Behandling af oxidativ stress ved nyretransplantation

For flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅱ: Oxidativ stress i nyretransplantationsårsager, konsekvenser og potentiel behandling

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

Oxidativt stresser en vigtig mediator af uønskede resultater gennem hele transplantationsforløbet. Transplanterede nyrer er tilbøjelige tiloxidativt stress-medieret skade ved præ-transplantation og post-transplantation tilstande, der forårsager reperfusionsskade eller ubalance mellem oxidanter og antioxidanter. Udover at påvirke allotransplantatet negativt,oxidativstressog dets konstante følgesvend, inflammation, forårsager hjerte-kar-sygdomme, cancer, metabolisk syndrom og andre lidelser hos transplanterede modtagere. Tilstedeværelsen og sværhedsgraden afoxidativstresskan vurderes af forskellige biomarkører produceret ud fra interaktionen af ​​reaktive oxygenarter med lipider, proteiner, nukleinsyrer, nitrogenoxid, glutathion osv. Derudover kan ekspressionen og aktiviteterne af redoxfølsomme molekyler såsom antioxidantenzymer tjene som biomarkører foroxidativt stress. Via aktivering af nuklear faktor kappa B,oxidativt stressfremmer betændelse, som igen forstærkeroxidativt stressgennem generering af reaktive iltarter af aktiverede immunceller. Derfor er inflammationsmarkører indirekte indikatorer foroxidativt stress. Mange behandlingsmuligheder er blevet evalueret i undersøgelser udført på forskellige stadier af transplantation hos mennesker og dyr. Disse undersøgelser har givet nyttige strategier til brug hos donorer eller i organkonserveringsløsninger. Strategier, der er testet til brug i post-transplantationsfasen, har dog stort set været inkonklusive og kontroversielle. En række terapeutiske muligheder er udelukkende blevet undersøgt i dyremodeller, og kun få er blevet testet på mennesker. De fleste af de kliniske undersøgelser har været af kort varighed og har ikke givet nogen indsigt i deres indvirkning på langtidsoverlevelsen af ​​transplanterede patienter. Effektiv behandling afoxidativt stressi transplantationspopulationen forbliver undvigende og afventer fremtidig udforskning

KLIK HER FOR AT DELTAⅠ

Klik til Cistanche for nyresygdom

Nyere biomarkører

Alvorlig reperfusionsskade er en risikofaktor for forsinket graftfunktion. Kernemagnetisk resonansspektroskopi-baseret metabolomik bruges til at etablere reperfusionsspecifikke metaboliske markører foroxidativstressbåde i blodet og i nyrevævet. Nogle af de immunsuppressive lægemidler kan også ændre urinens metabolomiske mønstre ved at inducereoxidativt stress, som kan påvises ved kernemagnetisk resonansspektroskopi.⁶⁴Disse markører har vist sig at være relateret til de patologiske ændringer af allotransplantatet og kunne bruges som en forudsigende faktor i diagnosen af ​​forsinket graftfunktion.65 Mens anvendelsen af ​​omics-teknologier kan identificere nye og lovende biomarkørkandidater til tidlig vurdering af reperfusionsskade, kræver den kliniske anvendelighed af disse markører validering i kliniske forsøg.66 Plasmaniveauet af flerumættede fedtsyrer, som en markør for tilpasning til iskæmi, falder med kold iskæmi og niveauet af allantoin, en markør foroxidativstress, stiger efter reperfusion og korrelerer med kold iskæmi.65 Lavt serumniveau af sulfatid, en væsentlig bestanddel af lipoproteiner, er korreleret med en høj forekomst af hjerte-kar-sygdomme hos hæmodialysepatienter. Efter transplantation er der en langsom og gradvis stigning i sulfatidniveauet mod normale værdier i løbet af det første år efter transplantation, hvilket tyder på en tæt sammenhæng mellem serumsulfatid og nyrefunktion. Denne stigning i sulfatidniveauet er parallelt med faldet i MDA, forbedring af trombocytfunktionen og reduktion af risikoen for kardiovaskulær sygdom.67 Akkumulering af avancerede glykeringsslutprodukter såsom N epsilon-carboxymethyllysin ved kronisk nyresvigt inducereroxidativt stressog betændelse. Carboxymethyllysin-homeostase reguleres af megalin-medieret endocytose og lysosomal nedbrydning i proksimale tubuli. Akkumulering af glycation slutprodukter i endotel bidrager til kardiovaskulære komplikationer. I biopsiprøver af kroniske allograftnefropatitilfælde var tubulær aflejring af carboxymethyllysin omvendt forbundet med graden af ​​tubulær atrofi og interstitiel fibrose, et fænomen, der kan skyldes reduceret megalin og megalin-medieret proksimal tubulær epiteloptagelse. I modsætning hertil var aflejring af glomerulær carboxymethyllysin positivt forbundet med transplantationsdysfunktion. Endvidere kunne glomerulær aflejring af carboxymethyllysin spille en patofysiologisk rolle ved kronisk allotransplantatskade, og som sådan kan det være en pålidelig markør foroxidativstress.68 Hos patienter med allograft nefropati (CAN), nedsat vævsiltning ogoxidativt stresser kausalt forbundne. For at vurdere vævets oxygenbiotilgængelighed anvendes blodiltniveauafhængig magnetisk resonansbilleddannelse, hvor deoxyhæmoglobin anvendes som et endogent kontrastmiddel. Ved at bruge denne teknik er en signifikant stigning i medullær og kortikal oxygenbiotilgængelighed blevet påvist i allografter med CAN, der peger på reduceret iltoptagelse. Dette var forbundet med en signifikant stigning i serum og urin hydrogenperoxid og serum heat shock protein 27 niveauer, hvilket angiver en øget byrde afoxidativt stresshos patienter med CAN. Tilsammen illustrerer disse observationer sammenhængen mellem intrarenal iltning ogoxidativt stressi CAN.69 Galectin-3 er et lektin med en række funktioner, såsom at fremme neutrofil adhæsion, inducereoxidativt stressmastocytmigrering og degranulering og produktion af pro-inflammatoriske cytokiner. En mindre mængde reaktive oxygenarter blev påvist i galectin-3 knockout-mus end vildtypemusene som reaktion på reperfusionsskade; derfor kan galactin-3 bruges som markør for skade på frie radikaler.70

