Toll-lignende receptorrespons på hepatitis B-virusinfektion og potentialet for TLR-agonister som immunmodulatorer til behandling af kronisk hepatitis B: en oversigt, del 2

3. Hæmning af medfødt immunrespons ved HBV-infektion

De nøjagtige mekanismer for immunundvigelse eller -hæmning af HBV forbliver uklare. Desuden er om HBV undviger eller hæmmer medfødt genkendelse eller stimulerer medfødt immunitet endnu ikke blevet bekræftet [75]. Imidlertid er HBV-proteinniveauer, herunder HBsAg og HBeAg, forbundet med HBV-persistens, hvilket tyder på virale proteiners rolle i undertrykkelsen af ​​værtens immunrespons [76-78].

HBV-immunundvigelse refererer til hepatitis B-virusets evne til at mutere eller selektivt undertrykke værtens immunrespons, således at immunsystemet ikke effektivt kan fjerne virusinfektionen. Denne undvigelsesmekanisme er en af ​​de vigtige årsager til den langsigtede persistens, replikation og reproduktion af HBV.

Immunitet refererer til det menneskelige immunsystems evne til at modstå patogener. For HBV-inficerede mennesker kan mennesker med stærk immunitet producere et stort antal antistoffer i deres kroppe, som kan fremme immunrespons og hjælpe med at fjerne virussen; mennesker med svag immunitet vil opleve flere hepatitis B-virusinfektioner og muligheden for at blive til kronisk hepatitis B.

Derfor er HBV-immunundvigelse tæt forbundet med immunitet. Stærk immunitet kan overvinde virusets flugtmekanisme, mens svag immunitet kan udnyttes af virussen til yderligere at skade kroppens helbred. Derfor er forbedring af immuniteten et af de vigtige midler for hepatitis B-patienter til at øge deres modstandsdygtighed over for virussen. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydeligt. Polysacchariderne i Cistanche kan regulere det menneskelige immunsystems immunrespons, forbedre immuncellernes stressevne og forbedre immuncellernes immunitet. Baktericid effekt.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

Adskillige undersøgelser har forbedret vores forståelse af den medfødte immunresponsmodulering af HBV [38,79]. HBV er blevet rapporteret at undertrykke TLR-medieret antiviral respons i leverceller ved at interferere med aktiveringen af ​​IRF-3, nuklear faktor kappa B (NF-κB) og ekstracellulær signalreguleret kinase (ERK) 1/2 [ 80]. HBV har vist sig at hæmme TLR9-respons ved at hæmme MyD88-IRAK4-aksen i pDC'er opnået fra patienter [54]. I en anden undersøgelse blev TLR9-ekspression og TLR9-medierede B-cellefunktioner undertrykt i alle perifere B-celle-undergrupper, der var udsat for HBV [81].

Nedsat ekspression af TLR4, 8 og 9 i perifere DC-undergrupper fra patienter med kronisk HBV-infektion er også blevet rapporteret [82], hvilket inducerede en reduceret medfødt immunfunktion. HBV-polymerase blev rapporteret at blokere IRF-aktivering ved at forstyrre interaktionen mellem IκB-kinase-ε og DEAD-box RNA-helicase og hæmme IFN-produktion [83]. En anden undersøgelse viste inhiberingen af ​​STING-medieret IRF-3-aktivering og IFN-produktion af HBV-polymerase [84]. HBsAg er blevet rapporteret at undertrykke aktiveringen af ​​NF-KB, IRF-3 og MAPK'er i murine hepatocytter [85]. Desuden blev T-celleaktivering induceret af TLR3-stimulerede murine KC'er eller LSEC'er også undertrykt af HBsAg [85], hvilket tyder på potentialet af HBsAg til at svække eller hæmme TLR-medieret immunrespons. Ved at bruge RPMI 8226, en human myelom B-cellelinje, blev det vist, at HBsAg inducerede TLR9-dysfunktion ved at undertrykke HBsAg-induceret phosphorylering, som aktiverede transkriptionsfaktoren, CREB, og derved forhindrede TLR9-promotoraktivitet [81].

