Urinprotein- og peptidmarkører ved kronisk nyresygdom, del 1

Abstrakt

Kronisk nyresygdom (CKD)er en uspecifik type nyresygdom, der forårsager et gradvist fald i nyrefunktionen (fra måneder til år). CKD er en væsentlig risikofaktor for død, hjerte-kar-sygdomme og nyresygdom i slutstadiet. CKD'er af forskellig oprindelse kan have de samme kliniske og laboratoriemanifestationer, men forskellige progressionshastigheder, hvilket kræver tidlig diagnose at bestemme. Denne gennemgang fokuserer på protein/peptid biomarkører for de førende årsager til CKD: diabetisk nefropati, IgA nefropati, lupus nefritis, fokal segmentel glomerulosklerose og membranøs nefropati. Massespektrometri (MS) tilgange gav mest information om urinpeptider og proteinindhold i forskellige nefropatier. Nye analytiske tilgange tillader urinproteomiske peptidprofiler at blive brugt som tidlige ikke-invasive diagnostiske værktøjer til specifikke morfologiske former for nyresygdom og kan blive et sikkert alternativ til nyrebiopsi. MS-studier af de vigtigste patogenetiske mekanismer for udvikling af nyresygdom kan også bidrage til at udvikle nye tilgange til målrettet terapi.

Nøgleord

biomarkører; urin; proteomik;kronisk nyresygdom

1. Introduktion

IfølgeNyresygdommen: Forbedring af globale resultater (KDIGO)kriterier,kronisk nyresygdom (CKD)er defineret som en abnormitet i nyrestruktur eller funktion, der er til stede i mere end 3 måneder, med sundhedsmæssige konsekvenser [1,2]. CKD er en uafhængig risikofaktor for død, kardiovaskulær sygdom, nyresygdom i slutstadiet og akut nyreskade [3-7] og har en global prævalens på 11-13 procent [8]. CKD er et socialt signifikant problem på grund af den høje risiko for tidlig invaliditet fra sygdommen og behovet for dyre behandlinger i tilfælde af nyresvigt i slutstadiet, såsom hæmodialyse, peritonealdialyse og nyretransplantationer [9,10] . De tre mest almindelige årsager til CKD er diabetes mellitus, hypertension og glomerulonefritis, især med nefrotisk syndrom [11]. Nyresygdomme kan have lignende kliniske symptomer og kan variere fra mild og godartet til progressiv med hurtig nyresygdom i slutstadiet. Sværhedsgraden af ​​de kliniske manifestationer svarer dog ikke altid til sværhedsgraden af ​​nyreskaden, som kan bestemmes ved nyrebiopsi [12]. Størstedelen af ​​patienterne gennemgår en enkelt nyrebiopsi for at bestemme den morfologiske form for nyresygdom. I sporadiske tilfælde gentages biopsien for at vurdere effektiviteten af ​​terapi og prognose. Vurderingen af ​​regressionen af ​​nefropatisk aktivitet er dog afgørende for den dynamiske vurdering af behandlingen, herunder behandlingens effektivitet, optimering og prognose.

Ifølge relevante undersøgelser,cistancheer en traditionel kinesisk urt, der har været brugt i århundreder til at behandle forskellige sygdomme. Det er videnskabeligt bevist at have anti-inflammatoriske, anti-aging og antioxidante egenskaber. Undersøgelser har vist, at Cistanche er gavnligt for patienter, der lider af nyresygdom. De aktive ingredienser i Cistanche er kendt for at reducere inflammation,forbedre nyrefunktionenog genoprette svækkede nyreceller. Integrering af Cistanche i en nyresygdomsbehandlingsplan kan således give patienterne store fordele ved at håndtere deres tilstand.

Klik på Cistanche Tubulosa for nyresygdom

Spørg for mere:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchehjælper med at reducere proteinuri, sænker BUN- og kreatininniveauer og mindsker risikoen for yderligere nyreskade. Ud over,cistanchehjælper også med at reducere kolesterol- og triglyceridniveauer, som kan være farlige for patienter, der lider af nyresygdom.

Cistanches antioxidant- og anti-aldringsegenskaber hjælper med at beskytte nyrerne mod oxidation og skader forårsaget af frie radikaler. Dette forbedrer nyrernes sundhed og reducerer risikoen for at udvikle komplikationer. Cistanche hjælper også med at booste immunsystemet, hvilket er afgørende for at bekæmpe nyreinfektioner og fremme nyrernes sundhed.

