Forståelse af amyloidstrukturer og sygdom: En fortsat udfordring i sundhedsforskning

Neurodegenerative lidelser (NDD'er), herunder Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons sygdomme, er en meget udbredt klasse af lidelser, der deler tilstedeværelsen af ​​afvigende aggregater kaldet amyloider i nervesystemet [1]. Amyloidogene proteiner er relativt små, typisk opløselige og iboende uordnede proteiner, der gennemgår bemærkelsesværdige konformationelle omarrangementer forbundet med en aggregerings- og selvsamlingsproces, der i sidste ende fører til dannelsen af ​​fibrillære aggregater, der betegnes som amyloide fibriller.

Klik for at cistanche herba for Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom

Selvom de seneste år har været vidne til en stigende interesse for selvsamling af amyloidogene proteiner [2], med et voksende antal multidisciplinære videnskabelige tilgange, belysningen af ​​atomstrukturen af ​​amyloidfibriller dannet ud fra deres intakte proteinprækursorer og mekanismerne relateret til fibriller dannelse til sygdom er forblevet uhåndgribelig.

I løbet af de sidste par årtier har der været omfattende bestræbelser på at udvikle nye inhibitorer og modulatorer som potentielle terapeutika til amyloidogen proteinaggregering og udvikling af amyloidsygdom [3]. Indtil nu er lægemiddelterapier imidlertid blevet brugt til at give næsten udelukkende symptomatiske fordele, og der er stadig et presserende behov for præcise diagnostiske tilgange og innovative terapier, der er i stand til at forhindre eller forsinke sygdommens opståen. Som elegant gennemgået i dette specialnummer af Jin et al. [4] er amyloidogene proteiner tiltalende potentielle biomarkører for neurodegenerative sygdomme, men deres diagnostiske succes er sammenflettet med udviklingen af ​​kombinerede detektionsstrategier, der involverer andre typer biomarkører, organsystemer og ultrafølsomme teknologier.

Adskillige undersøgelser har vist, at transthyretin (TTR), en velkendt transportør af skjoldbruskkirtelhormoner (TH'er) og vitamin A, er en væsentlig binder af amyloid beta (A) i cerebrospinalvæske og spiller en væsentlig rolle i at undertrykke A-aggregation i neurodegenerative patologier. [5]. Som godt beskrevet af Saponaro et al. [6], TTR/A-komplekset dukker op som en mulig biomarkør for Alzheimers sygdom (AD), hvilket fremhæver TTR-stabilisatorernes spændende potentiale som nye mål for terapeutisk intervention i AD.

Ved at kombinere nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi, beregningssimulering og biokemiske assays, Kim et al. [7] fandt ud af, at en lille serie af diphenylmethan-baserede thyreoideahormonanaloger, inklusive det velkarakteriserede lipidsænkende middel Sobetirome [8], oprindeligt kaldet GC-1, og for nylig udviklet TR-selektiv agonist IS25 og dets prodrug TG68 [7] 9,10] fungerer som TTR-stabilisatorer og effektive suppressorer af TTR-aggregering, hvilket yderligere udvider potentialet for thyromimetika som multifunktionelle terapeutiske molekyler for TTR-relaterede patologier, herunder NDD'er.

Derudover er Bcl-xL, et pro-overlevelsesprotein involveret i apoptoseregulering [11], tidligere blevet rapporteret at danne forskellige typer fibre, fra native til amyloide konformationer. Ved at udvikle specifikke monoklonale antistoffer (mAbs) rettet mod amyloidogene konformationer af Bcl-xL, Gonneaud et al. [12] var i stand til at påvise tilstedeværelsen af ​​Bcl-xL i amyloidaggregater i neuroblastom SH-SY5Y-cellelinjer.

