Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Cancer Center, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, USA

Løbetitel: Anti-aging medicin og sygdomme

Nøgleord: Lægemidler mod aldring, sygdomme, kræft, åreforkalkning, resveratrol, rapamycin, metformin

Korrespondance: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, USA Modtaget: 09/20/08; accepteret: 03/28/09; offentliggjort online: 28/03/09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright: © 2009 Blagosklonny. Dette er en artikel med åben adgang distribueret under vilkårene i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat at den oprindelige forfatter og kilde er krediteret

Cistanche har en anti-aging effekt

Abstrakt: Mennesker dør af aldersrelaterede sygdomme, som er dødelige manifestationer af aldringsprocessen. For at forlænge levetiden skal et lægemiddel mod aldring udsætte aldersrelaterede sygdomme. Alt i alt er aldersrelaterede sygdomme den bedste biomarkør for aldring. Når først et lægemiddel er brugt til behandling af en kronisk sygdom, kan dets virkning mod andre sygdomme (aterosklerose, cancer, prostataforstørrelse, osteoporose, insulinresistens, Alzheimers og Parkinsons sygdom, aldersrelateret makuladegeneration) evalueres i samme gruppe af patienter. Hvis gruppen er stor, kan anti-aldringseffekten valideres i løbet af et par år. Overraskende nok afslører retrospektiv analyse af kliniske og prækliniske data fire mulighederanti aldringmodaliteter.

Problem

Opdagelsen afanti aldringstoffer er ikke længere en fantasi. Adskillige gener for aldring og lang levetid er blevet identificeret i forskellige organismer, hvilket afslører potentielle mål for potentielleanti aldringstoffer. Men hvordan kunne potentialeanti aldringstoffet introduceres til mennesker? Der er to problemer. For det første effekten afanti aldringmidler på menneskelig aldring kan kræve næsten et helt liv at bestemme [1]. For det andet er det tilsyneladende ønskeligt at teste anti-aldringsmedicin hos raske individer. Men alle lægemidler har bivirkninger. Og hos raske individer ville bivirkninger udelukke kliniske forsøg. Hvordan kan disse problemer løses? Hvordan kunne vi validereanti aldringlægemidler til mennesker uden livslange forsøg hos raske individer?

Løsning

Løsningen omfatter to trin. Først skal vi finde en indikation for et lægemiddel til at behandle mindst én kronisk sygdom. Så kunne dette lægemiddel testes på mennesker, ikke som etanti aldringlægemiddel, men som terapi for en bestemt sygdom. Faktisk er denne tilgang blevet foreslået til introduktion af aktivatorer af sirtuiner til klinikken [2, 3].

For det andet skal vi finde en biomarkør for aldring, der absolut forudsiger lang levetid. Brug derefter denne biomarkør, denanti aldringeffekt kunne evalueres hos de samme patienter.

Aldring og aldersrelaterede sygdomme

Aldring kan defineres som en stigning i sandsynligheden for død. Sådan kan aldringshastigheden måles. Mennesker dør ikke af 'sund' aldring, men af ​​aldersrelaterede sygdomme. Sund aldring (en sen indtræden af ​​sygdom) er forbundet med lang levetid. For eksempel viser 100-årige betydelige forsinkelser i begyndelsen af ​​aldersrelaterede sygdomme, herunder hjerte-kar-sygdomme, type 2-diabetes, kræft og Alzheimers sygdom. Med andre ord er de, der lever længere, sundere og omvendt [4, 5]. Da alle aldersafhængige sygdomme per definition er forbundet med aldring, er disse sygdomme forbundet med hinanden. Faktisk lider aldrende mennesker ofte af mange sygdomme samtidigt: diabetes, åreforkalkning, hypertension, makuladegeneration, prostataforstørrelse og prostatacancer (hos mænd) eller brystkræft (hos kvinder), Alzheimers sygdom og slidgigt. Dette er grunden til, at eliminering af en sygdom (f.eks. cancer) ikke radikalt vil forlænge den maksimale menneskelige levetid. Og som beregnet, "vil den fuldstændige opløsning af Alzheimers sygdom tilføje omkring 19 dage til den gennemsnitlige forventede levetid" [6]. Men hvis et lægemiddel forsinker eller stopper alle sygdomme, skal en person leve længere. Hvad ville ellers være dødsårsagen, hvis alle årsager blev forsinket? Da menneskets levetid er begrænset af død fra aldersrelaterede sygdomme, skal et ægte anti-aldringsmiddel forsinke aldersrelaterede sygdomme. Med andre ord, medmindre et lægemiddel forsinker aldersrelaterede sygdomme, vil det ikke forlænge levetiden. Og omvendt, hvis et lægemiddel forhindrer aldersrelaterede sygdomme, skal det forlænge levetiden.