En nylig undersøgelse rapporterede også HBsAg-medieret interferens af NF-KB-vejen ved interaktion med TAK1 og TAB2, hvilket førte til et undertrykt immunrespons [86]. Desuden er HBc-medieret nedregulering af interferon-induceret transmembranprotein 1 (IFITM1)-ekspression [87] og HBeAg-medieret undertrykkelse af NF-KB-signalvejen, der hæmmer det medfødte immunrespons [88,89], også blevet rapporteret. HBV X-proteinet (HBx) spiller en kritisk rolle i hæmningen af ​​det medfødte immunrespons, og flere undersøgelser har indikeret associationen af ​​HBx i undertrykkelsen af ​​type I IFN-produktion ved at nedregulere MAVS-protein [90-93]. HBx-medieret nedregulering af TIR-domæne-indeholdende adapter-inducerende interferon-beta (TRIF), en nøglekomponent i medfødt immunsignalering, er også blevet vist [43]. HBx kan undertrykke transkriptionen af ​​TRIM22 gennem en enkelt CpG-methylering i dets 5'-UTR, hvilket reducerer bindingsaffiniteten af ​​IRF-1 og hæmmer IFN-medieret anti-HBV-respons [94]. For nylig er en nøglemekanisme for medfødt immunundvigelse af HBx i hepatocytter blevet rapporteret, hvor HBx-inducerede adenosindeaminaser, der virker på RNA 1 (ADAR1), deaminerer adenosin for at generere inosin ved at interagere med HBV RNA'er og undgå værtsimmungenkendelse [19].

Immunundvigelse ved at dæmpe RIG-I-signalering via N6-methyladenosin (m6A) modifikation af HBV-RNA'er er tidligere blevet rapporteret [95]. For nylig er HBV-induceret N6 m6A-modifikation af phosphatase og tensinhomolog (PTEN), der påvirker medfødt immunitet med nedsat IRF-3-dephosphorylering og IFN-syntese, også blevet rapporteret [96]. Zhou et al. rapporterede, at HBV inhiberede RIG-I-induceret IFN-produktion ved at danne et ternært kompleks, herunder hexokinase og sekvestrering af MAVS fra RIG-I [97]. Forringelse af NK-cellefunktion af HBV er også blevet rapporteret [98]. HBV kan undgå cGAS-sensing i HepG2-NTCP-celler med en fuldt funktionel cGAS-STING-vej [99]; mekanismen er dog stadig ukendt. Desuden indikerer demonstrationen af ​​sansning af nøgen HBV-rcDNA, men ikke de infektiøse HBV-virioner af cGAS i PHH, svækkelsen af ​​cGAS-sensing under HBV-infektion [99.100], selvom den nøjagtige mekanisme forbliver uklar.

Ud fra ovenstående resultater er det rimeligt at overveje, at etablering af HBV-infektion og dens proteinkomponenter kan hæmme/undertrykke værtens medfødte immunrespons (figur 2) ved forskellige kendte og ukendte mekanismer, og derfor en detaljeret forståelse af immunhæmningen/undvigelsen. er afgørende for at udtænke nye terapeutiske og forebyggende strategier til at kontrollere HBV-infektion.

4. Potentiale af TLR-agonister som immunmodulatorer

Da immunresponset undertrykkes ved kronisk HBV-infektion, er genoprettelse af immunresponset afgørende for at forbedre det kroniske infektionsresultat, som kan opnås ved hjælp af immunmodulatorer, såsom TLR-agonister, checkpoint-hæmmere og terapeutiske vacciner [4,101,102]. I denne undersøgelse fokuserede vi hovedsageligt på brugen af ​​TLR-agonister som immunmodulatorer for at forbedre immunresponset ved kronisk infektion. TLR-agonister spiller en væsentlig rolle i at modulere de immunterapeutiske virkninger [103,104]. For nylig har TLR-agonister tiltrukket sig interesse for brug som vaccineadjuvanser eller immunmodulatorer på grund af deres evne til at inducere produktionen af ​​IFN, proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, som kan udøve anti-HBV-effekter [105,106]. TLR1/2- og TLR3-agonister kan hæmme HBV-replikation i PHH [105].

