Effekt og sikkerhed af Edoxaban Tosylate Hydrate 15 mg til forebyggelse af venøs tromboembolisme hos patienter med nedsat nyrefunktion efter ortopædisk kirurgi i underekstremiteterne

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstrakt

Baggrund:Selvom det ikke er indiceret i USA, bruges edoxabantosylathydrat 15 mg til venøs tromboemboli (VTE) profylakse efter ortopædisk kirurgi i underekstremiteterne i Japan. Dets effektivitet og sikkerhed hos patienter med nedsat nyrefunktion er dog ikke blevet fuldt ud evalueret. Vi havde til formål at undersøge interventionens effektivitet hos disse patienter.

Metoder:Fra 2018 til 2020 blev patienter, der gennemgik total hoftearthroplastik, total knæarthroplasty, hoftefrakturoperation eller knæarthroplastik med enkelt granulat og med nyreinsufficiens. Sikkerheden blev evalueret i henhold til blødningsforekomst under edoxabanbehandling og leverfunktionsendepunkter. Patienterne blev opdelt i 15-- og 30-mg orale grupper, inklusive henholdsvis 23 patienter med nedsat nyrefunktion og 209 med normal nyrefunktion.

Resultater:Hyppigheden af ​​VTE i grupperne {{0}} og 30-mg var henholdsvis 8,7 procent og 8,6 procent; forskellen mellem grupper var insignifikant (oddsforhold [OR] 0.99; 95 procent konfidensinterval [CI] 0.22–4.56; p=1.00). Blødningen forekom ikke i 15-mg-gruppen og blev observeret hos 9 patienter i 30-mg-gruppen under behandling med edoxaban; forskellen mellem grupperne var ubetydelig (p=1.00). Stigningen i niveauer af aspartataminotransferase og alaninaminotransferase var 30 procent i 15-mg-gruppen og 19 procent i 30-mg-gruppen, uden forskel mellem grupperne (p=0.27) . Multivariat analyse viste, at dosis af edoxaban ikke var en signifikant faktor forbundet med forekomsten af ​​VTE (justeret OR 2,31; 95 procent CI 0,39-13,8; p=0.36).

Konklusioner:Edoxaban 15 mg til patienter med nedsat nyrefunktion kan være lige så effektivt som edoxaban 30 mg til patienter med normal nyrefunktion. Imidlertid var antallet af sager inkluderet i denne undersøgelse lille, og kraften var utilstrækkelig; derfor er en undersøgelse med en større stikprøvestørrelse ønskelig.

Nøgleord:Edoxaban tosylat, Heparin, Dyb venetrombose, Artroplastik, Pulmonal tromboemboli

Cistanche deserticola ekstrakt: forebygger nyresygdom

Baggrund

Dyb venetrombose (DVT) er en større komplikation, der kan udvikle sig efter ortopædkirurgi, og i sjældne tilfælde kan det føre til fatal lungetromboemboli (PTE). Derfor er DVT-forebyggelse meget vigtig. Inden for ortopædi er tilfældene af total hoftearthroplastik (THA), total knæarthroplastik (TKA), unicompartmental knæarthroplasty (UKA) og proksimal hoftefrakturkirurgi (HFS) til håndtering af osteoporose stigende med befolkningens aldring. Alle disse operationer er klassificeret som procedurer med høj risiko for venøs tromboemboli (VTE) [1].