BEHANDLING

Behandlingsmuligheder ved oxidativ stress

Oxygenfrie radikaler dannes under reperfusion af iskæmiske organer. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at skaden produceret af reperfusion kan forhindres af en frie radikal-fjerner. Transplantationsmodtagere har forhøjede niveauer afoxidativstress, hvilket har affødt ideen om, at supplerende antioxidanter kan være gavnlige.

Iskæmitider og donorens tilstand

Nogle af de skadelige donorrelaterede eller transplantationsrelaterede faktorer som faktorer relateret til hjernedød (f.eks. hæmodynamisk ustabilitet, systemisk frigivelse af cytokiner og reperfusionsskade og iskæmi-tider under kirurgi) er kendt for at øge immunogenicitet og produktion af reaktive oxygenarter. Hos donorer med hjertedød, hvor der er en relativt højere forekomst af graftdysfunktion end donorer med hjernedød, er en vigtig mulighed for at reducere iskæmi-inducerede skader at afkorte både kolde og varme iskæmitider ved korrekt perfusion af organet efter hjertedød og ekstrakorporal membraniltning.71 Selv ved donation efter hjertedød, vellykketnyretransplantationer blevet udført ved at bruge en ikke-invasiv belastningsfordelende brystkompressionsenhed for at opretholde tilstrækkelig perfusion.59,72 Data tyder på, at en kold iskæmi-tid på mindre end 18 timer ikke påvirker transplantatets overlevelse signifikant.73 Dopamin stimulerer HO-1 , hvilket er med til at dæmpeoxidativt stressog beskytte organet mod reperfusionsskade og betændelse. Katekolaminbehandling hos hjernedøde organdonorer sænker risikoen for afstødning og resulterer i bedre langsigtet transplantatoverlevelse ved at modulere cytokinproduktionen og forhindre kulde-induceret skade og produktion af frie radikaler.74 I dyreforsøg med autotransplanterede nyrer, sildenafilpåføring før iskæmi resulterede i højere niveauer af NO og renal vaskulær flow og også lavere post-transplantation reperfusion- og varm-iskæmibeskadigelse; derfor kan det bruges som en forebyggende mulighed. 75,76 Langtidsindgivelse af sildenafil hos hypertensive rotter dæmper også endoteldysfunktion og reducerer nyrerneoxidativt stressog renal makrofagakkumulering.77 Ydermere dæmper forbehandling af rottedonorer med allopurinol iskæmi-inducerede skader og fører til lavere serumkreatininværdier og bedre overlevelse og nyrehistologi efter transplantation.78