En anden undersøgelse viste, at GS-9620 (vesatolimod), en oral TLR7-agonist, sammen med nucleos(t)ide-analoger (NA'er) positivt forbedrede de immunmodulerende virkninger ved at øge T-celle- og NK-celle-responserne og reducerede evnen af ​​NK celler til at undertrykke T-celler hos kronisk inficerede patienter [107]. Der blev dog ikke fundet nogen signifikant ændring i HBsAg-niveau efter kombinationsbehandling med NA'er og GS-9620 [107]. En nylig undersøgelse viste, at dobbeltvirkende TLR7/8 (R848) og TLR2/7 (CL413) agonister er mere potente til at hæmme HBV replikation end enkeltvirkende TLR7 (CL264) eller TLR9 (CpG-B) agonister [108], som fremhæver det højere potentiale af dobbeltvirkende TLR-agonister til at inducere brede cytokinrepertoirer. Adskillige undersøgelser har vist TLR-agonisters evne til at undertrykke HBV i dyremodeller.

I en tidligere undersøgelse blev GS-9620 vist at inducere et immunrespons ved at øge produktionen af ​​IFN-, andre cytokiner og kemokiner i kronisk inficerede chimpanser. Det reducerede viral belastning over 2 logs og serum-HBsAg- og HBeAg-niveauer med 50 procent [109], hvilket fremhæver effektiviteten af ​​TLR7-agonister i behandlingen af ​​kronisk HBV-infektion og understøtter den videre undersøgelse af denne kandidat i humant CHB. I en anden nylig undersøgelse blev mekanismen for GS-9620-virkning undersøgt i CHB-chimpanser, og det blev rapporteret, at GS-9620 udøver et anti-HBV-respons forbundet med aggregering af immunceller i leveren, der kan enten dræbe HBV-inficerede celler eller kan forhindre HBV i at inficere nye celler ved at producere antistoffer [110].

I woodchuck-modellen af ​​CHB inducerede administrationen af ​​GS-9620 også en signifikant reduktion i serum viralt DNA og intrahepatisk woodchuck hepatitis virus (WHV) DNA replikative mellemprodukter, WHV cccDNA og WHV RNA [111], hvilket indikerer, at TLR7-agonist er en potent immunmodulator med anti-HBV-effekter i skovmorsmodellen. Desuden var forekomsten af ​​HCC bemærkelsesværdigt reduceret hos GS-9620-behandlede skovmoreller [111]. I en anden undersøgelse blev det vist, at oral administration af en anden TLR7-agonist, APR002, i kombination med entecavir (ETV) øgede ISG-ekspression og reducerede WHV cccDNA hos kronisk inficerede skovmoreller med WHV [112]. I et fase 1b klinisk forsøg blev oral administration af GS-9620 fundet at være sikker og veltolereret, hvilket øgede perifer ISG15-produktion uden signifikante systemiske IFN-niveauer [113]. AL-034, en oral TLR7-agonist, viste effekt mod HBV i en musemodel [114].

Evalueringen af ​​den terapeutiske HBV-vaccine, der bestod af en ny TLR7-agonist (kaldet T7-EA), en alunadjuvans og et rekombinant HBsAg-protein, indikerede, at T7-EA inducerede Th{{3} }-type immunresponser, såvel som øget T-cellerespons og HBsAg-specifik IgG2a-titer i en musemodel [115]. En tidligere undersøgelse rapporterede, at TLR8-agonist ssRNA40 selektivt kunne aktivere leverresidente medfødte immunceller, og slimhinde-associerede invariante T-celler og NK-celler blev identificeret som IFN- -producerende celler efter TLR8-aktivering [116], hvilket fremhævede muligheden at bruge TLR8-agonist til behandling af CHB. GS-9688 (selgantolimod), en oral TLR8-agonist, blev fundet som et potent anti-HBV-molekyle i HBV-inficerede primære humane hepatocytter [117].