Konventionelt er lavmolekylært heparin og ufraktioneret heparin blevet brugt som standardlægemidler til VTE-profylakse efter ortopædisk kirurgi i underekstremiteterne. Imidlertid er administrationen af ​​disse lægemidler kompliceret, fordi de er injicerbare. I Japan er dabigatran, apixaban og rivaroxaban ikke indiceret til forebyggelse af VTE efter ortopædkirurgi i underekstremiteterne. Edoxaban tosylathydrat (edoxaban) blev lanceret i 2011 og er det eneste direkte orale antikoagulant, der er tilgængeligt til VTE-profylakse efter ortopædkirurgi i underekstremiteterne i Japan. Selvom edoxaban 30 mg/dag sædvanligvis anvendes til VTE-profylakse efter ortopædisk kirurgi i underekstremiteterne, står der i indlægssedlen i Japan: "Hos patienter med kreatininclearance (Ccr) på 30 ml/min eller mere, men mindre end 50 ml/min. , skal dosis reduceres til 15 mg én gang dagligt efter vurdering af hver patients risiko for at udvikle venøs tromboemboli og blødning." I STARS-JV- og STARS-E3-studierne [2, 3], fase III-forsøg med edoxaban hos patienter, der var planlagt til at gennemgå henholdsvis THA og TKA, var edoxaban 15 mg ikke nyttig, og dets kliniske effekt kunne ikke bekræftes.

Adskillige undersøgelser har evalueret effektiviteten af ​​edoxaban 15 mg hos patienter med normal nyrefunktion [4, 5]. Men så vidt vi ved, har ingen undersøgelse evalueret dets effektivitet hos patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor undersøgte vi i denne undersøgelse effektiviteten og sikkerheden af ​​edoxaban 15 mg til forebyggelse af VTE efter ortopædisk kirurgi i underekstremiteterne hos patienter med nedsat nyrefunktion.

cistanche pulver: behandling af nyresygdomme

Metoder

Målrette patienter

Patienter, der gennemgik THA, TKA, HFS eller UKA mellem 1. januar 2018 og 31. december 2020 på Ortopædafdelingen på Kariya Toyota General Hospital (herefter omtalt som "vores hospital"), blev overvejet. Af disse patienter, dem med 30 ml/min. mindre end eller lig med Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Undersøgelsesmetode

Denne retrospektive undersøgelse blev udført ved hjælp af elektroniske lægejournaler. Data for følgende baggrundskarakteristika blev indsamlet: alder, køn, vægt, kropsmasseindeks, nyrefunktion, sygehistorie og samtidig medicin. Bil blev beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen: Ccr (mL/min) {{0}} (140-alder) × vægt/ (72 × serum-kreatininværdi); for kvindelige patienter blev værdien ganget med 0,85. Desuden blev en historie med intrakraniel blødning, slagtilfælde, gastrointestinal blødning, VTE og malignitet undersøgt.

Den samtidige medicin, der blev taget, omfattede P-glycoprotein-hæmmere (quinidinsulfathydrat, verapamilhydrochlorid, erythromycin, cyclosporin, azithromycin, clarithromycin, itraconazol, diltiazem, amiodaronhydrochlorid og HIV-proteasehæmmere som antiplate-, doslopidin-hæmmere som hydrochloridinhibitorer), clopidogrel, prasugrel-hydrochlorid, ticagrelor og cilostazol), HMG-CoA-reduktasehæmmere, lavdosis østrogenpræparater, selektive østrogenreceptormodulatorer (raloxifenhydrochlorid og acetat), kortikosteroider, tranexaminsyre, antidepressiva, antidepressiva, serotonreaktive midler, inhibitorer, noradrenerge og specifikke serotonerge antidepressiva, tricykliske antidepressiva, tetracykliske antidepressiva og lithiumcarbonat) og antipsykotika (phenothiaziner, butyrophenoner, benzamider, serotonin-dopamin-antagonister, multi-virkende receptor-piprazol-målrettede og antipsykariotika).

Effekten blev vurderet ud fra forekomsten af ​​ny VTE på postoperativ dag 7 baseret på ultrasonografi i nedre ekstremiteter. Sikkerheden blev vurderet baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af blødning under edoxabanbehandling og leverfunktionsendepunkter. Med hensyn til forekomsten af ​​hæmoragiske hændelser blev poster relateret til blødning udtrukket fra de elektroniske journaler.

