Oversættelse af metabolisk omprogrammering til nye mål for nyrekræft

Omran Abu Abouda og Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

Abstrakt.I bioinformatikkens tidsalder og med fremkomsten af ​​højdrevet beregning i løbet af det sidste årti eller deromkring er landskabet for biomedicinsk forskning blevet radikalt ændret. Mens efterforskere for en generation siden ville studere deres "favorit" protein eller gen og udtømmende katalogisere denne forbindelses rolle i deres interessesygdom, har udseendet af omics ændret medicinens ansigt, så meget af forkanten (og finansieres! ) medicinsk forskning evaluerer nu sygdommens biologi næsten i sin helhed. Kombiner dette med erkendelsen af, atnyreKræfter en "metabolisk sygdom" på grund af dens multiple forstyrrelser i biokemiske veje [1, 2], og klarcellet nyrecellecarcinom (ccRCC) bliver modent til datamining ved hjælp af flere omics-tilgange.

Cistancheer en af ​​kejserens foretrukne hyldest i oldtiden. Det har ry som "ørken ginseng"Hvorfor kunne kejseren lideCistanche? Der er trods alt tre tusinde skønheder i haremet.Cistanchehar den virkning, at den styrkernyrer, nærer marven, styrker essensen, nærer tarmene og afføringsmidler. Samtidig kan den også bruges til diætterapi. Ved tilberedning af grød kan der tilsættes en passende mængde Cistanche, som også er effektivt til gravide kvinder med svag konstitution og postpartum blodmangel forstoppelse, hæmorideprolaps og blødning.

Nøgleord:NyreKræft, metabolomik, cistanche,terapeutiske mål, omprogrammering

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven

LEGEME

Det er velkendt, selv fra det, der allerede er skrevet på siderne i dette nye tidsskrift, at ccRCC er en sygdom, der mangler tilstrækkelige terapeutiske muligheder. Mens søgen efter nye kemoterapier i kræft (og mange andre sygdomme) tidligere har været en øvelse i den brute force prøve-og-fejl tilgang af nye toksiske terapier, og rent held fra patientens og hans/hendes læges side , har vi nu evnen til at forudsige, hvad der sandsynligvis vil virke for hver patients sygdom baseret på genomik eller specifik mutationsanalyse (som det har været tilfældet i flere år) og for nylig på metabolomik. Mens mutationer er blevet målrettet i andre kræftformer med en høj grad af succes, har dette ikke været tilfældet for ccRCC og vil ikke blive diskuteret yderligere i denne kommentar. På den anden side har opdagelsen i vid udstrækning ved hjælp af omics-teknologier af omprogrammeret metabolisme som en del af denne metaboliske sygdom resulteret i adskillige veje, der ikke "følger reglerne" og derfor er eller kunne blive udnyttet til nye terapeutiske paradigmer med sandsynligvis langt mindre toksicitet end ikke-specifikke brute force-terapier. Disse veje vil blive diskuteret mere detaljeret senere i denne artikel.

Naturligvis, når man opdager og validerer ny eller omprogrammeret metabolisme, er den teknik, der mest sandsynligt vil give ny indsigt, den af ​​metabolomics, da dette felt beskæftiger sig med signaturerne af stort set alle nuværende og målbare metaboliske processer [3, 4]. Som med alle omics-metoder søger udøvelse af metabolomics ("ikke-målrettet" i sin mest nyttige iteration) at opdage alle de små molekyle-metabolitter, der er til stede i et givet biologisk system, men selvfølgelig vil kun en relativt lille brøkdel af disse faktisk findes og kemisk identificeret. Efter biologisk validering (for eksempel i dyrkede celler eller bedre, i hele organismer), kan de metabolitter, der viser sig at være ændret, studeres i sammenhæng med deres opstrøms- og nedstrøms naboer [5]. Når først dette er gjort ved hjælp af i mange tilfælde kommercielt tilgængelig software, kan etablerede og nye omprogrammerede veje skildres, som ved inspektion vil føre til vejkonvergenser eller "knudepunkter", der befordrer intervention. I mange af disse tilfælde kan det ved undersøgelse af offentliggjorte lister over små molekyler, som har vist sig at påvirke utallige veje, konstateres, at disse veje tidligere er blevet undersøgt og målrettet af lægemidler designet til andre sygdomme og i mange tilfælde er blevet længe kasseret [6]. Af disse grunde er det rimeligt at sige, at metabolomics fører til omprogrammeringsindsigt, som resulterer i nye terapeutiske mål.