I en anden undersøgelse blev GS-9688 rapporteret at udøve en anti-HBV-effekt i skovmorsemodellen af ​​CHB [118], hvor den reducerede virusmængder over 5 logfiler og undertrykte skovmorsehepatitis overfladeantigen (WHsAg) i 50 procent af de behandlede kronisk inficerede skovfrugter [118]. En anden nylig undersøgelse viste også det terapeutiske potentiale af GS-9688 i CHB, hvor GS-9688 inducerede cytokiner i humane PBMC'er, der kunne aktivere antiviral effektorfunktion af forskellige immunmediatorer, herunder NK-celler, HBV-specifik CD8 plus T-celler, CD4 plus follikulære hjælper-T-celler og slimhinde-associerede invariante T-celler [119]. Anti-HBV-aktiviteten af ​​TLR9-ligand er tidligere blevet rapporteret [120,121]. TLR9-agonisten, CpG-oligodeoxynukleotider (ODN'er), blev også evalueret i skovmorsmodellen, og det blev observeret, at WHsAg-serumniveauet blev undertrykt ved den kombinerede administration af CpG og ETV, men ingen effekt blev observeret med nogen af ​​midlerne alene [122] , hvilket tyder på synergistiske effekter. CpG-oligonukleotider øgede HBV-specifikke IL2- og IFN-responser i fuldblod stimuleret med HBsAg eller HBcAg [123]. En tidligere undersøgelse rapporterede evnen hos AIC649, en TLR9-agonist, til at reducere WHV DNA og WHsAg i et unikt bifasisk responsmønster [124].

For nylig blev det vist, at AIC649, i kombination med ETV, effektivt kunne undertrykke WHV DNA og WHsAg i skovmorsmodellen af ​​CHB [125]. En tidligere undersøgelse viste brugen af ​​TLR3-liganden, poly (I:C), som en effektiv adjuvans til HBV-terapeutisk vaccine (kaldet pHBV-vaccine), som effektivt undertrykte HBV-replikation [126]. En nylig undersøgelse rapporterede også forbedringen af ​​leverinfektionsstatus, når poly (I:C) blev leveret af calciumphosphatnanopartikler konjugeret med et F4/80-antistof. Det forbedrede også T-celle-responser og produktionen af ​​intrahepatiske cytokiner og kemokiner, som signifikant reducerede HBsAg, HBeAg og HBV DNA-niveauer i mus [127]. En nylig undersøgelse viste, at HBV interagerede med SIGLEC-3 (CD33) og fungerede som en immun checkpoint-receptor for HBV-infektion og svækkede værtens immunitet [128].

I PBMC'er fra CHB-patienter er det også blevet vist, at anti-SIGLEC-3 mAb kunne vende effekten og inducere et cytokinrespons på TLR-7-agonisten, GS-9620 [128]. TLR-agonister som vaccineadjuvanser er i øjeblikket under undersøgelse for forskellige humane vacciner, herunder HBV-vacciner, og virker lovende i vaccineundersøgelser [129,130]. Vacciner, der indeholder bestemte TLR-agonister, kan aktivere specifikke TLR(er) og øge vaccinens effektivitet uden direkte deltagelse i beskyttende immunitet [131,132].

I en undersøgelse af en terapeutisk syntetisk lang peptid (SLP)-baseret vaccine til behandling af kronisk HBV, er det blevet vist, at TLR2-ligandkonjugation af prototypen HBV-kerne SLP udløste funktionelle patient T-celleresponser ex vivo [133 ], hvilket tyder på, at TLR-agonister også kan fungere som potentielle adjuvanser i HBV-vacciner. En nylig undersøgelse har også vist PRR-liganders evne til at inducere medfødt immunitet mod HBV-kontrol [134]. Derfor virker brugen af ​​TLR-agonister i HBV-terapeutika/vacciner lovende og kunne være et effektivt værktøj til kontrol af HBV kronisk infektion, hvilket kræver yderligere undersøgelse. TLR-agonisterne som immunmodulatorer under udvikling er vist i tabel 1.

5. Konklusioner

På trods af tilgængeligheden af ​​en effektiv HBV-vaccine er kronisk HBV-infektion fortsat et globalt sundhedsproblem. Nylige undersøgelser har fremhævet HBV som en snedig virus, hvilket også rejser spørgsmål om HBV's stealth-egenskaber og viser virussens evne til at interferere med det medfødte immunrespons og etablere en infektion. Ud fra de tilgængelige data antages det, at kronisk HBV-infektion inducerer dysreguleringen af ​​værtens medfødte immunitet, herunder undertrykkelse af TLR-respons og nedstrøms cytokiner.