Blødning blev opdelt i større blødninger, klinisk relevant ikke-større blødning (CRNM) og mindre blødning med større blødninger, konstateret i henhold til kriterierne fra International Society on Thrombosis and Hemostasis [6]. CRNM-blødning blev defineret som blødning, der ikke opfyldte kriterierne for større blødning, men var forbundet med et hæmatom (mindst 5 cm i længden), næseblod eller tandkødsblødning (i mindst 5 minutter), gastrointestinal blødning eller grov hæmaturi ( vedvarende efter 24 timer), eller blødning vurderet som klinisk signifikant. Med hensyn til mindre blødninger blev alle andre blødningshændelser, inklusive mikroskopisk hæmaturi, der ikke blev kategoriseret som større eller CRNM-blødninger, overvejet. Leverfunktionsendepunkter blev undersøgt ved at bestemme niveauer af aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ved blodprøvetagning på postoperativ dag 10 for at kontrollere, om de oversteg 1.5- eller tre gange den institutionelle standard.

cistanche urt

Prøvestørrelse

For at påvise en forskel på 17 procent i forekomsten af ​​VTE mellem edoxaban 15-- og 30-mg-grupperne blev en stikprøvestørrelse på 132 patienter (66 i hver gruppe) estimeret til at opnå en statistisk styrke på 8{ {19}} procent baseret på estimater på 3 procent og 20 procent risiko for VTE i henholdsvis edoxaban 30-- og 15-mg-grupperne. Hyppigheden af ​​VTE hos patienter, der fik edoxaban 30 mg, blev estimeret ud fra en tidligere rapport [3]. Hyppigheden af ​​VTE hos patienter med nedsat nyrefunktion, som fik edoxaban 15 mg, blev estimeret til at være ca. 20 procent og forventede samme effekt som edoxaban 30 mg hos patienter med normal nyrefunktion, hvilket er blevet rapporteret tidligere [5 ]. Risikoen for VTE i fravær af tromboprofylakse efter ortopædkirurgi varierer meget; dog blev det rapporteret at være 60-70 procent i en tidligere undersøgelse udført blandt asiatiske patienter [7]. Type I-fejlen ( ) var 0,05.

Statistiske metoder

EZR version 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japan) blev brugt til statistisk analyse [8]. Mann–Whitney U-test og Student's t-test blev brugt til at sammenligne kontinuerte variabler efter bekræftelse af normaliteten og fordelingen af ​​data for to-gruppe sammenligninger, alt efter hvad der er relevant. Fishers eksakte test blev brugt til at sammenligne nominelle variabler. Statistisk signifikans blev sat til s<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Justering for patientens baggrundskarakteristika

Eventuelle signifikante forskelle i patienternes baggrundskarakteristika mellem de to grupper blev korrigeret ved multivariat analyse.

Etiske overvejelser

Denne undersøgelse blev udført i henhold til Helsinki-erklæringen 1964 og pr. efterfølgende revisioner af "Medicinske retningslinjer for medicinsk og sundhedsmæssig forskning, der involverer menneskelige forsøgspersoner", og "Vejledning til passende håndtering af personlige oplysninger for læger og sygeplejersker." Der blev indhentet godkendelse fra hospitalets etiske bedømmelsesudvalg, og der blev taget tilstrækkeligt hensyn til beskyttelse af personoplysninger (godkendelse nr. 577).

cistanche anmeldelser: anti-aging

Resultater

Patientkarakteristika

Patientinklusionsflowdiagrammet for undersøgelsen er vist i fig. 1, og patienternes baggrundsdata er vist i tabel 1. 15-mg-gruppen havde 23 patienter med nedsat nyrefunktion, og 30-mg oral gruppe omfattede 209 patienter med normal nyrefunktion. Te Ccr for 15-mg-gruppen var signifikant lavere end for 30-mg-gruppen; desuden var patienterne i 15-mg-gruppen også signifikant ældre end patienterne i 30-mg-gruppen. Imidlertid var forskelle mellem grupper i andre baggrundskarakteristika ikke signifikante.