Vitaminer

Ved at opfange reaktive oxygenarter kan antioxidantforbindelser svækkesoxidativt stressog lipidperoxidation. Adskillige dyre- og menneskeundersøgelser har antydet, at antioxidantvitaminer såsom C-vitamin (ascorbinsyre) og E-vitamin (-tocopherol) kan reducereoxidativt stressforårsaget af reperfusionsskade og calcineurinhæmmer nefrotoksicitet. Fem patienter suppleret med vitamin C (500 mg pr. dag), vitamin E (500 mg pr. dag) eller begge i de første 3 måneder efternyretransplantationudviste mere end 20 procent reduktion i serumkreatininniveauer. Interessant nok blev serumkreatininniveauet øget med mere end 50 procent ved at seponere vitaminerne. Vitaminernes rolle er vigtigere, især i transplantater doneret fra afdøde donorer.79 I en model for hundeautotransplantation førte ascorbinsyreadministration 3 dage efter transplantationen til højere niveauer af antioxidantenzymer (SOD og glutathionperoxidase), som kan spille en rolle i at svække reperfusionsskade.73 Intravenøs administration af multivitaminer 1 time førnyretransplantationi en svinemodel viste sig at mindske plasma-MDA 2 timer efter proceduren.80 Selv efter en enkelt dosis C-vitamin (2 g) blev lipidperoxidationen reduceret efter transplantation.81 På den anden side i et randomiseret placebokontrolleret forsøg , blev effekten af ​​400 IE/d vitamin E, 500 mg/d vitamin C og 6 mg/d -caroten evalueret i 6 måneder ud af 10nyretransplantationmodtagere behandlet med cyclosporin A som en del af deres immunsuppressive behandling. Det laveste niveau af cyclosporin faldt med 24 procent, og den glomerulære filtrationshastighed forbedredes med 12 procent uden ændringer i markører foroxidativt stress(MDA) eller plasma antioxidant enzymer.82 Niacin, en antioxidant og anti-inflammatorisk middel dæmperoxidativt stress, inflammation, proteinuri og hypertension hos rotter med kronisk nyresvigt.83 Niacin forbedrer også lipidmetabolismen i rottemodeller med kroniskenyre sygdom.84 Melatonin er en anden potent antioxidant og antiinflammatorisk produkt. Dets produktion er svækket ved kronisk nyresvigt, som delvist kan bidrage til den associeredeoxidativt stress. Indgivelse af melatonin har vist sig at reducereoxidativt stress(MDA-niveauer) og nyrebetændelse hos rotter med nedsat nyremasse.85 Frie radikaler er velkendte risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme inyretransplantationmodtagere og CKD-patienter. Progressionen af ​​aterosklerose medieres af øget lipid og lipoproteinoxidationog endotelskade og dysfunktion. Forskellige resultater blev rapporteret af de to randomiserede kliniske forsøg, der evaluerede effekten af ​​oralt E-vitamintilskud på kliniske endepunkter hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens og for hæmodialysepatienter. Dagligt tilskud med 400 IE vitamin E i 4,5 år hos patienter med nyreinsufficiens viste ingen signifikant ændring i dødelighedsraten relateret til myokardieinfarkt, slagtilfælde eller kardiovaskulært. I modsætning hertil blev en risikoreduktion på 50 procent i kardiovaskulære hændelser set med 800 IE vitamin E dagligt tilskud hos transplanterede.86 Thiaminmangel er en potentiel risikofaktor for forsinket graftfunktion hos transplanterede patienter. Akut tubulær nekrose forårsaget af reperfusionsskade spiller en stor rolle i patogenesen af ​​forsinket graftfunktion, og thiamintilskud kan svække reperfusionsskaden.87 Håndtering af hyperhomocysteinæmi med folinsyre og vitamin B12 inyretransplantationmodtagere kan resultere i kardiovaskulær beskyttelse og bedre graftfunktion ved at forbedre endotelfunktionen, begrænse oxidativt stress og reducere protrombotisk status.88 Der er et fald i CRP-niveauer 3 måneder efter behandling af hyperhomocysteinæmi med disse midler.89 Folinsyretilskud har vist sig at svækkes. carotis intima-media tykkelse efternyretransplantation.90 Folinsyretilskud i 12 uger samt vitamin B6-tilskud i 6 måneder har vist sig at sænke homocysteinniveauet signifikant hos transplanterede patienter med stabil graftfunktion.91,92 Coenzym Q10 er et lipidopløseligt stof, der findes i de fleste eukaryote celler og spiller en væsentlig rolle i den mitokondrielle elektrontransportkæde. I en undersøgelse af 11 transplanterede patienter resulterede behandling med Coenzym Q10 i 4 uger i en signifikant svækkelse af oxidativt stress vurderet ved målinger af MDA, SOD, glutathionperoxidase og de grundlæggende parametre for lipidmetabolisme.93