Selvom etablering af omprogrammerede veje i RCC ved hjælp af metabolomics er en meget kraftfuld metode med højt klinisk udbytte, er det en teknik med mere end sin andel af faldgruber hovedsageligt på grund af det faktum, at den med sin kommercielle tilgængelighed er let tilgængelig. Fordi enhver efterforsker, der er i besiddelse af vævs- og/eller biofluidprøver (og tilstrækkelig finansiering!) i teorien kan udføre en bare-bones metabolomisk undersøgelse og derved generere hypoteser, er det vigtigt, før formidlingen af ​​arbejdet for investigatoren at biologisk validere evt. fund ved hjælp af in vitro- eller in vivo-systemer, så resultaterne ikke senere viser sig at være blot artefaktiske eller af ringe eller ingen biologisk betydning. Udbredelsen af ​​metabolomiske publikationer, der foregiver at vise nye veje og biomarkører, skal således evalueres med et meget kritisk øje og et åbent sind.

I lyset af den nylige erkendelse af, at RCC i virkeligheden er en metabolisk sygdom, som diskuteret ovenfor, har der været en række veldesignede omics-undersøgelser ved hjælp af RCC-væv og biovæsker, der viser nye og omprogrammerede metaboliske veje (fig. 1). Vi opsummerer de mest relevante undersøgelser, der fører til mulige nye terapier, i de følgende afsnit.

Glykolyse

Clear cell RCC (ccRCC) er nu veletableret til at udnytte Warburg metabolisme. Undersøgelser udført på ccRCC-celler og væv fra mus og patienter ved hjælp af metabolomics [7, 8], proteomics [8-10] og transcriptomics [11] har vist en stærk signatur af øget glykolyse i ccRCC. Niveauer af enzymer involveret i glykolyse såsom hexokinase-1 (HK-1), pyruvatkinase (PK-2) og lactatdehydrogenase A (LDH-A) var signifikant øget i ccRCC-celler og væv [9]. Mens den kemisk modificerede glucoseanalog 2- deoxy-D-glucose (2-DG) virker som et substrat til at hæmme hexokinase [12], er 3-brompyruvat (3-BrPa) menes at blande sig

direkte med HK enzymatisk aktivitet og binder til hexokinase 2 [13]. I ccRCC spiller HIF en stor rolle i aktiveringen af ​​LDH-A, som er et kritisk enzym i glykolyse. Nylige undersøgelser rettet mod HIF ved hjælp af PT2385 resulterede i hæmning af tumorvækst i flere forskellige RCC-cellelinjer [7] og bliver nu testet i kliniske forsøg [14].

Fedtsyreoxidation og lipidsyntese

Metabolomiske undersøgelser i ccRCC har afsløret øget udnyttelse af fedtsyrer [15]. Faktisk blev inhibitorer af fedtsyreoxidation, såsom PPAR-antagonist, testet i ccRCC-modeller og fundet at hæmme tumorvækst [16, 17]. Derudover blev fedtsyresyntase (FASN), som er involveret i opbygningen af ​​langkædede fedtsyrer og kolesterol, fundet at være overudtrykt i ccRCC og forbundet med tumoraggressivitet og dårlig prognose i denne sygdom [18]. Hæmning af FASN med cerulin eller dets derivat C75 inducerede en hurtig stigning i malonyl-CoA med en markant reduktion i lipogenese i flere cancermodeller, herunder RCC-celler [19, 20].