Biomarkør for ældning af organismer

I betragtning af at (a) en stigning i dødsraten er et mål for aldring og (b) dødsraten er bestemte sygdomme taget sammen, så kan vi konkludere, at summen af ​​alle aldersrelaterede sygdomme er den bedste biomarkør for aldring. Enhver aldersrelateret sygdom er ikke en biomarkør for aldring, fordi udover aldring bidrager adskillige faktorer til forekomsten af ​​en bestemt sygdom. For eksempel øger rygning risikoen for lungekræft, men ikke for Parkinsons sygdom. Alligevel er aldring en risikofaktor for begge sygdomme. Og selv for lungekræft er aldring en større risikofaktor end rygning. Aldring er den største risikofaktor for alle aldersrelaterede sygdomme. Uanset om aldring og sygdom har en fælles mekanisme, eller om aldring blot øger sårbarheden over for sygdomme, vil hæmningen af ​​aldring under alle omstændigheder forsinke sygdomme og dermed forlænge levetiden.

Sygdomsspecifikke lægemidler versus anti-aldringsmidler

En langsommere aldring ville forsinke alle aldersrelaterede sygdomme. Hvis et lægemiddel kun er effektivt mod én bestemt sygdom, er et sådant lægemiddel ikkeanti aldring. Og det er de nuværende stoffer ikkeanti aldring. For eksempel kompenserer insulin for diabetes. Alligevel behandler insulin ikke kræft. Og omvendt kemoterapi kan behandle kræft, men behandler ikke diabetes. Så hverken kemoterapi eller insulin er enanti aldringmodalitet. Desuden kan både insulin og kemoterapi fremskynde aldring.

Metformin

Den underliggende årsag til aldersrelateret type II diabetes er insulinresistens. Insulinbehandling 'behandler' ikke årsagen, den kompenserer blot for resistens. I modsætning til insulin genopretter metformin, et oralt antidiabetisk lægemiddel, insulinfølsomheden ved type diabetes type II. Bemærkelsesværdigt reducerer metformin forekomsten af ​​brystkræft [7, 8]. Metformin overvejes også til kræftbehandling [9] og hæmmer åreforkalkning hos diabetiske mus [10]. Metformin bruges til at fremkalde ægløsning hos patienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Seks måneders 1700 mg/d metforminbehandling forbedrede fertiliteten hos anovulatoriske PCOS-kvinder [11, 12]. I betragtning af sådanne virkninger på infertilitet, type II diabetes, kræft og åreforkalkning er det sandsynligt, at metformin bremser aldring. Faktisk forlænger det levetiden hos gnavere [13-15].

Kalorie begrænsning

Kaloriebegrænsning (CR) forlænger levetiden fra gær og orme til gnavere og måske mennesker [16-18]. Hvis vi ikke allerede vidste, at CR bremser aldring, hvordan kan vi så finde ud af det udelukkende baseret på kliniske data? Ubegrænset madforbrug fører til fedme forbundet med diabetes, åreforkalkning, trombose, hypertension, kræft (især bryst-, prostata- og tyktarmskræft), koronar hjertesygdom, slagtilfælde, osteoporose og Alzheimers sygdom [19-25]. Med andre ord accelererer ubegrænset spisning hos mennesker (ad libitum hos gnavere) de fleste, hvis ikke alle, ældningssygdomme. Så vi kan konkludere, at CR forsinker alle ældningssygdomme. Dette tyder på, at CR er en anti-aldringsmodalitet. Og det er kendt, at CR forlænger levetiden i næsten alle organismer fra gær til pattedyr.

Fra metformin og kaloriebegrænsning til rapamycin

Adskillige faktorer, herunder insulin, glucose og aminosyrer, aktiverer den næringssansende TOR-vej (målet for rapamycin). Når TOR-vejen er aktiveret, virker den via S6K for at udtømme insulin-receptor-substratet (IRS1/2), hvilket forårsager insulinresistens (figur 1). Som vist i figur 1 hæmmer metformin indirekte (ved at aktivere AMPK) TOR og genopretter derved insulinfølsomheden [26].

CR nedsætter niveauet af næringsstoffer og insulin og deaktiverer dermed TOR (Figur 1). Det er muligt, at anti-aldringseffekterne af CR og metformin skyldes hæmning af TOR-vejen. Ligesom CR reducerer rapamycin størrelsen af ​​fedtceller og dyrevægt. Når rotter (15 uger gamle) enten blev behandlet 1 mg/kg rapamycin 3 gange om ugen i 12 uger, reducerede rapamycin deres vægt. Gennemsnitlig adipocytdiameter blev reduceret fra 36 µm til 25 µm. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen var den gennemsnitlige kropsvægt hos de rapamycinbehandlede rotter 356 g i stedet for 507 g, på trods af sammenlignelig fødeindtagelse [27]. Så rapamycin imiterede CR. CR kan også forlænge levetiden ved at aktivere sirtuiner. Sandsynligvis er sirtuiner, AMPK og mTOR forbundet i det fælles netværk [28].