Antikoagulationsbehandling

Koagulation er et centralt fænomen i organer fra afdøde donorer og en væsentlig årsag til reperfusionsskade. Hæmning af trombin er en effektiv terapi mod reperfusionsskade og resulterer i reduceret kronisk transplantatfibrose med en signifikant positiv effekt på transplantatoverlevelsen. I en undersøgelse udført på grise viste behandling med melagatran (en thrombinhæmmer) før varm iskæmi eller i konserveringsopløsningen forbedret transplantatoverlevelse og reduceret nyrefibrose.94

Antihypertensiva og statiner

Carvedilol er et antihypertensivt lægemiddel med kraftige antioxidantegenskaber. Behandling med carvedilol (30 minutter før operationen og 12 timer efter reperfusion) i rottetransplantationsmodellen er blevet rapporteret at signifikant sænke plasmakreatininniveauet efter reperfusionsskade, hvilket tyder på forbedring afnyrefunktion. Histopatologisk analyse afslørede nedsat reperfusionsskade-induceret skade i nyren.95 I en undersøgelse af en lille kohorte af patienter med kronisk graftafstødning forbedrede behandling med carvedilol lipidprofilen og reducerede lipidoxidation, men det ændrede ikke forløbet af den kroniske afstødning.96 Derudover har carvedilol vist sig at svække cyclosporin-induceretoxidativstress.97,98 Nebivolol er en 1-receptorblokker, der øger NO-tilgængeligheden og udøver antioxidant-, anti-apoptotisk og anti-inflammatorisk virkning. Indgivelse af nebivolol i 15 dage før iskæmi-reperfusion hos rotter er blevet rapporteret at forbedre nyrefunktionen og dæmpe inflammation og apoptose efter renal reperfusionsskade.99 Administration af angiotensin II type 1-receptorantagonist, losartan, til transplanterede patienter reducerer signifikant plasma-TGF- og urinsyreniveauer og sænker proteinuri.100 Behandling med angiotensin II type 1-receptorantagonisten, irbesartan, 1 dag før og i 21 dage efter transplantation, samtidig med cyclosporin, har vist sig at forbedre markører foroxidativt stresshos rotter. 101 Ligeledes dæmper den angiotensin-konverterende enzymhæmmer, ramipril, cyclosporin-induceretoxidativt stresshos mennesketnyretransplantationrecipients.102 Tilsætning af diazoxid til en rottenyrekonserveringsopløsning er blevet rapporteret at dæmpe stigningen i MDA-niveau betydeligt, øge SOD-aktiviteten, reducereoxidativt stress-medieret skade og nedsættelse af celleapoptose i nyrerne under hypotermisk konservering.103 Behandling med nicorandil (en kaliumkanalåbner og vasodilator, der bruges til at behandle angina pectoris) har vist sig at dosisafhængigt reducere 2-mikroglobulinniveauet i urinen og sænke sværhedsgraden af ​​akut tubulær skade i en rottemodel for reperfusionsskade.104 Statiner hæmmer syntesen af ​​isoprenoider, som er involveret intracellulær handel med proteiner og cellesignalering, begivenheder, der er kritiske i immuncelleaktivering. Følgelig kan de udøve antiinflammatoriske virkninger og dæmpeoxidativt stressved at begrænse aktivering af nikotinamid adenindinukleotidphosphatoxidase og produktion af reaktive oxygenarter. Via disse pleiotrope virkninger kan statiner svække progressionen af ​​kronisk allograft nefropati. I denne sammenhæng har statiner vist sig at øge niveauet af det potente antioxidantenzym, glutathionperoxidase, hos transplanterede patienter i løbet af de første 6 måneder efter transplantationen uden at påvirke serumkreatinin eller glomerulær filtrationshastighed.105 Derudover har flere store randomiserede forsøg vist. at statiner modulerer celleproliferation og inflammation, og at langvarig (2 år) statinbehandling efternyretransplantationkan bremse nedgangen i nyrefunktionen.106