Tryptofan

Tryptophan er en essentiel aminosyre og kataboliseres gennem kynurenin-vejen via den hastighedsbegrænsede enzymaktivitet af indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) [21]. En af de mest rapporterede virkninger af tryptofanmetabolisme er immunsuppression som følge af tryptophanudtømning [22] ledsaget af en stigning i immunsuppressive metabolitter i kynureninvejen [23]. I ccRCC er niveauet af tryptofan reduceret, hvilket tyder på opregulering af denne vej, der fører til immunsuppression [10]. Hæmning af IDO forhindrer det påståede immunsuppressive middel

effekt og muliggør T-celleaktivering i en murin RCC-model [24]. Den selektive IDO-hæmmer epacadostat blev testet i ccRCC og fundet at øge den lytiske evne af tumorantigen-specifikke T-celler i prækliniske modeller [25].

Glutamin

Adskillige uafhængige undersøgelser har vist, at glutaminudnyttelsen er øget i ccRCC sammenlignet med normalt nyrevæv [10, 11, 26]. Målretning af enzymer involveret i glutaminmetabolisme, såsom glutaminase (GLS), er ved at blive testet. I et klinisk forsøg viste den lille molekyle hæmmer af glutaminase, CB-839, enten alene eller i kombination med mTOR-hæmmeren everolimus, gunstige resultater hos patienter med ccRCC [27]. Desuden fodrer glutamin i ccRCC glutathion/oxideret glutathion-vejen (GSH/GSSG), en vigtig vej til neutralisering af ROS i celler [10, 11]. Inhibitorer af NADPH-syntese såsom KPT-9274 har vist nedsat tumorbyrde i RCC-musemodellen [28].

Arginin

Argininosuccinatsyntase-1 (ASS1) er det hastighedsbegrænsende enzym til omdannelse af citrullin til arginin til ammoniakafgiftning gennem urinstofcyklussen i nyren [29]. I ccRCC er ASS1 ikke udtrykt eller nedreguleret i tumorer [30]. Denne konstatering er bekræftet i alle ccRCC-grader i en proteomisk undersøgelse [9]. I overensstemmelse med denne model hæmmede arginin-deprivation tumorvækst i RENCA-musemodellen af ​​RCC [30]. Den pegylerede form af arginindeaminase (ADI-PEG20) kan bruges til at udtømme arginin gennem deaminering af arginin til citrullin [30, 31].

Sammenfattende har den intelligente brug af den kraftfulde teknik for metabolomics til opdagelse og validering af omprogrammerede metaboliske veje i RCC indtil videre resulteret i et væld af nye terapeutiske mål for en sygdom, hvor de mangler alvorligt. I betragtning af at sådanne ændrede biokemiske veje i de fleste tilfælde er begrænset til tumoren og ikke essentielle for omgivende normalt væv, øger sandsynligheden for, at interferens med disse veje af de foreslåede terapeutiske mål ikke vil resultere i alvorlige bivirkninger. Således er scenen nu sat til kliniske forsøg med disse nye forbindelser enten alene eller i kombination med etablerede terapier. Selvom et noget højrisikoprojekt, da funktionen af ​​omprogrammering i normalt væv i mange tilfælde ikke er kendt, har den potentielle gevinst for feltet af denne tilgang potentiale til at være revolutionerende og åbne op for nye terapeutiske paradigmer.

en afdeling for nefrologi, University of California Davis, Davis, CA, USA

b Comprehensive Cancer Center, University of California Davis, Sacramento, CA, USA

c Medical Service, VA Northern California Health Care System, Sacramento, CA, USA

REFERENCER

[1] Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. Nefrologens tumor: Grundlæggende biologi og behandling af nyrecellekarcinom. J Am Soc Nephrol 2016;27(8):2227-37.

[2] Wettersten HI, Aboud OA, Lara Jr PN, Weiss RH. Metabolisk omprogrammering i klarcellet nyrecellekarcinom. Nature Reviews Nephrology 2017;13(7):410-419.