Genetisk hæmning af TOR-vejen bremser aldring i forskellige organismer, herunder gær, orme, fluer og mus [29-33]. Hvis genetisk hæmning af TOR-vejen bremser aldring, så rapamycin, et lægemiddel, der

Figur 1. Den intracellulære TOR-signalvej. Næringsstoffer, GF (vækstfaktorer) og insulin aktiverer TOR-vejen, som er involveret i aldring og aldersrelaterede sygdomme. Andre genetiske faktorer og miljøfaktorer (f.eks. rygning) bidrager til specifikke aldersrelaterede sygdomme. Tre potentielle anti-aldringsmodaliteter (metformin, kalorierestriktion og rapamycin) hæmmer alle TOR-vejen.

hæmmer TOR, skal også bremse aldring. Når det først er brugt til enhver indikation, selv ikke relateret til aldersrelaterede sygdomme (såsom nyretransplantation, for eksempel), enanti aldringlægemidlet bør bremse aldersrelaterede sygdomme som kræft, osteoporose og åreforkalkning. Rapamycin anvendes allerede til nyretransplanterede patienter.

Retrospektiv analyse af den kliniske brug af rapamycin

Rapamycin har været brugt til nyretransplanterede patienter i flere år. Da rapamycin blev betragtet som et immunsuppressivt lægemiddel (ikke som etanti aldringlægemiddel) forventedes det, at det ville forårsage kræft.

Uventet viste det sig, at rapamycin forhindrede kræft og endda helbredte allerede eksisterende kræft og Kaposis sarkom hos nyretransplanterede patienter [34-44]. Desuden er temsirolimus, en analog af rapamycin, for nylig blevet godkendt til cancerbehandling [45]. Everolimus, en TOR-hæmmer, forsinkede også markant tumorudvikling i transgene mus, der spontant udvikler ovariekarcinomer [46]. Ville TOR-hæmmere forlænge levetiden hos transgene mus? Da rapamycin forsinker kræft, skal det forlænge levetiden for kræfttilbøjelige mus, som ellers ville dø af kræft. Naturligvis dør mennesker af en række aldersrelaterede sygdomme, ikke kun af én sygdom. For at forlænge levetiden dramatisk skal rapamycin forsinke de fleste af dem.

Hos nyretransplanterede patienter øger rapamycin blodets lipoproteiner [47]. Dette anses for at være en negativ bivirkning. Alligevel skyldes dette mobilisering af fedt fra fedtvævet (lipolyse) [48, 49]. Det er præcis, hvad der sker under sult eller kaloriebegrænsning (CR). Og CR forlænger levetiden. Endvidere reducerer rapamycin akkumuleringen af ​​kolesterol i arterievæggen [50, 51]. Lipolyse af fedtvæv og nedsat optagelse af kolesterol i væv bidrager således begge til høje niveauer af lipider i blodet (figur 2). På trods af hyperkolesterolæmi forhindrer rapamycin åreforkalkning hos dyr [52]. I dyremodeller reducerer systemisk administration af rapamycin neointimal fortykkelse og sænker progressionen af ​​åreforkalkning hos apoE-mangelfulde mus med forhøjede niveauer af kolesterol [53-55]. Hos patienter med koronar aterosklerose forhindrer oral rapamycin re-stenose efter implantation af metalstents [56]. Som en case-rapport er det blevet beskrevet, at konvertering til everolimus (en analog af rapamycin) resulterede i fald i blodtrykket [57]. Hos nyretransplanterede patienter var kropsmasseindekset 2 år efter transplantationen signifikant lavere i den rapamycin-baserede behandlingsarm sammenlignet med cyclosporin [27].

Figur 2. Genfortolkning af den hyperlipidæmiske bivirkning af rapamycin. Rapamycin aktiverer fedtvævslipase og mobiliserer dermed lipider fra fedtvævet (lipolyse). Denne effekt

efterligner sult. Rapamycin hæmmer også lipoproteinlipase og forhindrer således fedtvævets udnyttelse af lipider og blokerer lipidoptagelsen af ​​arterievæggen. Dette resulterer i en stigning i blodlipider.

Flere indikationer for et enkelt lægemiddel

Hvis et lægemiddel er indiceret til at behandle de fleste aldersrelaterede sygdomme, kan dette lægemiddel defineres som et lægemiddel mod aldring. Sandsynligheden for, at en ikke-anti aldringlægemiddel ville have uafhængige aktiviteter mod alle sygdomme er overordentlig lav.