Behandlingsresultater

Tabel 2 viser forekomsten af ​​VTE i de to grupper. Hyppigheden af ​​VTE i 15-- og 30-mg-grupperne var henholdsvis 8,7 procent (2/23 patienter) og 8,6 procent (18/209 patienter), og der var ingen væsentlig forskel mellem grupperne. Desuden involverede alle VTE-tilfælde patienter med distal DVT (p=1.00). Efter justering for signifikante forskelle i patienters baggrundskarakteristika mellem de to grupper (alder [kontinuerlig variabel], nyrefunktion [kontinuerlig variabel] og edoxabandosis [15 mg eller 30 mg]), steg forekomsten af ​​VTE med 1.{{16 }} gange for hvert ekstra alderen (justeret OR 1,07; 95 procent CI 1.00–1.15, p= 0.05), og edoxabandosis viste sig ikke at være en signifikant faktor forbundet med forekomsten af ​​VTE (justeret OR 2,31; 95 procent CI 0,39-13,8, p= 0.36) (tabel 3).

Tabel 4 viser data om tilstedeværelse af blødning og ASAT/ALAT-stigning som et mål for sikkerhed. Selvom ni patienter i 30-mg-gruppen oplevede blødning, mens de tog edoxaban, var blødningen mindre i alle tilfælde, og forskellen mellem grupperne var ikke signifikant. Endvidere var der ingen forskel i stigningen i ASAT- og ALAT-niveauer mellem grupperne.

Diskussion

I denne undersøgelse sammenlignede vi effektiviteten og sikkerheden af ​​VTE-profylakse efter ortopædisk kirurgi af underekstremiteterne i to grupper: edoxaban 15-mg oral gruppe med nedsat nyrefunktion og edoxaban 30-mg oral gruppe med normal nyrefunktion. Sammenligningen var baseret på VTE-hyppighed, blødning og leverfunktionstestparametre. Der var dog ingen signifikant forskel mellem grupperne med hensyn til nogen af ​​de evaluerede punkter. Cirka 50 procent af edoxaban udskilles af nyrerne [9], og kropsvægt og nyrefunktion er blevet rapporteret som faktorer, der øger lægemiddeleksponeringen [10]. Derudover er lægemidlets farmakokinetik lineær [9], og faktor Xa (FXa) aktivitet, som er blevet rapporteret som en markør for antikoagulerende kapacitet af blodkoagulations-FXa-hæmmere, er blevet foreslået at være proportional med blodkoncentrationen af FXa-hæmmer [11, 12].

Tidligere undersøgelser [4, 5] undersøgte den nødvendige dosis edoxaban til VTE-profylakse rapporterede, at jo højere dosis, desto lavere forekomst af VTE. Det er også blevet foreslået, at forekomsten af ​​VTE falder med en stigning i doserne af andre FXa-hæmmere såsom apixaban og rivaroxaban [13-15]. Disse resultater tyder på, at FXa-hæmmere ikke udøver antikoagulerende virkning, medmindre der opnås tilstrækkelige blodniveauer. Endvidere er det blevet rapporteret, at administration af 15 mg edoxaban til patienter med nedsat nyrefunktion resulterer i samme blodkoncentration som den, der opnås med 30 mg edoxaban, når det administreres til patienter med normal nyrefunktion [16, 17]. Når det bruges til atrieflimren, er selv en 15 mg edoxaban-dosis effektiv hos ældre personer [18]. I denne undersøgelse var 15-mg-gruppen ældre og havde en lavere Ccr end 30-mg-gruppen, hvilket tyder på, at de to grupper havde lignende blodniveauer af edoxaban. Multivariat analyse i denne undersøgelse viste, at alderdom var en signifikant risikofaktor for VTE. Selvom 15-mg-gruppen havde en højere risiko for VTE end 30-mg-gruppen, blev der opnået lignende blodniveauer i de to grupper, hvilket kan være en af ​​årsagerne til ligheden i forekomsten af VTE.

Med hensyn til sikkerhedsvurderingen var der ingen signifikant forskel i AST- og ALAT-niveauer, som bruges som markører for leverskade, mellem grupperne. Hepatotoksicitet forårsaget af heparin (heparin bruges traditionelt til VTE-profylakse) anses for forbigående og reversibel [19] og forårsager sjældent større problemer. Edoxaban er forbundet med en lavere risiko for hepatotoksicitet end heparin [20], og i vores kliniske forløb var varigheden af ​​edoxabanbehandling kun 10 dage. Derfor blev virkningen af ​​levertoksicitet anset for at være lille. Med hensyn til blødning forekom ingen større blødning eller CRNM-blødning i nogen af ​​grupperne. Fire patienter i 30-mg oral gruppe fik mindre blødninger og kunne fortsætte med at tage medicinen.

standardiseret cistanche: anti-inflammation

I denne undersøgelse var 15-mg-gruppen ældre og havde dårligere nyrefunktion end 30-mg-gruppen. Risikoen for antikoagulant-induceret blødning er højere hos ældre patienter [21], og nedsat nyrefunktion er forbundet med risikoen for at udvikle VTE og blødning [22, 23]. Det er blevet foreslået, at høje blodniveauer af FXa-hæmmere bidrager til øget blødning [24], og reduktion af edoxabandosis til 15 mg for at forhindre for store stigninger i blodniveauer kan have reduceret forekomsten af ​​blødningshændelser. Generelt anvendes edoxaban i en kort varighed (10-14 dage) efter ortopædisk operation af underekstremiteterne, og VTE udvikles ofte i den tidlige postoperative periode [1]. Det er derfor ønskeligt at undgå edoxaban-dosisreduktion baseret på vægttab, der ikke opfylder vægttabskriterierne og nedsat nyrefunktion. Det er dog også blevet påpeget, at en overdosis af antikoagulantia kan øge risikoen for større blødninger [25]. Med hensyn til både effekt og sikkerhed forventes edoxaban 15 mg at være en nyttig mulighed til forebyggelse af VTE efter ortopædisk kirurgi af underekstremiteterne hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Denne undersøgelse har nogle begrænsninger. Of-label underdosering var udbredt i mange tilfælde, og ikke nok patienter med nedsat nyrefunktion kunne inkluderes (utilstrækkelig prøvestørrelse). Derudover var dette et retrospektivt observationsstudie, og vi havde ikke detaljerede oplysninger såsom aktivitetsniveau før indlæggelse, brug af fodpumpe og tid til start af postoperativ genoptræning; beregning af nyrefunktionen uden korrektion for serumkreatininniveauer selv hos ældre og undervægtige patienter; og vurdering af trombe på postoperativ dag 7 og ikke derefter. Andre begrænsninger af denne undersøgelse var, at der ikke blev brugt placebo i målgruppen, og faktor Xa-koncentrationen blev ikke målt for at forudsige lægemiddeleffekten.

Selvom årsagssammenhængen ikke var fuldt ud undersøgt, var der ingen signifikant forskel i effektiviteten og sikkerheden af ​​edoxabantosylat 15 mg hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med edoxabantosylat 30 mg hos patienter med normal nyrefunktion. Derfor kan edoxaban 15 mg være en mulighed for patienter med nedsat nyrefunktion og skal testes i større skala.

Konklusioner

Vores resultater tyder på, at edoxabantosylat 15 mg er en effektiv mulighed for at forebygge VTE efter ortopædisk kirurgi i underekstremiteterne hos patienter med nedsat nyrefunktion; ikke desto mindre bør vores resultater valideres i en større undersøgelse.

