Histon-deacetylasernes roller i nyreudvikling og sygdom, del 2

HDAC'er og nyrecarcinom

HDAC-hæmmere er blevet grundigt undersøgt i forskellige cancertyper. Nyrecellekarcinom (RCC) er den mest almindelige nyrekræft og tegner sig for 2-3 procent af voksne kræftformer i USA [53]. Klasse I HDAC'er, især HDAC1, 2 og 3 er stærkt udtrykt i RCC, hvilket gør dem til interessante mål for terapi [54]. Nylige undersøgelser viste, at HDAC1 og HDAC2 er nødvendige for vækst og overlevelse af nyrecarcinomceller [55]. HDAC er ført til et fald i E-cadherin (celleadhæsionsmolekylet) og blodpladeafledt vækstfaktorreceptor (PDGFR, en nøgledriver for RCC-metastasedannelse) [55]. Klarcellet nyrecellekarcinom (ccRCC) er den mest almindelige form for nyrecellekarcinom. ccRCC er karakteriseret ved inaktivering af tumorsuppressorgenet von Hippel Lindau (VHL) [56]. Undersøgelser viste, at HDAC1 og 6 er højt udtrykt og modulerer celleinvasion og migration i ccRCC [56]. For nylig påviste vi også højere aktivitet af HDAC1 og HDAC2 i Wilms Tumor, en solid kræftsvulst i nyren, der opstår fra umodne nyreceller (Liu et al., upubliceret). Ved at målrette mod både histon- og ikke-histonproteiner spiller HDAC'er en kritisk rolle i væksten og progressionen af ​​solide tumorer [57]. HDACi har vist sig effektivt at inducere vækststop, apoptose og differentiering af cancerceller og hæmning af tumorangiogenese [57, 58].

Akkumulerende beviser har vist, at HDACi hæmmer cancercelleproliferation og inducerer cellecyklusstandsning [57, 58]. VPA-behandling af RCC-celler førte til G1-stop ved opregulering af p21 [59]. Derudover inducerede LBH589 (panobinostat; Farydak®, Novartis Pharms Corp.) G2/M-standsning af RCC-celler ved udtømning af nordlys A og B og nedregulering af Survivin [60], som specifikt blev medieret gennem HDAC3 og 6 [60] . Aurora A og B er meget konserverede serin/threoninkinaser, der spiller vigtige roller under mitose og meiose, især i G2-M-cellecyklusforløbet. Survivin er et medlem af inhibitor of apoptosis (IAP) familien, som virker til at hæmme apoptose eller programmeret celledød. G2/M-stop er også blevet induceret af KBH-A145, et -lactam-baseret hydroxamsyrederivat, der hæmmer HDAC [61]. I humane nyrekræftceller opregulerer KBHA145 p21 ved at hæmme rekrutteringen af ​​HDAC1 til p21-promotoren [61]. Samlet indikerer disse resultater, at HDAC-hæmmere forårsager cyklusstop i RCC ved at påvirke cellecyklusregulatorer, såsom p21, aurora A og aurora B.

På trods af FDA-godkendelsen til behandling af mange kræftformer har den enkelte terapeutiske anvendelse af HDAC-hæmmere (HDACi) begrænset terapeutisk effekt mod solide tumorer [62]. Talrige undersøgelser har vist fordelene ved kombinatorisk brug af HDACis med andre cancermidler til behandling af RCC [58]. For eksempel er VPA i kombination med lavdosis interferon eller AEE788 (en receptortyrosinkinaseinhibitor) eller RAD001 (en inhibitor af mTOR) meget mere effektiv til at hæmme HDAC-aktivitet og celleproliferation i RCC-celler [63]. Resultater af en enkeltarms fase I/II undersøgelse viser, at tilføjelsen af ​​klasse 1 HDAC-hæmmer entinostat til højdosis IL-2-behandling hos patienter med metastatisk ccRCC kan være gavnlig [64]. Den samme gruppe rapporterede også, at rekombinationen af ​​klasse II HDAC-hæmmer vorinostat og VEGF-blokkeren bevacizumab er relativt veltolereret i enkeltarmede fase I/II kliniske forsøg [65].

Ifølge relevante undersøgelser,cistancheer en traditionel kinesisk urt, der har været brugt i århundreder til at behandle forskellige sygdomme. Det er videnskabeligt bevist at have anti-inflammatoriske, anti-aging og antioxidante egenskaber. Det har undersøgelser vistcistancheer til gavn for patienter, der lider afnyre sygdom. De aktive ingredienser i cistanche er kendt for at reducere inflammation,forbedre nyrefunktionenog genoprette svækkede nyreceller. Altså at integrerecistancheinden for en nyresygdomsbehandlingsplan kan tilbyde store fordele for patienter med at håndtere deres tilstand.

Cistanchehjælper med at reducere proteinuri, sænker BUN- og kreatininniveauer og mindsker risikoen for yderligerenyreskade. Ud over,cistanchehjælper også med at reducere kolesterol- og triglyceridniveauer, som kan være farlige for patienter, der lider af nyresygdom.