[3] Weiss RH, Kim K. Metabolomics i studiet af nyresygdomme. Nat Rev Nephrology 2011;8:22-33.

[4] Fan TW, Lane AN, Higashi RM. Løftet om metabolomics i kræftmolekylær terapi. Curr Opin Mol Ther 2004;6:584-92.

[5] Hwang VJ, Weiss RH. Metabolomisk profilering til tidlig cancerdetektion: nuværende status og fremtidsudsigter. Ekspertudtalelse om lægemiddelmetabolisme og toksikologi 2016:1-3.

[6] Held MA, Langdon CG, Platt JT, Graham-Steed T, Liu Z, Chakraborty A, et al. Genotype-selektive kombinationsterapier for melanom identificeret ved high-throughput lægemiddelscreening. Cancer Discov 2013;3:52-67.

[7] Chen W, Hill H, Christie A, Kim MS, Holloman E, Pavia-Jimenez A, et al. Målretning mod nyrecellecarcinom med en HIF-2-antagonist. Nature 2016;539:112-7.

[8] Perroud B, Lee J, Valkova N, Dhirapong A, Lin PY, Fiehn O, et al. Stianalyse af nyrekræft ved hjælp af proteomik og metabolisk profilering. Mol Cancer 2006;5:64.

[9] Perroud B, Ishimaru T, Borowsky AD, Weiss RH. Gradeafhængig proteomik karakterisering af nyrekræft. Mol Cell Proteomics 2008;8:971-85.

[10] Wettersten HI, Hakimi AA, Morin D, Bianchi C, Johnstone ME, Donohoe DR, et al. Gradeafhængig metabolisk omprogrammering i nyrekræft afsløret ved kombineret proteomics og metabolomics analyse. Cancer Res 2015;75:2541-52.

[11] Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Brannon-AR, Luna A, et al. Et integreret metabolisk atlas af klarcellet nyrecellecarcinom. Cancer Cell 2016;29: 104-16.

[12] Raez LE, Papadopoulos K, Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN, et al. Et fase I dosis-eskaleringsforsøg med 2-deoxy-D-glucose alene eller kombineret med docetaxel hos patienter med fremskredne solide tumorer. Cancer Kemoterapi og Farmakologi 2013;71:523-30.

[13] Chen Z, Zhang H, Lu W, Huang P. Rolle af mitokondrier-associeret hexokinase II i cancercelledød induceret af 3-bromopyruvat. Biochimica et Biophysica Acta 2009;1787:553-60.

[14] Medicin UNLo. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02293980 2017.

[15] Ganti S, Taylor SL, Abu AO, Yang J, Evans C, Osier MV, et al. Nyretumor biomarkører afsløret ved samtidig multipel matrix metabolomisk analyse. Cancer Res 2012;72:3471-9.

[16] Abu Aboud O, Wettersten HI, Weiss RH. Hæmning af PPAR-alfa inducerer cellecyklusstandsning og apoptose og synergiserer med glykolysehæmning i nyrekræftceller. PLoS One 2013;8:e71115.

[17] Abu AO, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Reiff T, Hellerstein M, et al. PPARalpha-hæmning modulerer flere omprogrammerede metaboliske veje i nyrekræft og dæmper tumorvækst. Am J Physiol Cell Physiol 2015;308:C890-C8.

[18] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Overekspression af fedtsyresyntase er en indikator for tumoraggressivitet og dårlig prognose ved nyrecellekarcinom. J Urol 2008;180:1137-40.

[19] Pizer ES, Thupari J, Han WF, Pinn ML, Chrest FJ, Freywot GL, et al. Malonyl-coenzym-A er en potentiel mediator af cytotoksicitet induceret af fedtsyresyntasehæmning i humane brystkræftceller og xenotransplantater. Cancer Research 2000;60:213-8.

[20] Horiguchi A, Asano T, Asano T, Ito K, Sumitomo M, Hayakawa M. Farmakologisk inhibitor af fedtsyresyntase undertrykker vækst og invasivitet af nyrekræftceller. The Journal of urology 2008;180:729-36.