Reference

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Forebyggelse af VTE hos ortopædkirurgiske patienter: antitrombotisk terapi og forebyggelse af trombose, 9. udgave: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Bryst. 2012;141:e278S-325S.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, et al. Sikkerhed og effekt af edoxaban, en oral faktor Xa-hæmmer, versus enoxaparin til tromboprofylakse efter total knæarthroplastik: STARS E-3-forsøget. Thromb Res. 2014;134:1198-204.

3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Effekt og sikkerhed af edoxaban versus enoxaparin til forebyggelse af venøs tromboemboli efter total hoftearthroplastik: STARS JV. Thromb J. 2015;13:27.

4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. En dosisvarierende undersøgelse, der evaluerer den orale faktor Xa-hæmmer edoxaban til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter, der gennemgår total knæarthroplastik. J Thromb Haemost. 2010;8:2458-68.

5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Oral direkte faktor Xa-hæmning med edoxaban til tromboprofylakse efter elektiv total hofteudskiftning. En randomiseret dobbeltblind dosis-respons undersøgelse. Thromb Haemost. 2010;104:642–9.

6. Schulman S, Kearon C. Underudvalg for kontrol med antikoagulering af den videnskabelige komité og standardiseringskomité for det internationale samfund for trombose og hæmostase. Definition af større blødning i kliniske undersøgelser af antihæmostatiske lægemidler hos ikke-kirurgiske patienter. J Thromb Haemost. 2005;3:692-4.

7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Postoperativ dyb venetrombose hos asiatiske patienter er ikke en sjældenhed: en prospektiv undersøgelse af 88 patienter uden profylakse. J Knogleledskirurgi Br. 1996;78:427-30.

8. Kanda Y. Undersøgelse af den frit tilgængelige letanvendelige software 'EZR' til medicinsk statistik. Knoglemarvstransplantation. 2013;48:452–8.

9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. Klinisk sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af den nye faktor Xa-hæmmer edoxaban hos raske frivillige. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. Modellering og simulering af edoxaban eksponering og respons forhold hos patienter med atrieflimren. Thromb Haemost. 2012;107:925–36.

11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. Dissociation mellem farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​rivaroxaban én gang dagligt og apixaban to gange dagligt: ​​et randomiseret krydsningsstudie. J Thromb Haemost. 2017;15:2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Forbindelse af endogen faktor Xa-aktivitet, en biologisk relevant farmakodynamisk markør, til edoxaban-plasmakoncentrationer og kliniske resultater i ENGAGE AF-TIMI 48-studiet. Cirkulation. 2018;138:1963-73.

13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. En oral, direkte faktor Xa-hæmmer én gang dagligt, rivaroxaban (BAY 59-7939), til tromboprofylakse efter total hofteudskiftning. Cirkulation. 2006;114:2374-81.

14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Dosiseskaleringsundersøgelse af rivaroxaban (BAY 59-7939) - en oral, direkte faktor Xa-hæmmer - til forebyggelse af venøs tromboemboli hos patienter, der gennemgår total hofteudskiftning. Thromb Res. 2007;120:685-93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Effekten og sikkerheden af ​​apixaban, en oral, direkte faktor Xa-hæmmer, som tromboprofylakse hos patienter efter total knæudskiftning. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Korttidssikkerhed og plasmakoncentrationer af edoxaban hos japanske patienter med ikke-valvulær atrieflimren og alvorlig nyreinsufficiens. Circ J. 2015;79:1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Populationsfarmakokinetik af edoxaban hos japanske atrieflimrenpatienter med svært nedsat nyrefunktion. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.

18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, et al. Lavdosis edoxaban hos meget ældre patienter med atrieflimren. N Engl J Med. 2020;383:1735-45.

19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Forhøjelse af hepatiske transaminaser efter brug af enoxaparin: case-rapport og gennemgang af ufraktioneret og lavmolekylær heparin-induceret hepatotoksicitet. Farmakoterapi. 2001;21:108-13.

20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ, et al. Risiko for lægemiddelinduceret leverskade med de nye orale antikoagulantia: systematisk gennemgang og meta-analyse. Hjerte. 2014;100:550–6.