N-Acetylcystein og Glutathion System

N - acetylcyste I-netbehandling er blevet rapporteret til at sænke markører foroxidativstressuden signifikant at påvirke histopatologiske læsioner efter reperfusionsskade hos rotter.107 N-acetylcystein dæmper også lipidperoxidation og øger glutathionniveauer efter induktion af iskæmi-reperfusion hos rotter.75 Samtidig administration af N-acetylcystein og NO donor (natriumnitrophoramidon og hasphosphoramidon) vist sig at mindske nyreperfusionsskade i donornyrer bestemt til transplantation.76 N-acetylcystein forbedrer tidlige resultater hos afdød donornyretransplantationved at dæmpeoxidativt stress.24 Behandling med N-acetylcystein, der fungerer som en forløber for produktion af reduceret glutathion, viste ingen signifikant ændring i plasma redox-parametrene hos transplanterede patienter med stabilenyrefunktion. Imidlertid forbedrede administration af N-acetylcystein den estimerede glomerulære filtrationshastighed og øgede højdensitetslipoproteinkolesterol, hvilket positivt korrelerede med glutathionperoxidaseaktiviteten.106 Derudover forbedres cyclosporin-induceret nefrotoksicitet signifikant af N-acetylcystein. 108

Selen

Som en væsentlig bestanddel af glutathionperoxidase og beslægtede enzymer spiller selen en stor rolle i redoxreaktioner. Faktisk har selentilskud i 3 måneder hos transplanterede patienter vist sig at normalisere glutathionsystemet og lavdensitetslipoproteinkolesterolniveauet.60

Insulin

Iskæmi-reperfusion og hyperglykæmi er de vigtigste inducere afoxidativstressog har en stor rolle i patofysiologien af ​​vævsskade hos transplanterede modtagere. Hos døde nyre-allotransplanterede modtagere, der blev behandlet med intravenøs insulin for at holde blodsukkeret under 10 mmol/L, var plasma-total-radikal-fangende antioxidantværdier signifikant højere end kontrolgruppen på dag 1 og 4 efter transplantation.109

Apotransferrin

Redox-aktivt jern frigives til kredsløbet som reaktion på renal iskæmi-reperfusion. Ved ivrig at binde det elementære jern, sænker apo transferrin det cirkulerende redox-aktive jern og beskytter mod nyreperfusionsskade via hæmning afoxidativstressog betændelse. Apotransferrin kunne bruges til behandling af akut nyresvigt, som det ses efter transplantation af iskæmi-induceret organskade.110

Konserveringsopløsning

Tilføjelse af antioxidanter til konserveringsopløsninger kan være en passende strategi til at beskytte organer modoxidativstressog minimere køleopbevaringsinducerede organskader. Bevarelse af nyrevæv før transplantation har en stor rolle i udfaldet af organer. Histidin-tryptophan-ketoglutarat (HTK) opløsning resulterer i bedre overlevelse, lavere frekvens af initial ikke-fungerende og nedsat frie radikaler. 111 Tilsætning af selen til konserveringsopløsningen beskytter nyrerne modoxidativt stressunder varm og kold iskæmi.112 Life er en kunstig konserveringsopløsning, der indeholder næringsstoffer, vækstfaktorer og en ikke-protein oxygen- og næringsstofbærer. Denne opløsning sænker både varm og kold nyre-iskæmi-reperfusion sammenlignet med University of Wisconsin (UW) opløsning som vurderet ved frigivelsen af ​​lactatdehydrogenase.113 Tilføjelse af udvalgte flavonoider til UW eller Euro-Collins opløsning dæmper køleopbevaringsinduceret skade vist ved mindre lipidperoxidation.114 Lidoflazin, calciumindgangsblokkeren, forbedrer UW-opløsningens konserveringsegenskaber i en rottemodel. 115 Tilsætning af selen til reperfusionsopløsningen (HTK, custodial) fører til nedsat MDA-koncentration inden for 2 timer efter transplantation.116 Tilsætning af p38 mitogenaktiverede proteinkinasehæmmere til UW-opløsning i nyrekonserveringsopløsning fra svin resulterede i lavere TNF-niveauer og mindre apoptose .117 Tilsætning af mito-quinon, en mitokondrie-målrettet antioxidant, til UW-konserveringsopløsning reducerer desuden oxidantproduktionen med ca. 2-fold, forhindrer fuldstændig mitokondriel dysfunktion og forbedrer cellernes levedygtighed og/eller nyremorfologi væsentligt.118 Disse repræsenterer potentielt nyttige strategier til at forbedre transplantationsresultater. Ved sammenligning af UW- og HTK-konserveringsopløsning producerer nyrer konserveret af HTK de højeste ROS-værdier.119 Perfusion med HTK før opbevaring i UW kan imidlertid forbedre resultaterne, som afspejles ved reduktionen af ​​frie radikaler.111 Hos rotter kan kapaciteten til intravenøs infusion forbedres. af DHL-HisZn, et nyt -liponsyrederivat, til at hæmme dannelse af reaktive oxygenarter og forhindre nyreperfusionsskade, blev undersøgt. Forbehandling med DHL-HisZn før iskæmi-reperfusionsinduktion, nedsatte reperfusionsinducerede vævsskader, serumkreatinin, blodurinstof og MDA-niveauer i nyrerne hos rotter med nyreperfusionsskade.nyrefunktion, beskytter mod kronisk betændelse ogoxidativt stress. Således kunne antikoagulantia være en kritisk behandling for at forbedre nyrekvaliteten til transplantation.121 Når L-carnitin tilsættes til Belzer opløsning for at bevare nyre, mindre reperfusionsskade ogoxidativt stressskade er opdaget. Desuden observeres nedsat lipidperoxidation, inducerbar nitrogenoxidsyntaseekspression og frie radikaler.122,123

