk i A5-celler (flertrinskræft i musehud) end C5N-celler (ikke-kræftfremkaldende). Det blev fundet, at VERB differentielt reducerede phosphoryleringen af ​​ribosomalt protein S6 og øgede phosphoryleringen af ​​p53, Creb1, Stat6, Fak1 og pro-apoptotisk Stat1 i A5 sammenlignet med C5N-celler, samt at VERB resulterede i suppression af MMP {{ 12}} og MMP-9 aktiviteter i A5-cellerne. Dette indikerer, at VERB har påvist selektivitet over for tumorceller[69].

3.8. Prostata Kræft

Prostatacancer er et af de mest almindelige karcinomer hos mænd[70]. Der er mange kemoterapeutiske midler til behandling af prostatacancer, som er ekstremt toksiske for det normale væv[71]. For at løse dette problem havde co-terapi af et kemoterapeutisk middel med et middel en anti-proliferativ virkning. Adskillige undersøgelser har afsløret, at naturlige sekundære metabolitter, der har en kanelsyredel, har anti-proliferative effekter på tumorcellelinjer [57].

VERB har evnen til at fremme rotteprostata-apoptose og hæmme benign prostatahyperplasi (BPH). VERB med højdosisbehandling kan resultere i apoptose i rotteprostatacellerne, hvilket er signifikant højere sammenlignet med en modelgruppe[72]. Behandling med VERB forhindrede signifikant celleproliferation og migrationsevner hos mænds prostatatumorcellelinje (f.eks. PC-3-celler og Du- 145) ved undertrykkelse af HMGB1/RAGE-vejen, hvilket resulterede i nedregulering af TGF- -associeret epitel-mesenchymal overgang (EMT) progression

[73].

4. Diverse

DNA er under konstant stress, hvilket skyldes cellulær metabolisme eller miljøfaktorer [74]. Reaktive oxygenarter (ROS) forårsager DNA-skade gennem oxidativ skade, og spiller derfor en vigtig rolle i initieringen af ​​tumorer [75]. Oxidativt DNA-stress har været impliceret i induktionen af ​​adskillige sygdomme, herunder inflammation, hjertesygdomme og cancer[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) er en koreansk plante, der er rig på VERB[77]. En nylig koreansk undersøgelse afklarede den væsentlige rolle af AAD i at forhindre oxidativ skade af DNA. Resultaterne viste, at AAD eliminerede 1,1-Diphenyl-2-picrylhydroxyl (DPPT) og 2,2-Azino-bis (3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonsyre ) diammoniumsalt (ABTS) frie radikaler på en dosisafhængig måde, IC 50 for AAD og kontrol (L-ascorbinsyre) var henholdsvis 8,8 og 5,0 ug/ml i tilfælde af DPPT og 6,47 og 10,49 ug/ml, henholdsvis i tilfælde af ABTS. ADD forbedrede også cellelevedygtigheden sammenlignet med kontrolceller efter eksponering for H2O2-induceret skade[78].

VERB betragtes som den stærkeste antioxidant, der er anerkendt i australsk olivenmølleaffald [79]. VERB Hydroxytyrosol og oleuropein ved 10 μM reducerede signifikant proliferationen af ​​gastrisk adenocarcinom (AGS-celler) med henholdsvis 19, 27 og 16 procent. Ethylacetatekstrakten fra olivenmølleaffald (bisphenolekstrakt) var dog mere potent som anti-proliferativ end VERB alene[80].

VERB viste også antitumoraktivitet mod oral pladecellecarcinom (OSCC) ved at mindske vitaliteten og metastasen af ​​HN6- og HN4-kræftceller, mens det stimulerede apoptose. VERB hæmmede effektivt aktivering og nedstrøms for nuklear faktor (NF)-jB og ekspression af Bcl-2/Bcl-XL, hvilket resulterede i en høj hastighed af OSCC-celleapoptose, som følgelig mRNA og matrix metalloproteinase-9 ekspression er blevet undertrykt, således VERB-hæmmende metastase af cancerceller

[81].

4.1. UDSAGNSORD og Nanoteknologi

Baseret på fordelen ved nanoteknologi i kræftterapi til forbedring af farmakokinetikken og reduktion af den systemiske toksicitet af kemoterapier, forudsat den selektive målretning og levering af disse anticancerlægemidler til tumorvæv [82]. Så den gavnlige virkning af nanopartikler fyldt med lægemidler er blevet meget konkluderet[83]. Mange forskere studerer anvendelsen af ​​VEBR-ladede nanopartikler i behandlingen af ​​kræft, og resultaterne var bedre end uden nanopartikler. VERB båret på nikkelnanopartikler viste en synergistisk effekt på apoptoseinduktionen i en doxorubicin-resistent human erythro-leukæmisk cellelinje (K562). Observationer viser, at nikkel har evnen til at lette VERB-optagelsen i K562-celler. Derudover viste in vivo undersøgelse, at tumorvæksten i musene effektivt kunne hæmmes af disse nanopartikler. Således kan VERB-Nikkel tjene som en ny tilgang til følsomt at lede tumorcellerne til effektiv kemoterapi[77]. VERB båret på guld nanopartikler (Au) blev også undersøgt og viste, at VERB-Au nanopartikler gav en effektiv strategi til at kontrollere tumorcellevækst[29].