Induktionen af ​​værtens medfødte immunrespons ved at bruge TLR-agonister kan hjælpe med en bedre forståelse af værtens medfødte immunresponser, især interaktionen mellem TLR'er og virale komponenter. Selvom TLR-agonister har vist lovende resultater med at forbedre det medfødte immunrespons under HBV-infektion, er yderligere undersøgelser nødvendige for at undersøge mekanismerne bag modulering af værtens immunrespons og genoprettelse af immunitet.

Forfatterbidrag:

Konceptualisering, MEHK, MK og KT-K.; skrive-original udkast til forberedelse, MEHK; skrive-anmeldelse og redigering, MEHK, MK og KT-K.; supervision, KT-K. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Denne undersøgelse blev støttet af et tilskud (innovativt lægemiddeludviklingsnetværk) fra det japanske agentur for medicinsk forskning og udvikling (AMED).

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:

Ikke anvendelig.

Erklæring om informeret samtykke:

Ikke anvendelig.

Anerkendelser:

Vi vil gerne takke Takahiro Sanada og Sayeh Ezzikouri for deres gode samarbejde.

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referencer

1. Liang, TJ Hepatitis B: Virussen og sygdommen. Hepatologi 2009, 49, S13–S21. [CrossRef]

2. Mastrodomenico, M.; Muselli, M.; Provvidenti, L.; Scatigna, M.; Bianchi, S.; Fabiani, L. Langsigtet immunbeskyttelse mod HBV: Tilknyttede faktorer og determinanter. Hum. Vacciner Immunother. 2021, 17, 2268-2272. [CrossRef]

3. Verdenssundhedsorganisationen. Hepatitis B. Opdateret den 27. juli. Tilgængelig online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/hepatitis-b (tilgængelig den 28. juli 2021).

4. Ezzikouri, S.; Kayesh, MEH; Benjelloun, S.; Kohara, M.; Tsukiyama-Kohara, K. Målrettet værtens medfødte og adaptive immunitet for at opnå den funktionelle helbredelse af kronisk hepatitis B. Vaccines 2020, 8, 216. [CrossRef]

5. Lee, WM Hepatitis B-virusinfektion. N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1733-1745. [CrossRef]

6. Huang, HL; Jeng, KS; Hu, CP; Tsai, CH; Lo, SJ; Chang, C. Identifikation og karakterisering af et strukturelt protein af hepatitis B-virus: Et polymerase- og overfladefusionsprotein kodet af et splejset RNA. Virology 2000, 275, 398-410. [CrossRef]

7. Hu, J.; Seeger, C. Hepadnavirus genomreplikation og persistens. Cold Spring Harb. Perspektiv. Med. 2015, 5, a021386. [CrossRef]

8. Glebe, D.; Bremer, CM Den molekylære virologi af hepatitis B-virus. Semin. Lever Dis. 2013, 33, 103-112. [CrossRef]

9. Yan, H.; Zhong, G.; Xu, G.; Han, W.; Jing, Z.; Gao, Z.; Huang, Y.; Qi, Y.; Peng, B.; Wang, H.; et al. Natriumtaurocholat-transporterende polypeptid er en funktionel receptor for humane hepatitis B- og D-vira. eLife 2012, 1, e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. Takeuchi, JS; Fukano, K.; Iwamoto, M.; Tsukuda, S.; Suzuki, R.; Aizaki, H.; Muramatsu, M.; Wakita, T.; Sureau, C.; Watashi, K. En enkelt adaptiv mutation i natriumtaurocholat-cotransporterende polypeptid induceret af hepadnavirusser bestemmer virusartsspecificitet. J. Virol. 2019, 93, e01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. Rouse, BT; Sehrawat, S. Immunitet og immunopatologi mod vira: Hvad bestemmer resultatet? Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 514-526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel, MB; Lucifora, J.; Mason, WS; Sureau, C.; Beck, J.; Levrero, M.; Kann, M.; Knolle, PA; Benkirane, M.; Durantel, D.; et al. Mod en HBV-kur: State-of-the-art og uløste spørgsmål – rapport fra ANRS-workshoppen om HBV-kur. Gut 2015, 64, 1314-1326. [CrossRef]