Nitrogenoxid system

Depletering af NOS-cofaktor, tetrahydrobiopterin og akkumulering af NOS-hæmmer, asymmetrisk dimethylarginin eller afkobling af den normale homodimere tilstand af endotelial NOS resulterer i omdannelse af NOS-isoformer fra de NO-producerende til superoxid-producerende enzymer. Følgelig blev effekten af ​​NOS-cofaktoren tetrahydrobiopterin evalueret på tidlig afstødning hos en rottenyretransplantationmodel. I allotransplantatmodeller førte tetrahydrobiopterin-precursor (sepiapterin) til et mærkbart fald i superoxidproduktion og blev ledsaget af en reduktion i peri-arteriel makrofaginfiltration og en stigning i NO-produktion, men disse effekter blev ikke observeret ved isotransplantattransplantation.124 I en randomiseret dobbelt-blind undersøgelse, L-arginin (substratet for NO-produktion af NOS) tilskud forbedrede nyrefunktionen inyretransplantationmodtagere.125

Andre agenter

L-carnitin er en endogen mitokondriel membranforbindelse, som effektivt kan beskytte reperfusionsskade i nyren. Faktisk har tilsætning af L-carnitin til dyrkningsmediet 12 timer før reperfusionsskade vist sig at hæmme hydrogenperoxid-inducerede skader, generering af intracellulær reaktive oxygenarter og lipidperoxidation på en koncentrationsafhængig måde i det dyrkede humane proksimale tubulære epitel. cellelinje. Denne effekt blev medieret ved at fremme endogene antioxidantmolekyler såsom glutathionperoxidase, katalase og SOD. Derudover reducerede L-carnitin DNA-fragmentering og caspase-3-aktivitet.126 Taurin er en potent fri radikal-fjerner, der dæmper iltfri radikal-induceret skade og derved kan være potentielt nyttig i en række forskelligenyresygdomme. Denne organiske syre kan forhindre FK506-induceret nyretoksicitet ved at svække produktionen af ​​reaktive oxygenarter in vitro.127 Administration af taurin til donorer før nefrektomi har vist sig at beskytte nyretransplantaterne mod skade og forbedre graftfunktionen ved at begrænseoxidativstressi rottetransplantationsmodellen.128 En ikke-enzymatisk, reaktiv oxygenart-relateret vej er blevet foreslået at producere 8-er prostaglandin F2, som er en indikator foroxidativt stress. Ikke-selektiv (acetylsalicylsyre) eller selektiv cycloxygenase-1-hæmmer har vist sig fuldstændig at ophæve 8-produktionen af ​​prostaglandin F2 og prostaglandin F2 under reperfusionsskade i nyrerne. Det antages også, at fiskeolie kan reducere eller undertrykkeoxidativstressog prostaglandin F2-produktion og kunne som sådan være nyttig til at dæmpe reperfusionsskade. For at teste denne hypotese i et randomiseret forsøg, 22nyretransplantationpatienterne fik enten fiskeolie kosttilskud, 6 g/d (720 mg docosahexaensyre og 1080 mg eicosapentaensyre) eller placebo i 6 måneder. Mod forventning hævede tilskud af omega-3-fedtsyrer plasma-8-isoprostan-niveauet, hvorimod placebobehandling sænkede det.129 Langsigtet omega-3-tilskud har imidlertid vist sig at dæmpe opregulering af pro -oxidant-, pro-inflammatoriske og profibrotiske veje og mindsker tubulointerstitiel fibrose hos rotter med CKD induceret af subtotal nefrektomi.130 Sammenligning af antioxidantkapaciteten af ​​anæstetiske induktionsmidler, propofol og thiopenton, har vist, at propofol modvirkeroxidativt stressmere effektivt ved at mindske dannelsen af ​​en større F(2)-isoprostan hos transplanterede patienter.131 Prætransplantationsbehandling med kanin-antirottetymocyt-immunoglobulin i en rottemodel for reperfusionsskade