Derfor kan disse mAbs yderligere hjælpe med at udvikle ny diagnostik og terapier ved at udnytte Bcl-xL som et strategisk mål for NDD'er. Det er vigtigt at bemærke, at selvom den vellykkede anvendelse af monoklonale antistoffer i AD-terapi stadig diskuteres [13], accepterede Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) i oktober 2020 Biogens monoklonale antistof Aducanumab som et potentielt AD-lægemiddel, og det samme gjorde. US Food and Drug Administration (FDA) i juni 2021.

Som beskrevet i Robinson et al.'s rapport [14], er peptidbaserede A-aggregationshæmmere potentielle forebyggende strategier, der har nogle fordele sammenlignet med monoklonale antistoffer (mAbs), herunder lav immunologisk profil, lille størrelse og justerbare lægemiddel- lignende egenskaber. Ved at bruge musehippocampus-afledte HT22-celler viste forfatterne, at to af de testede syntetiske pseudo-peptidhæmmere, nemlig SG-hæmmere, udviklet ved hjælp af en rationel lægemiddeldesigntilgang og forudsagt at binde A i anti-parallel orientering, viste neurobeskyttelse mod A ( 1-42).

På den anden side var en tredje inhibitor, forudsagt at binde parallelt med A, ikke neurobeskyttende. De viste også, at myristoylering af SG-hæmmere, beregnet til at øge leveringen over blod-hjerne-barrieren (BBB), resulterede i cytotoksicitet. Samlet set ved at anvende tre forskellige metodiske tilgange, herunder simulering af molekylær dynamik, biofysiske undersøgelser af enkeltmolekyler og in vitro cellelevedygtighedsassays, Robinson et al. givet fundamentale spor til den fremtidige udvikling af peptidaggregationshæmmere mod A-toksicitet. Serumamyloid A (SAA) er et af de vigtigste forstadier til amyloidproteiner og spiller et afgørende skridt i amyloid A (AA) amyloidose [15].

I deres undersøgelse har Lin et al. [16] viste, at rosmarinsyre (RA), som er en velkendt hæmmer af aggregeringen af ​​amyloid (A), udviste hæmmende aktivitet mod SAA-aggregering in vitro ved hjælp af et mikroliter-skala high-throughput screening (MSHTS) system med kvante -dot nanosonder. Disse resultater tyder på, at diætindtaget af RA øgede den amyloidaggregeringshæmmende aktivitet af blod og undertrykte SAA-aflejring i organer.

Denne undersøgelse viste også, at MSHTS-systemet kunne anvendes til in vitro-screening og til at overvåge den omfattende aktivitet af metaboliserede fødevarer adsorberet af blod. Nylige data indikerer, at molekylære chaperoner og chaperonlignende proteiner kan hæmme dannelsen af ​​patologiske amyloidfibriller [17]; derfor er den chaperone-baserede terapi af amyloidose for nylig blevet foreslået [18].

Men mens et stort antal undersøgelser indikerer, at disse proteiner specifikt og effektivt kan målrettes til at bremse eller forhindre amyloidsygdomsprogression, er deres virkninger på modne amyloidfibriller i øjeblikket et meget mindre undersøgt problem. I betragtning af, at amyloidose ofte opdages i de sene stadier af sygdommen, når et stort antal amyloide plaques allerede er akkumuleret i patientens krop, er målretning mod modne amyloidfibriller af stor betydning for behandlingen af ​​progressiv amyloidose.

I denne henseende arbejder Stepanenko et al. [19] viste, at et varmechokprotein, alfa-B-krystallin, som er i stand til at hæmme fibrillogenese og findes i store mængder som en del af amyloide plaques, kan inducere nedbrydningen af ​​modne amyloider ved at reducere rækkefølgen af ​​disse proteinaggregater under fysiologiske forhold. Forfatterne understreger, at aktiviteten af ​​chaperoner og chaperonlignende proteiner har Janus-hovedtræk, hvis patofysiologiske manifestation kan afhænge af balancen i cellulær proteostase. Det er derfor nødvendigt at overveje, at en chaperon-baseret behandling af amyloidose kan kræve særlig forsigtighed.