Rapamycinanaloger er godkendt til behandling af visse kræftformer [45]. Baseret på prækliniske data er rapamycin blevet overvejet i sådanne patologier som fedme [58], aterosklerose [53-55], hjertehypertrofi [59-64], aortaaneurisme [65], osteoporose [66-68 ], organfibrose (lever-, nyre-, hjertefibrose) [64, 69, 70-75], neurodegeneration [76, 77], Alzheimers sygdom [78, 79], Parkinsons sygdom [80-82], psoriasis [80], hudar og keloider [83], multipel sklerose [84], arthritis [85, 86] og nyrehypertrofi ved diabetes [87].

Kan rapamycin forlænge menneskets levetid?

I princippet kan den livsforlængende effekt af anti-aldringslægemidlet være begrænset af bivirkninger. Selvom kronisk administration af rapamycin er forbundet med nogle uønskede virkninger hos transplanterede patienter (se for referencer [88]), kan de undgås ved at administrere rapamycin i pulser (for eksempel en gang om ugen). For eksempel hæmmer kronisk administration af rapamycin sårheling. I teorien kan en pulsbehandling forynge sårhelende celler [88]. En enkelt dosis rapamycin reverserer insulinresistens, hvorimod kronisk administration af rapamycin kan fremkalde diabetes under visse tilstande. Kliniske forsøg vil være nødvendige for at bestemme fordelene ved pulsbehandling med rapamycin. Alternativt kan rapamycin kombineres med 'komplementære' lægemidler. Hyperlipidæmi forårsaget af rapamycin kan således forringe insulinresistens. Alligevel kan hyperlipidæmi forårsaget af rapamycin kontrolleres af lipidsænkende lægemidler. En kombination af rapamycin med resveratrol kan være særligt spændende.

Resveratrol

Resveratrol, en aktivator af SIRT1 hos pattedyr, forlænger levetiden hos forskellige arter. [89, 90] Resveratrol viste sig at forhindre cancer, åreforkalkning, neurodegeneration og insulinresistens (diabetes type II) [10, 91-100]. Resveratrol hæmmer også indirekte PI- 3K/mTOR/S6K pathway [101-105]. SIRT1 og mTOR kunne være medlemmer af det samme sirtuin/TOR-netværk. Forbindelsen mellem TOR og sirtuiner er blevet foreslået [28]. Det er sandsynligt, at TOR (pro-aging pathway) og sirtuiner (anti aldringpathway) antagoniserer hinanden [106]. Hæmning af TOR-vejen af ​​resveratrol forekommer dog ved næsten toksiske koncentrationer [107].

Resveratrols evne til at forlænge levetiden kan være begrænset af dets toksicitet ved høje doser på grund af virkninger uden for målet. Derfor gennemgår mere selektive aktivatorer af SIRT1 kliniske forsøg [3]. Det er vigtigt, at disse lægemidler vil blive udviklet til at behandle aldersrelaterede sygdomme såsom type 2-diabetes [3]. Dette er den eneste mulige strategi for et lægemiddel at komme ind i klinikken. Men her er et yderligere aspekt: ​​dette er den eneste praktiske måde, hvordananti aldringeffekten kan også vurderes. Når først de er blevet brugt til behandling af diabetes, kan sirtuin-aktivatorer forsinke hjertesygdomme, kræft, neurodegeneration og andre aldersrelaterede sygdomme hos de samme patienter. Og forsinkelse af alle sygdomme skal forlænge levetiden, og dermed validere et lægemiddel somanti aldring.

Konklusion

Det var tidligere antagetanti aldringlægemidler bør testes på raske personer. Ironisk nok er den bedste biomarkør for aldring forekomsten af ​​aldersrelaterede sygdomme. Og sådan er detanti aldringlægemidler kan valideres i klinikken (ved at vise, at en formodetanti aldringmedicin kan forhindre eller forsinke udbruddet af alle aldersrelaterede sygdomme). Så kunne sådanne lægemidler godkendes til forebyggelse af enhver særlig aldersrelateret sygdom hos raske individer. Potentielle anti-aldringslægemidler bør derfor introduceres til de kliniske forsøg til behandling af en bestemt sygdom, men i sidste ende godkendes til forebyggelse af alle aldersrelaterede sygdomme hos raske individer. Og dette er synonymt med godkendelse af et lægemiddel somanti aldring.

ANKENDELSER

Dette arbejde blev ikke finansieret af nogen kilder. Forfatteren er stifter af Oncotarget, men er ikke ansat i virksomheden og erklærer ingen interessekonflikter.