Ved at kombinere traditionel kinesisk urtemedicin og moderne vestlig medicin, kan de, der lider af nyresygdom, have en mere omfattende tilgang til at behandle tilstanden og forbedre deres livskvalitet. Cistanche bør bruges som en del af en behandlingsplan, men må ikke bruges som et alternativ til konventionelle medicinske behandlinger.

Urin proteomisk analyse er en meget sikrere mulighed sammenlignet med en biopsi og har et godt potentiale for at udvikle ikke-invasive diagnostiske metoder. Urinanalyse har flere fordele sammenlignet med blodproteomisk analyse [13]. For det første er urinproteomet ikke særlig kompliceret og indeholder hovedsageligt proteiner og peptider af renal oprindelse (op til 70 procent). Tværtimod omfatter nyreskademarkører kun en lille del af det meget forskellige plasma/serum-proteom, hvilket gør deres analyse i sidstnævnte udfordrende. For det andet er det meget lettere at normalisere koncentrationen af ​​en proteinbiomarkør i urinen end i blodet – for eksempel baseret på koncentrationen af ​​kreatinin [14]. For det tredje er urinopsamling enkel og ikke-invasiv. Endelig er urinprøver stabile ved en temperatur på -20 ◦C og er velegnede til proteomisk analyse selv efter års opbevaring [15]. De førnævnte fordele ved urin gør det til et populært emne for søgningen efter proteinmarkører for forskellige patologier [16]. Disse patologier omfatter nyre- og genitourinære patologier og patologier forbundet med proteinuri, såsom nyresygdomme [17-19]; blære-, prostata- og ovariecancer [20-23]; diabetisk nefropati [24]; og præeklampsi [25-27]. Urinproteinmarkører er også blevet beskrevet for tyktarms- og lungecancer [28,29], cholangiocarcinom [30], kardiovaskulære sygdomme [31], autoimmune sygdomme [32] og infektionssygdomme [33]. Ikke desto mindre bør urinproteomet være mest informativt for nyrepatologier og kan præsentere et fingeraftryk af forskelligenyresygdomme[34–39] (Tabel 1).

Men på trods af et stort antal undersøgelser, er der stadig ingen pålidelige nyresygdomsspecifikke biomarkører, som nøjagtigt kan gengives i forskellige undersøgelser. De forskellige faktorer, der påvirker proteomsammensætningen, omfatter indsamlingsbetingelserne og -regimet (morgen, dagligt, variabilitet over flere dage osv.), fysisk aktivitet, ernæring, de anatomiske træk i urinvejene (fraværet af en nyre osv.), køn og alder [40-43]. Alle disse faktorer bør tages i betragtning, når man sammenligner resultaterne af forskellige undersøgelser. Generelt kan en kombination af markørerne for specifikke nefropatier, der er skitseret i forskellige undersøgelser, lette bedre fremskridt i skabelsen af ​​meget specifikke differentierende paneler til mulig klinisk brug efter multi-trins prospektiv validering [44].

Massespektrometri (MS)-baserede tilgange, som har en høj multipleksingskapacitet, er de mest upartiske og følsomme instrumenter og har allerede leveret det meste af den aktuelt kendte information om urinens peptid- og proteinindhold i forskellige nefropatier, såvel som potentielle biomarkørpaneler for forskellige sygdomme [37-39]. En række MS-metoder er blevet anvendt med succes (tabel 1). De mest almindeligt anvendte tilgange omfatter matrix-assisteret laserdesorption/ionisering time-of-flight (MALDI-TOF), kapillær elektroforese (CE) og væskekromatografi (LC) MS. De mest avancerede tilgange med isobariske eller tandem-massemærker til relativ og absolut kvantificering (iTRAQ og TMT) letter identifikation af markører blandt almindeligt tilstedeværende proteiner og peptider, når deres mængder varierer betydeligt. Generelt er de anførte ikke-målrettede MS-tilgange de mest passende til den primære søgning af potentielle biomarkører, hvorimod målrettet MS og immunoassays kan bruges til yderligere validering.

Denne gennemgang opsummerer data fra adskillige undersøgelser af urinproteomet i nefropatier forbundet med CKD, med fokus på nyere undersøgelser fra 2015 til 2021. De elektroniske databaser MEDLINE, PubMed og Cochrane blev søgt ved hjælp af nøgleord som "proteomics", "peptidomics" , "biomarkører", "kronisk nyresygdom", "urin", "membranøs nefropati" "IgA nefropati", "fokal segmentel glomerulosklerose", "minimal-forandringssygdom", "diabetisk nefropati" og "lupus nefritis". Referencelisterne med artikler blev også undersøgt for at udforske relateret litteratur. Den bibliografiske information for 1030 hentede artikler blev analyseret, og artikler med irrelevant eller upålidelig information, dem, der ikke var tilgængelige i fuldtekst, og dem, der ikke var på engelsk, blev slettet. Efter sletning af alle duplikerede referencer var der 69 artikler tilbage. Et flowdiagram er skitseret i figur 1.