13. McMahon, BJ Epidemiologi og naturhistorie af hepatitis B. Semin. Lever Dis. 2005, 25 (Suppl. S1), 3-8. [CrossRef]

14. Wieland, S.; Thimme, R.; Purcell, RH; Chisari, FV Genomisk analyse af værtens respons på hepatitis B-virusinfektion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 6669-6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher, SP; Chin, DJ; Cheng, DT; Ravindran, P.; Bitter, H.; Gruenbaum, L.; Cote, PJ; Ma, H.; Klumpp, K.; Menne, S. Identifikation af en intrahepatisk transkriptionel signatur forbundet med selvbegrænsende infektion i skovmorsmodellen af ​​hepatitis B. Hepatology 2013, 57, 13-22. [CrossRef] [PubMed]

16. Dunn, C.; Peppa, D.; Khanna, P.; Nebbia, G.; Jones, M.; Brendish, N.; Lascar, RM; Brown, D.; Gilson, RJ; Tedder, RJ; et al. Tidsmæssig analyse af tidlige immunresponser hos patienter med akut hepatitis B-virusinfektion. Gastroenterology 2009, 137, 1289-1300. [CrossRef] [PubMed]

17. Suslov, A.; Boldanova, T.; Wang, X.; Wieland, S.; Heim, MH Hepatitis B-virus interfererer ikke med medfødte immunresponser i den menneskelige lever. Gastroenterology 2018, 154, 1778–1790. [CrossRef]

18. Ma, Z.; Zhang, E.; Yang, D.; Lu, M. Bidrag af Toll-lignende receptorer til kontrol af hepatitis B-virusinfektion ved at initiere antivirale medfødte responser og fremme specifikke adaptive immunresponser. Cell Mol. Immunol. 2015, 12, 273-282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang, L.; Sun, Y.; Sang, X.; Wang, Z.; Zhang, Y.; Zhao, Y.; Peng, X.; Zhang, X.; Li, C.; Gao, C.; et al. Hepatitis B-virus unddrager sig immungenkendelse via RNA adenosindeaminase ADAR1-medieret viral RNA-redigering i hepatocytter. Cell Mol. Immunol. 2021, 18, 1871-1882. [CrossRef]

20. Tsuge, M.; Takahashi, S.; Hiraga, N.; Fujimoto, Y.; Zhang, Y.; Mitsui, F.; Abe, H.; Kawaoka, T.; Imamura, M.; Ochi, H.; et al. Virkninger af hepatitis B-virusinfektion på interferonresponset hos immundefekte humane hepatocytkimære mus. J. Infect. Dis. 2011, 204, 224-228. [CrossRef]

21. Mutz, P.; Metz, P.; Lempp, FA; Bender, S.; Qu, B.; Schoneweis, K.; Seitz, S.; Tu, T.; Restuccia, A.; Frankish, J.; et al. HBV omgår det medfødte immunrespons og beskytter ikke HCV mod den antivirale aktivitet af interferon. Gastroenterologi 2018, 154, 1791–1804.e1722. [CrossRef]

22. Luangsay, S.; Gruffaz, M.; Isorce, N.; Testoni, B.; Michelet, M.; Faure-Dupuy, S.; Maadadi, S.; Ait-Goughoulte, M.; Forælder, R.; Rivoire, M.; et al. Tidlig inhibering af medfødte hepatocytresponser af hepatitis B-virus. J. Hepatol. 2015, 63, 1314-1322. [CrossRef]

23. Sanada, T.; Tsukiyama-Kohara, K.; Shin, IT; Yamamoto, N.; Kayesh, MEH; Yamane, D.; Takano, JI; Shiogama, Y.; Yasutomi, Y.; Ikeo, K.; et al. Konstruktion af komplet Tupaia belangeri-transkriptomdatabase ved hjælp af hel-genom og omfattende RNA-sekventering. Sci. Rep. 2019, 9, 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu, HY; Zhang, XY Medfødt immungenkendelse af hepatitis B-virus. World J. Hepatol. 2015, 7, 2319-2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang, Z.; Trippler, M.; Real, CI; Werner, M.; Luo, X.; Schefczyk, S.; Kemper, T.; Anastasiou, OE; Ladiges, Y.; Trekmann, J.; et al. Hepatitis B-viruspartikler aktiverer afgiftslignende receptor 2-signalering indledningsvis ved infektion af primære humane hepatocytter. Hepatology 2020, 72, 829-844. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com