4.2. Sikkerhed og Side Effekter af VERB

VERB har en bred vifte af biologiske og farmakologiske aktiviteter, så det er vigtigt at studere dets bivirkninger og toksicitet.[18]. VERB har oral LD50 på mindre end 2000 mg/kg, hvilket giver det et højt sikkerhedsniveau[33]. En enkelt intraperitoneal VERB-injektion på 1, 2 og 5 g pr. kg inducerede ikke dødsfald og bivirkninger hos mus. Derfor blev LD50-værdien for VERB fundet at være større end 5 g pr. kg, og et stof med en LD50 i intervallet 1 - 5 g pr. kg betragtes som lav-toksisk[84]. Derudoverinvitro, VERB viste ingen cytotoksiske virkninger på HepG2- og NIH-celler ved koncentrationer op til 400 μM, ligesom VERB ikke forårsagede signifikante ændringer i hæmatologiske og biokemiske og histopatologiske parametre [85]. Yderligere brede undersøgelser kan være nødvendige for at opstille på de mulige uønskede virkninger af VERB.

5. Konklusioner

Denne gennemgang opsummerede de seneste undersøgelser, der beviste VERB's antitumoraktiviteter. Som en polyphenolforbindelse viste VERB kraftige antioxidant- og antiproliferative virkninger, alene og som et synergistisk middel. VERB har evnen til at være mere effektiv, når den gives sammen med et kemoterapeutisk middel (f.eks. TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib osv.). Desuden er en lavere effektiv dosis af det kemoterapeutiske middel nødvendig med samtidig behandling og dermed mindre toksiske virkninger af kemoterapi. For eksempel var IC50 af 5-Fu stærkt reduceret fra 1,1990 μM, når det blev brugt som en enkelt behandling til 0,1875 μM, når det kombineres med 0,1 μM VERB. VERB plus 5-Fu-behandlede celler viste de laveste p-AKT-niveauer sammenlignet med VERB-, kontrol- og 5-Fu-behandlede celler.

Resistente celler er karakteriseret ved modificeret membrantransport, forbedret DNA-reparation, defekter i den apoptotiske vej, modifikation af proteiner, målmolekyler og pathway-mekanismer, såsom enzymatisk deaktivering [86]. En måde at overvinde den multidrug-resistente tumorcelle er nanoproduktet, som øger biotilgængeligheden af ​​anticancermidler inde i tumorcellen. VERB nanoprodukt stimulerede markant apoptose-relateret caspasekspression i tumorceller, hvilket kan tilbyde en ny kemoterapeutisk tilgang til kræftbehandling såsom leukæmi. ROS er som et sværd med to kanter, ved lave niveauer forbedrer ROS overlevelsen af ​​tumorceller [87], mens ROS på et højt niveau kan overvælde tumorvækst ved aktivering af cellecyklushæmmere[88]. Derudover har VERB en høj evne til at øge ROS inde i tumorcellelignende A549, HT-29 og MCF-7, der viste en tidsafhængig generering af ROS i tumorceller (1 - 24 timer)[49].

Samlede data med evidensen viste, at VERB er et aktivt stof med høj selektivitet, ingen toksicitet hos dyr og ingen mutagene virkninger, og det ser ud til at være muligt for fremtidig brug af samtidig behandling af VERB og kemoterapi i klinikken[69] [89]. Desuden kan belastningen af ​​VERB på nanopartikler give et godt værktøj til levering af VERB til kræftsteder[9].

På trods af formuen af ​​laboratoriedata, som er tilgængelige, der beskriver VERBs antitumoraktiviteter efterin-vitrineresultater tilføjer dyremodellerne, er mange spørgsmål stadig uafklarede med hensyn til faktiske kliniske anvendelser. Evidensbaserede menneskelige undersøgelser i stor skala med præcise terapeutiske rammer er vigtige. Mere intensive undersøgelser er nødvendige for at afgøre det kliniske potentiale af VERB og dermed tillade dets accept som en terapeutisk forbindelse. VERB is har også en speciel struktur, der foreslog et interessant stillads med mange reaktive steder for kombinatorisk kemi.

Konflikter af Interesse

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter i forbindelse med udgivelsen af ​​dette papir.

Referencer

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. og Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: A Cancer Journal for Clinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Verdenssundhedsorganisationen (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=fanen_1

[3] Lee, SH og Ham, EM (2010) Forholdet mellem den optimistiske bias om kræft og kræftforebyggende adfærd hos den koreanske, kinesiske, amerikanske og japanske voksne bosat i Korea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. og Aggarwal, BB (2008) Kræft er en sygdom, der kan forebygges, der kræver større livsstil Ændringer. farmaceutisk forskning, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. og Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Alvorlige hændelser af COVID- 19: En systematisk gennemgang og meta-analyse. InternationalJournaofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL og Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis of Anticancer Drugs: A Review. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR og Jafari, SM (2019) Nanoindkapsling af carotenoider i lipidbaserede nanobærere. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. og Toscano, M. (2011) The Molecular Basis of Working Mechanism of Natural Polyphenolic Antioxidants. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM og McClements, DJ (2017) Nanotechnology Approaches for Increasing Nutrient Bioavailability. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. og Jafari, SM (2021) Forbedring af carotenoiders kræftforebyggelse/behandlingsrolle gennem forskellige nano-leveringssystemer. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. og Jafari, SM (2020) Forbedring af effektiviteten af ​​naturlige antioxidantforbindelser via forskellige nanobærere. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, artikel-id: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. og Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. og Marston, A. (2013) Oprensning, stabilitet og antifungal aktivitet af Verbascoside fra Lippiajavanica og Lantana camara Bladekstrakter. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.