har vist sig at reducere infiltrationen af ​​makrofager, CD4 plus og CD8 plus T-celler og leukocytfunktion-associerede antigen- 1-positive celler i allotransplantatet efter kold iskæmi. Imidlertid havde forbehandling med kanin-anti-rotte-thymocyt-immunoglobulin ingen effekt på hverken granulocytinfiltrations-sværhedsgraden afoxidativt stress.23 Kosttilskuddet med et carotenoid, astaxanthin, har vist lovende resultater som antioxidant og antiinflammatorisk middel mod hjertekarsygdomme inyretransplantationmodtagere. I en undersøgelse af 66nyretransplantationmodtagere, der blev tilmeldt til at modtage enten 12 mg/d astaxanthin eller placebo i 1 år, viste gruppen, der fik astaxanthin, lavere plasmaisoprostaner, hvilket afspejlede dets effektivitet som et antioxidantmiddel.132 Tempol, en superoxiddismutase-mimetisk forbindelse, har vist sig at reducere plasma MDA-niveauer og øge SOD-aktiviteten af ​​nyrevævet hos rotter med subtotal nefrektomi. Det lykkedes dog ikke at undertrykkeoxidativt stressog faktisk accelererede forringelsen af ​​nyrernes funktion og struktur.133 Dette blev tilskrevet øget produktion af hydrogenperoxid, som er en potent aktivator af nuklear faktor kappa B, som er hovedregulatoren af ​​gener, der koder for adskillige pro-inflammatoriske cytokiner og pro-apoptotiske faktorer .

Planter

Nigella sativa er en etårig blomstrende plante, hjemmehørende i Syd- og Sydvestasien, hvis beskyttende effekt mod iskæmi-reperfusionsskader på forskellige organer er tidligere dokumenteret. Samtidig administration af Nigella sativa med induktion af reperfusionsskade i en rottemodel var effektiv til at reducere blodurinstof- og kreatininniveauer og reducere den tubulære nekrose-score. Nigella sativa behandling markant reduceretoxidativstressindeks og samlede oxidantstatusniveauer og øget total antioxidantkapacitet i både nyrevæv og blod.134 Ligustrazin, nøglekomponenten i den kinesiske urt chuanxiong, er blevet rapporteret at beskytte de murine nyrer mod varm reperfusionsskade.135 Administration af ligustrazin i undersøgelsen dyr reducerede myeloperoxidaseaktiviteten signifikant, sænkede MDA-niveauet og øgede SOD-aktiviteten.135

Kost

En diæt af middelhavstypen ser ud til at øge kroppens evne til at indeholde reaktive iltarter.136 Faktisk viste en prospektiv undersøgelse af 160 voksne nyre-allotransplanterede modtagere, at middelhavsdiæten reducerede risikoen for metabolisk syndrom efter 1 års opfølgning. 137

Gendan nyrefunktionen: nyretransplantation og cistanche

KONKLUSIONER

Oxidativtstresser en almindelig årsag til allotransplantatskade efter transplantation; patienter med reperfusionsskader, som kan fremkaldeoxidativstress, er tilbøjelige til akut allotransplantatafstødning, forsinket graftfunktion, kronisk allograftnefropati og endotel dysfunktion. Kronisk nyresvigt, betændelse, diabetes mellitus, reperfusionsskade og immunsuppressive midler er blandt mange risikofaktorer foroxidativt stress. Der er forskellige markører i blod, urin og nyrevæv, der kan bruges som indikatorer foroxidativt stressstatus. På grund af det faktum, atoxidativt stresskan påvirke den kortsigtede og langsigtede overlevelse af både transplantat og patient, er forskellige profylaktiske og terapeutiske tilgange blevet anvendt for at reducereoxidativt stress, der spænder fra faldende iskæmisk tid til ændringer i sammensætningen af ​​konserveringsopløsning og anvendelse af en række frie radikaler.

