Calcium signalerende forstyrrelse og sygdomsudvikling og progression

Betydningen af ​​intracellulært calcium (Ca2 plus) til regulering af integrerede biologiske funktioner såsom celledeling, cellemotilitet, autofagi, apoptose og gentranskription gennem dets kapacitet som en allestedsnærværende anden budbringer er klar. Afgrænsningen af ​​rollen for Ca2 plus-signalering inden for sygdom og sygdomsprogression er imidlertid mindre defineret.

Klik for at cistanche tubulosa kapsler til neurobeskyttelse

Nylige beviser viser, at Ca2 plus-signalering er dysfunktionel ved neurodegenerative lidelser såsom Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) og Huntingtons sygdom (HD) [1], med Ca2 plus signalerende dysregulering også forbundet med autoimmunitet, astma og endda lungekræft. Især kan de pulmonale konsekvenser af dereguleret Ca2 plus homeostase omfatte udvikling af patologi: luftvejsbetændelse, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), akut lungeskade (ALI), akut respiratorisk sygdomssyndrom (ARDS) og lungekræft [2] .

Der eksisterer imidlertid kun lidt information om den rolle intracellulær Ca2 plus koncentrationsfluxer spiller i disse lungesygdomme. Heri vil vi kort fremhæve vores nuværende forståelse af den rolle, som Ca2 plus-signalerende abnormiteter spiller i forbindelse med lungesygdomme, med specifik vægt på rollen af ​​endoplasmatisk reticulum (ER)-resident Ca2 plus indgang og dets potentiale som et terapeutisk mål. til behandling af lungesygdomme.

Som tidligere nævnt er cellulær Ca2 plus vigtig for normal lungefysiologi såvel som for regulering af inflammatoriske reaktioner mod både miljømæssige og patogene eksponeringer [3]. Under basale tilstande reguleres og vedligeholdes intracellulære Ca2 plus-niveauer tæt. Når den stimuleres på passende måde, sker der imidlertid intracellulær Ca2 plus frigivelse. Især når Ca2 plus frigives uhensigtsmæssigt fra ER, er signifikant udtømning af ER-resident Ca2 plus forbundet med cellulær apoptose, pro-inflammatoriske responser og dysregulering af ciliære slagfrekvenser [4].

Som sådan er modulering af Ca2 plus signalforstyrrelser forbundet med sygdommen på tværs af kroppen. Det skal bemærkes, at der for nylig er blevet lagt vægt på elektronisk cigaret (også kendt som e-cigaret eller E-cig) brug eller "vaping", som kun præsenterer én vignet af Ca2 plus signalering og sygdom. Den nyere litteratur har præsenteret en overbevisende sammenhæng mellem brugen af ​​enten den traditionelle brændbare cigaret eller e-cigaret brug/vaping og Ca2 plus signalering og dens dysregulering, som i sidste ende resulterer i cytotoksiciteten af ​​lungeepitel. Kort sagt har vi (og andre) brugt både in vitro og in vivo modeller til at demonstrere, at eksponering for e-cigaretvæsker (e-væsker, som er de faktiske produkter, der forbruges under vapingprocessen) kan hæve cytosolisk Ca2 plus niveauer og resultere i i signifikant cytotoksicitet og/eller patologi [3,5-8].

Selv om en undersøgelse har vist, at Ca2 plus-tilstrømningen er formindsket i bronkialepitelet hos traditionelle rygere, hvilket skyldes nedsat ORAI3-afhængig Ca2 plus-mobilisering [3], har undersøgelser også vist, at visse e-væskesmag kombinationer øger specifikt cytosolisk Ca2 plus niveauer inden for både den humane bronkiale epitelcellelinje CALU-3 og primært afledte humane bronkiale epitelceller. Disse sidstnævnte observationer korrelerer med øget cytotoksicitet [5].

Ved brug af e-væsker, der tidligere er påvist at øge intracellulære Ca2 plus-niveauer, blev der desuden observeret øgede niveauer af det inflammatoriske cytokin IL-6 såvel som apoptose og celledød i både CALU-3-celler og en 2. humane epitelcellelinje, A549 [6]. For nylig evaluerede vi ved hjælp af en etableret metode til at levere vapede e-væsker virkningerne af vaping på pulmonal e-cigareteksponering in vivo ved hjælp af en murin model.

Vores resultater viste en rolle for øget ER-resident Ca2 plus frigivelse og den klare forværring af lungesygdomme ved brug af enten en bakteriel eller viral udfordring, som var relateret til tidligere akut dampeksponering. Disse data tyder kraftigt på, at vaping kan dysregulere intracellulære Ca2 plus-lagre, og dermed bidrage til øget patogenese og morbiditet efter en pulmonal patogen challenge.