Selvom involvering af begyndende A-monomerer i den patologiske vej af AD i øjeblikket anses for at være den mest relevante [20,21], antyder et spirende perspektiv, at begyndende A, ud af den amyloidogene vej, spiller en fysiologisk og beskyttende rolle, især i hjernen [22]. Rondelli et al. [23] rapporterede, at når den spaltes fra moderamyloid-precursorprotein (APP), kan begyndende A-monomer interagere med et nærliggende membranmiljø på vej til målet.

Derfor var forfatterne ved at bruge en innovativ integreret tilgang omfattende småvinklet neutronspredning (SANS), differentiel scanningkalorimetri, røntgenspredning og neutronreflektometri (NR), i stand til at observere detaljerne i interaktionen af ​​A-monomerer med membraner uden invasivitet.

Navnlig afslørede deres arbejde, at reglerne for monomer-membran-engagement og de resulterende strukturelle virkninger er dikteret af membranens kemisk-fysiske egenskaber snarere end af A-peptidvarianterne. Interessant nok afslørede de også en ukendt strukturel rolle for A-monomerer i at inducere stramning af tilstødende komplekse membraner, og derved påvirke en grundlæggende strukturel begivenhed for celle-celle-adhæsion og cellemotilitet. Nylige undersøgelser har vist, at hjernen som reaktion på skadelige stimuli sætter ind placere restaureringsmekanismer, der hovedsageligt afspejler den beskyttende funktion af astrocytter og mikroglia [24].

Som beskrevet af Lana et al. i deres anmeldelse [25] hjælper de samordnede handlinger af astrocytter og mikroglia i dannelsen af ​​triader med neuroner med at genkende faresignaler og bortskaffe beskadigede neuroner eller neuronalt affald ved fagocytose.

Degenererende neuroner opsluges af mikroglia, og reaktive astrocytter samarbejder i den fagocytiske hændelse, muligvis for at forhindre spredning af skadelige neuronale rester i vævet. Navnlig kan det gensidige samspil mellem astrocytter og mikroglia resultere i dydige/onde cyklusser, som er forskellige i forskellige hjerneområder. Som foreslået af Lana et al., kan en differentiel reaktivitet af astrocytter og mikroglia i CA1- og CA3-områder af hippocampus i en transgen musemodel af A-aflejring (TgCRND8-mus) [26] være ansvarlig for den differentielle følsomhed af de to områder over for fornærmelser.

Derfor vil forståelsen af ​​de rumlige forskelle og roller af glia bidrage væsentligt til at vurdere, hvordan disse interaktioner kan påvirke tilstanden og progressionen af ​​sygdommen og vil være afgørende for at identificere terapeutiske interventioner for AD. Sammenfattende giver alle artikler publiceret i dette specialnummer et væsentligt bidrag til den løbende forståelse af amyloidstrukturer og deres roller i NDD'er. Det er en fornøjelse for gæsteredaktøren med taknemmelighed at anerkende alle forfatterne for deres vigtige bidrag til denne særlige udgave og fremme af viden til præcis diagnose og terapeutiske indgreb.

Hvad er mekanismen for Cistanches behandling af Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom?

Cistanche indeholder flere bioaktive forbindelser, der kan have potentielle terapeutiske virkninger på Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD). En af hovedmekanismerne ved Cistanche er dens evne til at modulere immunsystemet, specifikt ved at øge produktionen af ​​immunceller og deres signalmolekyler. Denne immunmodulering kan hjælpe med at reducere inflammation i hjernen, som er et fælles træk ved både AD og PD. Derudover tyder nogle undersøgelser på, at Cistanche kan have antioxidantegenskaber, som også kan hjælpe med at beskytte hjernen mod skader forårsaget af oxidativt stress. Oxidativ stress er en anden faktor, der har været forbundet med udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme som AD og PD. Endelig indeholder Cistanche forbindelser som echinacosid, acteosid og verbascoside, som har vist sig at beskytte neuroner mod skader og fremme deres overlevelse. Ved at understøtte neuronernes sundhed kan Cistanche hjælpe med at bremse udviklingen af ​​AD og PD.