REFERENCER

1. Cottone S, Palermo A, Vaccaro F, et al. Hos nyretransplanterede patienter betændelse ogoxidativstresser indbyrdes forbundne. Transplantation Proc. 2006;38:1026-30.

2. Juskowa J, Paczek L, Laskowska-Klita T, Rancewicz Z, Gajewska J, Jedynak-Oldakowska U. [Udvalgte parametre for antioxidantkapacitet hos nyre-allograft-recipienter]. Pol Arch Med Wewn. 2001;105:19-27. Polere.

3. Barakat N, Hussein AA, Abdel-Maboud M, El-Shair MA, Mostafa A, Abol-Enein H. Iskæmi-reperfusionsskade ved nyretransplantation: nitrogenoxidens rolle i en eksperimentel rottemodel. BJU Int. 2010;106:1230-6.

4. Aveles PR, Criminacio CR, Goncalves S, et al. Forbindelse mellem biomarkører for carbonylstress med en øget systemisk inflammatorisk respons i forskellige stadier afkronisk nyresygdomog efter nyretransplantation. Nephron Clin Practice. 2010;116:c294-9.

5. Kamgar M, Zaldivar F, Vaziri ND, Pahl MV. Antioxidantbehandling forbedres ikkeoxidativstressog betændelse hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. J Natl Med Assoc. 2009;101:336-44.

6. Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Nedsat nyrefunktion og varighed af dialysebehandling er forbundet medoxidativstressog proatherogene cytokinniveauer hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. Clin Biochem. 2007;40:81-5.

7. Simmons EM, Langone A, Sezer MT, et al. Effekt af nyretransplantation på biomarkører for inflammation ogoxidativstresshos patienter med nyresygdom i slutstadiet. Transplantation. 2005;79:914-9.

8. Kocak H, Ceken K, Yavuz A, et al. Effekt af nyretransplantation på endotelfunktion hos hæmodialysepatienter. Nephrol skivetransplantation. 2006;21:203-7.

9. Vural A, Yilmaz MI, Caglar K, et al. Vurdering afoxidativstressi den tidlige posttransplantationsperiode: sammenligning af cyclosporin A og tacrolimus-baserede regimer. Am J Nephrol. 2005;25:250-5.

10. Perrea DN, Moulakakis KG, Poulakou MV, Vlachos IS, Papachristodoulou A, Kostakis AI. Korrelation mellemoxidativstressog immunsuppressiv terapi hos nyretransplanterede med et hændelsesløst postoperativt forløb og stabil nyrefunktion. Int Urol Nephrol. 2006;38:343-8.

11. Favreau F, Petit-Paris I, Haute T, et al. Cyclooxygenase 1-afhængig produktion af F2-isoprostan og ændringer i redoxstatus under varm nyreiskæmi-reperfusion. Free Radic Biol Med. 2004;36:1034-42.

12. Minz M, Heer M, Arora S, Sharma A, Khullar M. Oxidativ status ved stabil nyretransplantation. Transplantation Proc. 2006;38:2020-1.

13. Zahmatkesh M, Kadkhodaee M, Mahdavi-Mazdeh M, et al.Oxidativtstressstatus hos nyretransplanterede modtagere. Exp Clin Transplantation. 2010;8:38-44.

14. Kosieradzki M, Kuczynska J, Piwowarska J, et al. Prognostisk betydning af frie radikaler: medieret skade, der forekommer hos nyredonoren. Transplantation. 2003;75:1221-7.

15. Kosieradzki M, Rowinski W. Iskæmi/reperfusionsskade inyretransplantation: mekanismer og forebyggelse. Transplantation Proc. 2008;40:3279-88.

16. Morales-Indiano C, Lauzurica R, Pastor MC, et al. Større posttransplantationsbetændelse ogoxidationer forbundet med forværringnyrefunktionhos patienter med diabetes mellitus før transplantation. Transplantation Proc. 2009;41:2126-8.