2. Kronisk nyresygdom (CKD)

Adskillige urinproteomundersøgelser har overvejetCKDgruppe af patologier uden underafdelinger. Harald Mischaks gruppe er førende i MS-studier af urinpeptidomet og proteomet. Denne gruppe beskrev 1580 native urin-peptider, hvilket viste, at 73 procent var unikke for urin og beviser den kliniske værdi af native urin-peptidmarkører til diagnosticering af flere sygdomme, herunder dem, der er forbundet med nyreskade [14,77,78].

Rossing K. et al. udviklede det første panel bestående af 65 urinproteiner, inklusive kollagenfragmenter, serumalbumin, 1-antitrypsin (A1AT) og uromodulin, som differentierede diabetisk nefropati i 97 procent af tilfældene, hvilket viste høj sensitivitet og specificitet blandt 148 type 2 DM og DN-patienter [72]. Panelet blev yderligere med succes valideret af Alkhalaf A. et al. [79].

Godt DM et al. analyserede urinprøver fra 476 patienter med CKD (for det mestediabetikernefropati) og 379 kontroller og udviklede en klassificering baseret på 273 urinpeptider (CKD273) i form af en kompositCKDbiomarkør [45]. Panelet indeholdt fragmenter af kollagen type I og III-kæder (181 peptider), hvilket afspejlede den ekstracellulære matrixomsætning og reducerede proteaseaktivitet in situ. CKD-patienter viste også øget urinudskillelse af plasmaproteiner og deres fragmenter (f.eks. A1AT, serumalbumin, -hæmoglobinkæde og -fibrinogenkæde), nyrespecifikke proteiner (uromodulin, gammakæde Na plus /K plus -ATPase og membranassocieret progesteronreceptorkomponent 1) og proteiner udskilt af tubuli, hvilket kan afspejle kronisk beskadigelse af den glomerulære filtrationsbarriere, øget glomerulosklerose og interstitiel fibrose. I et blindet studie gjorde CKD273-klassifikatoren det muligt at differentiere patienter med CKD af forskellige ætiologier med 85,5 procent sensitivitet og 100 procent specificitet og forudsige dødeligheden i type 2 DM med mikroalbuminuri [45,80,81]. Disse resultater blev yderligere valideret af Schanstra JP et al. [18] og Pontillo C. et al. [46], som bekræftede denne klassifikator værdi som en forudsigelse afnyrefunktionforringelse og viste et fald i den glomerulære filtrationshastighed af<60 mL/min over 5 years of monitoring. Zürbig P. et al. showed that the CKD273 classifier could predict the development of diabetic nephropathy 1.5 years before the onset of microalbuminuria. Argiles A. et al. used the CKD273 classifier on 53 patients with CKD and differentiated patients according to their degrees of impairment of renal function and the risk of end-stage CKD or death [17]. 

Catanese L. et al. udviklet FPP_29BH-klassifikatoren, som indeholder 29 specifikke fibrose-biomarkører til patienter med forskellige immun- og ikke-immune nyresygdomme. Patienterne med nyrefibrose viste en stigning i urinproteaser (cathepsin D, matrix metalloproteinase 2, collagenase 3 og matrix metalloproteinase-14), -2-HS-glycoprotein eller fetuin-A, samt 19 forskellige kollagen peptid fragmenter af otte forskellige kollagen kæder med forskellige intensiteter mellem patienter med høj og lav grad af fibrose [47].

Da CKD er en paraplybetegnelse for flere tilstande, der påvirker nyrerne, er mange af de førnævnte markører ikke sygdomsspecifikke. En undersøgelse af 1180 urinprøver af Siwy J. et al. viste, at mange markører forbliver de samme i forskellige nefropatier og afspejler almindelige patologiske processer [54]. Imidlertid identificerede denne storstilede undersøgelse en række specifikke markører. Tre fragmenter af clusterin viste sig at være øget ved diabetisk nefropati, -2-mikroglobulin var reduceret ved minimal-forandringssygdom, og et S100-A9-proteinfragment skelnede lupus nefritis [54]. Andre specifikke proteomiske og peptidomiske ændringer i forskellige CKD-typer, herunder minimal-ændringssygdom (MCD), fokal segmental glomerulosklerose (FSGS), membranøs nefropati (MN), IgA nefropati (IgAN), diabetiske nefropatier (DN) og lupus nefritis (LN) ), gennemgås nedenfor.

Spørg om mere: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501