Reference

1. Jellinger, KA Interaktion mellem patogene proteiner i neurodegenerative lidelser. J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 1166-1183. [CrossRef]

2. Iadanza, MG; Jackson, MP; Hewitt, EW; Ranson, NA; Radford, SE En ny æra for forståelse af amyloidstrukturer og sygdom. Nat. Rev. Mol. Celle. Biol. 2018, 9, 4517. [CrossRef]

3. Giorgetti, S.; Greco, C.; Tortora, P.; Aprile, FA Targeting Amyloid Aggregation: En oversigt over strategier og mekanismer. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2677. [CrossRef]

4. Jin, Y.; Vadukul, DM; Gialama, D.; Ge, Y.; Drossel, R.; Hvid, JT; Aprile, FA Amyloidogene proteiners diagnostiske potentiale. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4128. [CrossRef]

5. Li, X.; Buxbaum, JN Transthyretin og hjernen genbesøgt: Er den neuronale syntese af transthyretin beskyttende ved Alzheimers sygdom? Mol. Neurodegener. 2011, 6, 1-17. [CrossRef] [PubMed]

6. Saponaro, F.; Kim, JH; Chiellini, G. Transthyretin Stabilization: An Emerging Strategy for Treatment of Alzheimer's Disease? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8672. [CrossRef] [PubMed]

7. Kim, B.; Ko, YH; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Ortore, G.; Chiellini, G.; Kim, JH Diphenyl-methan-baserede thyromimetiske hæmmere for transthyretin-amyloidose. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3488. [CrossRef]

8. Tancevski, I.; Demetz, E.; Eller, P. Sobetirome: Et selektivt thyromimetikum til behandling af dyslipidæmi. Nylig Pat. Cardiovasc. Drug Discov. 2011, 6, 16-19. [CrossRef] [PubMed]

9. Runfola, M.; Sestito, S.; Bellusci, L.; La Pietra, V.; D'Amore, VM; Kowalik, MA; Chiellini, G.; Gul, S.; Perra, A.; Columbano, A.; et al. Design, syntese og biologisk evaluering af nye TR-selektive agonister understøttet af ADME-toksicitetsanalyse. Eur. J. Med. Chem. 2020, 188, 112006. [CrossRef] [PubMed]

10. Saponaro, F.; Sestito, S.; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Chiellini, G. Selektive thyroidhormonreceptor-beta (TR) agonister: Nye perspektiver til behandling af metaboliske og neurodegenerative lidelser. Foran. Med. 2020, 7, 331. [CrossRef]

11. Sattler, M.; Liang, H.; Nettesheim, D.; Meadows, RP; Harlan, JE; Eberstadt, M.; Yoon, HS; Shuker, SB; Chang, BS Struktur af Bcl-xL-Bak Peptide Complex: Anerkendelse mellem regulatorer af apoptose. Science 1997, 275, 983-986. [CrossRef] [PubMed]

12. Gonneaud, A.; Fakhir, F.-Z.; Landas, E.; Le Tallec, E.; Chartier-Garcia, E.; Almunia, C.; Chenal, A.; Forge, V.; Marquette, C. Udvikling af konformationelle antistoffer til påvisning af Bcl-xL's amyloidaggregater i metal-inducerede apoptotiske neuroblastomceller. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7625. [CrossRef]

13. Oxford, AE; Stewart, ES; Troy, TR Clinical Trials in Alzheimer's Disease: A Hurdle in the Path of Remedy. Int. J. Alzheimers Dis. 2020, 2020, 5380346. [CrossRef]

14. Robinson, M.; Lou, J.; Mehrazma, B.; Rauk, A.; Beazely, M.; Leonenko, Z. Pseudopeptid Amyloid Aggregation Inhibitors: I Silico, Single Molecule og Cell Levedygtighedsundersøgelser. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1051. [CrossRef]

15. Jayaraman, S.; Gantz, DL; Haupt, C.; Gursky, O. Serumamyloid A danner stabile oligomerer, der forstyrrer vesikler ved lysosomal pH og bidrager til patogenesen af ​​reaktiv amyloidose. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, E6507–E6515. [CrossRef] [PubMed] 16. Lin, X.; Watanabe, K.; Kuragano, M.; Kurotaki, Y.; Nakanishi, U.; Tokuraku, K. Diætindtagelse af rosmarinsyre øger serumhæmmende aktivitet i amyloid A-aggregation og undertrykker aflejring i muses organer. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6031. [CrossRef] [PubMed]

17. Kim, YE; Hipp, MS; Bracher, A.; Hayer-Hartl, M.; Hartl, F. Molecular Chaperone Funktioner i Proteinfoldning og Proteostase. Annu. Rev. Biochem. 2013, 82, 323-355. [CrossRef] [PubMed]

18. Friesen, EL; De Snoo, ML; Rajendran, L.; Kalia, LV; Kalia, SK Chaperone-baserede terapier til sygdomsmodifikation ved Parkinsons sygdom. Parkinsons Dis. 2017, 2017, 5015307. [CrossRef]

19. Stepanenko, OV; Sulatsky, MI; Mikhailova, EV; Stepanenko, OV; Povarova, OI; Kuznetsova, IM; Turoverov, KK; Sulatskaya, AI Alpha-B-krystallinsk effekt på modne amyloidfibriller: Forskellige nedbrydningsmekanismer og ændringer i cytotoksicitet. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7659. [CrossRef]

20. Hardy, J.; Selkoe, DJ Amyloidhypotesen om Alzheimers sygdom: fremskridt og problemer på vejen til terapi. Science 2002, 297, 353-356. [CrossRef]

21. Morley, JE; Farr, SA; Nguyen, AD; Xu, F. Hvad er den fysiologiske funktion af amyloid-beta-protein? J. Nutr. Sundhedsaldring 2019, 23, 225-226. [CrossRef]

22. Brødre, HM; Gosztyla, ML; Robinson, SR De fysiologiske roller for amyloid-peptid tip til nye måder at behandle Alzheimers sygdom på. Foran. Aldrende Neurosci. 2018, 10, 118. [CrossRef] [PubMed]

23. Rondelli, V.; Salmona, M.; Colombo, L.; Fragneto, G.; Fadda, GC; Cantu', L.; Del Favero, E. A Beyond the AD Patology: Exploring the Structural Response of Membrans Exposed to Nascent A Peptide. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8295. [CrossRef] [PubMed]

24. Guo, T.; Zhang, D.; Zeng, Y.; Huang, TY; Xu, H.; Zhao, Y. Molekylære og cellulære mekanismer, der ligger til grund for patogenesen af ​​Alzheimers sygdom. Mol. Neurodegener. 2020, 15, 40. [CrossRef] [PubMed]

25. Lana, D.; Ugolini, F.; Giovannini, MG Rumafhængigt Glia-Neuron-samspil i Hippocampus af transgene modeller af amyloidaflejring. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9441. [CrossRef] [PubMed]

26. Ugolini, F.; Lana, D.; Nardiello, P.; Nosi, D.; Pantano, D.; Casamenti, F.; Giovannini, MG Forskellige mønstre af neurodegeneration og Glia-aktivering i CA1 og CA3 Hippocampus-regioner af TgCRND8-mus. Foran. Aldrende Neurosci. 2018, 10, 372. [CrossRef]