Vi har yderligere brugt farmakologi, det vil sige små molekyle behandlinger, til at styrke sammenhængen mellem en dobbelt eksponering, dvs. den bakterielle eller virale udfordring med tidligere vaping eksponering, og Ca2 plus-medieret patologi. Endelig er vaping blevet teoretiseret til at inducere polarisering af M0-makrofager til pro-inflammatoriske M1-makrofager, hvilket er en proces, der er dokumenteret at være medieret af øgede intracellulære Ca2 plus-niveauer [7,9].

Vaping kan således udløse makrofagpolarisering og føre til akkumulering af populationer af inflammatoriske makrofager i lungen, hvilket ville øge lungebetændelse. Dette er en anden pro-inflammatorisk mekanisme, som vi i øjeblikket undersøger in vivo. Fordi Ca2 plus-signalering er iboende vigtig for generel biologisk homeostase, kan terapeutiske midler ikke designes til generelt at sløve signalering i nærvær af en stimulerende faktor.

Denne tidligere beskrivelse ville være mere beslægtet med at bruge en ordsproglig "hammer" til at behandle en lidelse. Faktisk skal specifikke og målrettede tilgange forfølges for at modulere Ca2 plus signalering og mindske inflammation, når det er berettiget. Imidlertid giver en sådan tilgang et niveau af kompleksitet til undersøgelser, der involverer Ca2 plus-afhængige patologier, og kræver således nye tilgange og innovative og uden tvivl intensive undersøgelser for at udvikle den passende "rheostat" til terapeutisk design.

Dette særlige nummer om "Calcium Signaling Derangement and Disease Development and Progression" behandler det komplekse sæt af omstændigheder, der opstår, når en sådan iboende vigtig signaleringskaskade som Ca2 plus-signalering er dysreguleret og den resulterende patologi, der kan resultere.

De indeholdte værker vil bringe de nye banebrydende og eksperimentelle resultater frem i lyset, der vil drive fremtidige undersøgelser på dette område, som vil belyse rammerne for Ca2 plus-signalering, og hvordan dets dysregulering kan resultere i sygdom. Yderligere er dette spørgsmål beregnet til at fremhæve potentielle nye terapeutiske applikationer og/eller anvisninger til at forbedre Ca2 plus dysregulering og dermed sygdom, hvilket vil kræve tværfaglige undersøgelser inden for områderne genetik, toksikologi, fysiologi og videre.

Hvordan beskytter Cistanche neuroner?

Cistanche har vist sig at have neurobeskyttende virkninger ved at regulere forskellige cellulære mekanismer såsom at reducere oxidativt stress, regulere immunsystemet, øge neurotrofiske faktorer som hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og forbedre mitokondriel funktion. Disse mekanismer arbejder sammen for at mindske neuronal skade og fremme neuronal overlevelse. Derudover har Cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger, som kan reducere inflammations-induceret neuronal skade. Samlet set bidrager disse egenskaber til de neurobeskyttende virkninger af Cistanche.

Referencer

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Calciumsignalering og molekylære mekanismer, der ligger til grund for neurodegenerative sygdomme. Cellekalcium. 2018, 70, 87-94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Calcium og cancer: Målretning af Ca2 plus transport. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519-530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Richard, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; et al. Bronkial epitelcalciummetabolismeforringelse hos rygere og kronisk obstruktiv lungesygdom. Nedsat ORAI3-signalering. Er. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 61, 501-511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; et al. Kontrol af makroautofagi med calcium, calmodulin-afhængig kinase kinase-beta og Bcl-2. Mol. Celle 2007, 25, 193-205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Saks, SB; Tarran, R. Flavored e-væsker øger cytoplasmatisk Ca(2 plus) niveauer i luftvejsepitel. Er. J. Physiol. Lungecelle. Mol. Physiol. 2020, 318, L226-L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Onyenwoke, RU JUUL e-væskeeksponering fremkalder cytoplasmatiske Ca(2 plus)-responser og fører til cytotoksicitet i dyrkede luftvejsepitelceller. Toxicol. Lett. 2020, 337, 46-56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Cellulære virkninger af nikotinsaltholdige e-væsker. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 493-505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Tobaksrøgbestanddele udløser cytoplasmatisk calciumfrigivelse. Appl. In Vitro Toxicol. 2017, 3, 193-198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Sun, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aaland, MO; et al. M1 makrofagpolarisering er afhængig af TRPC1-medieret calciumindgang. iScience 2018, 8, 85-102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* og Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Department of Biological and Biomedical Sciences, College of Health and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, Room 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, USA

3 Department of Pharmaceutical Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA