Trans-etnisk mendelsk randomiseringsundersøgelse afslører årsagssammenhænge mellem kardiometaboliske faktorer og kronisk nyresygdom Ⅲ
Nov 27, 2023
Diskussion
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE TIL NYREFUNKTION
Årsagsmønstrene for 17 risikofaktorer blev sammenlignet på tværs af de to aner, og vi observerede konsistente effekter af T2D, BMI og nefrolithiasis på CKD hos europæere og østasiater. I modsætning hertil blev skelnelige årsagsmønstre mellem forfædre observeret, når man undersøgte effekten af hypertension på CKD, med et stærkt årsagsestimat hos europæere, der ikke blev replikeret i analysen af østasiater. Disse resultater indikerer, at der er behov for omhyggelig overvejelse, før der implementeres interventioner for CKD-risikofaktorer hos deltagere af én herkomst baseret på beviser fra en anden herkomst.
Blandt de prioriterede risikofaktorer er hypertension en af de mest almindeligerisikofaktorer for nedsat nyrefunktionhos patienter med eller uden CKD.47-49 En nylig tovejs MR-undersøgelse i europæere understøttedekausale virkninger af højere nyrefunktionpå lavere blodtryk ved hjælp af eGFR-instrumenter styret af blodurinstofnitrogen. Men det samme studie foreslog uendelige beviser for en effekt af blodtryk på eGFR.50 I vores MR-analyse fandt vi beviser for positive tovejs kausale virkninger mellem hypertension og CKD hos europæere.
CKD,kronisk nyresygdom; BMI, kropsmasseindeks; HDL, high-density lipoprotein; CETP, cholesterylester-overførselsprotein; Lp(a), lipoprotein (a); CRP, C-reaktivt protein.
Der er flere potentielle forklaringer på de inkonsistente MR-fund på tværs af disse undersøgelser. Yu et al. brugte genetiske associationer for blodtryk, der blev justeret for BMI med genetiske associationer foreGFR og CKDder ikke blev justeret for BMI i deres MR-analyse. I betragtning af den kausale rolle, som BMI spiller for både CKD og hypertension, kan kun kontrol med BMI i eksponeringsdataene skabe utilsigtet bias i MR-estimaterne, som beskrevet tidligere.51 En alternativ forklaring er forskellen i CKD-tilfældekonstatering. Specifikt brugte vi CKD-tilfælde, der blev klinisk diagnosticeret, hvilket kan give yderligere statistisk styrke og give mere pålidelig evidens for effekten afblodtryk ved CKD.
I betragtning af forskellen i MR-evidens på tværs af de aner, som vi observerede, kombineret med tidligere beviser fra litteraturen, er det muligt, at hypertension kan have forskellige virkninger på CKD efter herkomst. Etniske forskelle i forhold til hypertension og CKD er tidligere blevet rapporteret.52,53 For eksempel har kinesere med hypertension en lavere risiko for CKD sammenlignet med europæiske personer med hypertension.52 Derudover udgjorde hypertensiv nefropati i 2019 27 % af overordnede CKD-tilfælde i USA, men 20,8% af de samlede CKD-tilfælde blandt kinesere.54,55 Yderligere veldrevne undersøgelser er nødvendige for at validere årsagsvirkningen af blodtryk på CKD på tværs af aner.
Derudover antydede vores MR-analyser væsentlige kausale virkninger for BMI og nefrolithiasis på CKD. Tidligere observationsstudier har antydet, at BMI er positivt forbundet med CKD-debut56 og nyresygdom i slutstadiet57,58 og negativt forbundet mednyrefunktion.59 Effekten af vægttab på at reducere risikoen for diabetisk nefropati hos patienter med T2D60 og langsommerenedsat nyrefunktioner også blevet rapporteret.61 Ved at bruge lineære og ikke-lineære MR-tilgange observerede vi en tærskelårsagssammenhæng mellem BMI og CKD. Desuden er nefrolithiasis et almindeligt og alvorligt sundhedsproblem globalt.62-64 Der er stigende beviser for, at man harnyrestener en risikofaktor for CKD.62,65 For eksempel har personer med nyresten en tendens til at have lavere eGFR.63,66 En tidligere kohorteundersøgelse antydede, at selv en enkelt nyrestenepisode var forbundet med en øget sandsynlighed for uønskede nyreudfald. 67 En nylig genetisk undersøgelse antydede også en omvendt sammenhæng mellem eGFR og nyrestendannelse.68 Imidlertid var årsagssammenhængen mellem nefrolithiasis og CKD ikke tidligere blevet undersøgt. Vores MR-analyse understøttede den kausale virkning af øget nephrolithiasis-risiko på øget CKD-risiko. Dette er af særlig betydning, da obstruktiv nefropati er blandt de førende årsager til CKD i den generelle befolkning. Specifikt er det den tredje hyppigste årsag til CKD blandt den kinesiske befolkning og er blevet anslået til at være til stede i 15,6 % af CKD-tilfældene.55
Isærdiabetisk nyresygdombetragtes som den mest almindelige type CKD på verdensplan.69 En tidligere MR-undersøgelse af T2D på CKD hos kinesiske deltagere antydede en stærk årsagssammenhæng mellem de to fænotyper70, hvilket stemte overens med vores MR-resultater hos både østasiatere og europæere. På trods af den pålidelige evidens for en kausal effekt af T2D på CKD, fandt vores lineære og ikke-lineære MR begrænset evidens for at understøtte de kausale virkninger af glukose og insulin-relaterede fænotyper på CKD. Dette er i overensstemmelse med resultaterne fra et tidligere MR-studie udført i Europa.71 Det er også blevet observeret, at med stigende brug af glukosesænkende medicin er forekomsten af CKD hos diabetikere ikke reduceret så meget som forventet.72 Dette understøttes af en meta-analyse af RCT'er, der fandt, at intensiv glukosekontrol havde en uafklaret effekt på at reducere risikoen for nyresygdom i slutstadiet.73 Disse fund tyder sammen med vores MR-resultater på, at glukose-uafhængige veje kan spille en rolle i forholdet mellem diabetes og CKD. Desuden er det konsekvent blevet foreslået, at de gavnlige virkninger af SGLT2-hæmmere (anti-diabetisk medicin) på nyreresultater kan medieres af glucose-uafhængige veje.74,75 En potentiel begrænsning af vores analyse i forhold til at integrere dette fund er, at glukose-GWAS, som vi brugte, blev udført i en generel befolkning, hvis fastende glukoseniveauer er<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), hvilket ikke nødvendigvis er sandt. Selvom vores stratificerede MR-analyse viste en lille forskel mellem diabetiske og ikke-diabetiske patienter, mener vi, at bedre genetiske instrumenter afledt af en diabetisk patientpopulation og veldesignede kliniske forsøg er nødvendige for at evaluere effekten af glucoseafhængige og -uafhængige mekanismer på CKD forebyggelse.
Hyperlipidæmi og dyslipidæmi er blevet bredt dokumenteret at være forbundet med nyresygdom.76,77 Men årsagsvirkningerne af lipidkomponenter på CKD er stadig uklare. Et par nyere MR-studier har foreslået en beskyttende effekt af højere HDL-C på nyresygdom hos europæere,78 en negativ effekt af højere triglycerider på kronisk nyreinsufficiens hos kinesiske79 og en nominel effekt af lipoprotein(a)-sænkning på at reducere risikoen for nyresygdom.80 I denne undersøgelse, validerede viHDL-C fund, bekræftede triglycerideffekten i Biobank Japan og styrkede beviset for lipoprotein(a) fundet i fuldstændig uafhængige prøver. Udover at bekræfte disse eksisterende resultater, etablerede vores undersøgelse også nye kausale beviser for apolipoprotein AI og nonapolipoprotein AI egenskaberne af HDL-C på CKD-risiko hos europæere. Desuden udvidede vores undersøgelse resultaterne fra nyere undersøgelser af HDL-C81 og kolesterylestertransferproteinhæmmere,82, som understøtter den kausale virkning af cirkulerende cholesterylesteroverførselsproteinniveauer på CKD hos europæere. Den observerede kausale virkning af HDL-C og virkningen af cholesterylesteroverførselsproteinniveauer på CKD rejser muligheden for, at forøgelse af HDL-C-koncentrationen kan tilbyde en potentiel interventionsstrategi til CKD-forebyggelse. Desuden viste vores undersøgelse, at den kausale virkning af lipoprotein(a)-niveauer på CKD var uafhængig af apolipoprotein(a)-størrelsen. Dette fund, sammen med tidligere observationsbevis,83-85 indebærer muligheden for lipoprotein(a)-reduktionsterapier, såsom Pelacarsen [også kendt som IONIS-APO(a)-LRx], til at reducere CKD-risikoen.{{13} } Samlet set har vores resultater fremhævet potentialet for adskillige lipidhåndteringsstrategier til at reducere CKD-risikoen.
Styrker og begrænsninger
Vores undersøgelse har nogle styrker sammenlignet med tidligere undersøgelser i denne indstilling. Vi brugte klinisk diagnosticeret CKD (i stedet for kun at bruge eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 til at definere CKD) i to europæiske (UK Biobank og HUNT) og to østasiatiske (China Kadoorie Biobank og Japan-Kidney Biobank/ToMMo) undersøgelser. Disse fire undersøgelser inkluderede deltagere med unormale urinproteinniveauer, men med normal eGFR som CKD-tilfælde. Dette øgede robustheden af CKD-definitionen. Ved en omfattende validering af MR-resultaterne i de seks CKD-studier forbedrede vi også i høj grad pålideligheden af det kausale atlas, som vi udledte af risikofaktorer for CKD.
Vores undersøgelse har også nogle potentielle begrænsninger. Først brugte vi ICD 10-koden til at definere CKD-tilfælde i tre af de seks undersøgelser. Sådanne udvælgelseskriterier udelukkede udiagnosticerede tilfælde og diagnoser stillet i ambulant regi. I betragtning af den lave sygdomsbevidsthed om CKD, 87,88, kan en sådan fejlklassificering af resultatet reducere styrken af vores undersøgelse. Men som en afvejning udelukkede en sådan tilgang også ikke-CKD-prøver fra casegruppen (f.eks. deltagere med en enkelt eGFR-måling af<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Konklusioner
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 individer af østasiatisk herkomst, har vi vist, at otte risikofaktorer er pålidelige årsager til CKD hos europæere, og tre af disse er også årsagssammenhænge hos østasiater. Disse risikofaktorer er overvejende relateret til kardiometabolisk sundhed, hvilket understøtter den fælles årsagssammenhæng mellem kardiometabolisk sundhed og nyrefunktion. Det forskellige årsagsmønster mellem hypertension og CKD hos europæere sammenlignet med det hos østasiatere tyder på, at blodtryk kan have en herkomstspecifik rolle i CKD-ætiologien. I sidste ende kan vores resultater have vigtige kliniske implikationer med hensyn til at informere om primær forebyggelse hos "udsatte" personer med normal nyrefunktion, hvilket igen kan bidrage til at reducere byrden af CKD globalt.
Datatilgængelighed
De genetiske associeringsdata for de udvalgte risikofaktorer er tilgængelige i Supplerende tabeller (tilgængelig som Supplerende data på IJE online). GWAS-sammendragsstatistikken forCKD og eGFRder blev genereret ved hjælp af UK Biobank- og CKDGen-data er tilgængelige fra MRC-IEU OpenGWAS-databasen (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) og CKDGens websted (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), henholdsvis. GWAS-resultaterne fra HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank og Japan-Nyre-Biobank/ToMMo kan tilgås ved anmodning til dataindehaverne. De rå China Kadoorie Biobank-data, der ligger til grund for denne artikel, kan tilgås via en formel dataanmodning til ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, efter institutionens politikker for dataadgang. Foreløbige begivenhedsvurderingsdata er ikke offentligt tilgængelige. Dataene bag denne artikel vil blive delt efter rimelig anmodning til den tilsvarende forfatter.
Forfatterbidrag
JZ er garant; JZ, YMZ og HR udførte den lineære MR-analyse; JZ og HR udførte den ikke-lineære MR med støtte fra SF, QY og SB; JZ, HR og LFT udførte GWAS i UK Biobank og HUNT-undersøgelsen; YS, MY og NK udførte GWAS i hver kohorte og udførte GWAS-metaanalysen i Japan-Nyre-Biobank/ToMMo undersøgelsen; MA, MK, KM, YK og YO udførte GWAS i Biobank Japan; CQY og JCL gennemførte GWAS i China Kadoorie Biobank; JZ, YMZ og BE udførte den systematiske gennemgang af CKD-risikofaktorer; REW udførte følsomhedsanalyserne af rygning og CKD; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW og BOA leverede nøgledata og understøttede MR-analyserne; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY og BOA gennemgik papiret og gav vigtige kommentarer; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ og TRG skrev manuskriptet; JZ, YMZ, HZ og TRG udtænkte og designede undersøgelsen og overvågede alle analyser.
Referencer
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Kronisk nyresygdom og dens komplikationer. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Kronisk nyresygdom. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Kronisk nyresygdom og risikoen for nyresygdom i slutstadiet versus død. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD Kronisk Nyresygdom Samarbejde. Global, regional og national byrde af kronisk nyresygdom, 1990-2017: en systematisk analyse til Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020;395:709-33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Læsning af Mendelske randomiseringsundersøgelser: en vejledning, ordliste og tjekliste for klinikere. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Mendeliansk randomisering': kan genetisk epidemiologi bidrage til at forstå miljødeterminanter for sygdom? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Den seneste udvikling i Mendelske randomiseringsstudier. Curr Epidemiol Rep 2017;4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; VA Million Veteran Program. Et katalog over genetiske loci forbundet med nyrefunktion fra analyser af en million individer. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Britisk biobank: en åben adgangsressource til at identificere årsagerne til en lang række komplekse sygdomme i middelalderen og alderdommen. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Nord-Trøndelag Health Study 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tlf:+86 15292862950
Shop for flere specifikationer detaljer:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