Klik på Cistanche Tubulosa for nyresygdom

Spørg for mere:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanches antioxidant og anti-aging egenskaber hjælper tilbeskyttenyrerfra oxidation og skader forårsaget af frie radikaler. Dette forbedrer nyrernes sundhed og reducerer risikoen for at udvikle komplikationer.Cistanchehjælper også med at booste immunforsvaret, hvilket er afgørende for at bekæmpe nyreinfektioner ogfremme af nyresundheden.

Ved at kombinere traditionel kinesisk urtemedicin og moderne vestlig medicin, kan de, der lider af nyresygdom, have en mere omfattende tilgang til at behandle tilstanden og forbedre deres livskvalitet.Cistanchebør bruges som en del af en behandlingsplan, men må ikke bruges som et alternativ til konventionelle medicinske behandlinger.

Konklusion og udsigter

HDAC'er, især klasse I HDAC'er, har vist sig at spille en afgørende rolle i nyreudviklingen [4, 23, 27, 9]. Afvigende ekspressionsniveau og aktivitet af HDAC'er er tæt forbundet med patogenesen og progressionen af ​​forskellige nyresygdomme. Mange HDACi har vist sig at være meget effektive til behandling af nyresygdomme. Omfattende information om den terapeutiske effekt af histon-deacetylase-hæmmere på nyresygdom blev givet i et review-papir (Chun, 2018). Flere undersøgelser er nødvendige for bedre at forstå de molekylære mekanismer af HDAC'er i normal nyredannelse og nyresygdomme. HDAC'er og HDACi regulerer (eller ændrer) genekspression ved at ændre proteinacetylering. I øjeblikket er profilen af ​​HDAC-moduleret eller HDCAi-medieret proteinacetylering i nyrerne (ved fysiologiske eller patologiske tilstande) ikke velkendt. En omfattende analyse af global proteinlysin-acetylering som reaktion på HDAC-knockout eller HDAC-hæmning ved hjælp af proteomiske tilgange vil give ny indsigt i HDAC's reguleringsmekanismer i nyreudvikling og åbne nye terapeutiske veje til forebyggelse og behandling af nyresygdomme og associerede nyre-kardiovaskulære sygdomme. Talrige undersøgelser har med succes demonstreret de genbeskyttende effektorer af HDAC-hæmmere, men de fleste af dem er pan-HDAC-hæmmere. Bredspektret HDAC-hæmning er mere tilbøjelig til at forårsage nefrotoksicitet, og udvikling af specifikke HDAC-hæmmere er påkrævet for at forbedre det kliniske resultat og reducere toksicitet. Kombinatorisk terapi ved at koble HDAC-hæmmere med yderligere midler vil også være til gavn for behandlingen. Ydermere vil en omfattende forståelse af rollerne for HDAC'er og HDAC-hæmmere også være til stor hjælp for udviklingen af ​​nye værktøjer til at rekapitulere nefrogenese i regenerativ medicin.

Anerkendelse

Stor tak til Dr. El-Dahr for kritisk at læse og redigere dette manuskript. Forskning rapporteret i denne publikation blev støttet af American Heart Association (17SDG33660072), National Institutes of Health bevilger P50 DK096373-03 og P30GM103337.

Åben adgang

Denne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillader brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du giver passende kredit til den eller de originale forfattere ) og kilden, angiv et link til Creative Commons-licensen og angiv, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditlinje til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, og din påtænkte brug ikke er tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, skal du indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten.

Referencer

1. Egger G, et al. Epigenetik i menneskelig sygdom og udsigter til epigenetisk terapi. Natur. 2004;429(6990):457-63.

2. Feil R, Fraga MF. Epigenetik og miljøet: nyemønstre og implikationer.

3. Nat Rev Genet. 2012;13(2):97-109. Marsit CJ. Indflydelse af miljøeksponering på human epigenetisk regulering. J Exp Biol. 2015;218(Pt 1):71–9.

4. Liu H, et al. Histon-deacetylaser 1 og 2 regulerer de transkriptionelle programmer af nefron-progenitorer og nyrevesikler.

5. Skema A. Nyreabnormaliteter og deres udviklingsmæssige oprindelse.

6. Nat Rev Genet. 2007;8(10):791-802. Aguilera O, et al. Epigenetik og miljø: et komplekst forhold. J Appl Physiol (1985). 2010;109(1):243–51.

7. Beckerman P, Ko YA, Susztak K. Epigenetik: en ny måde at se på nyresygdomme. Nephrol skivetransplantation. 2014;29(10):1821–7.

8. Wanner N, Bechtel-Walz W. Epigenetik af nyresygdom. Cellevæv Res. 2017;369(1):75–92.

9. El-Dahr SS, Saifudeen Z. Epigenetisk regulering af nyreudvikling-menu. Semin Cell Dev Biol. 2019;

10. Berdasco M, Esteller M. Klinisk epigenetik: gribe muligheder for oversættelse. Nat Rev Genet. 2019;20(2):109–27.

11. Timmermann S, et al. Histonacetylering og sygdom. Cell Mol Life Sci CMLS. 2001;58(5–6):728–36.

12. Haberland M, Montgomery RL, Olson EN. Histon-deacetylasernes mange roller i udvikling og fysiologi: implikationer for sygdom og terapi. Nat Rev Genet. 2009;10(1):32–42.

13. Seto E, Yoshida M. Viskelædere af histonacetylering: histon-deacetylase-enzymer. Cold Spring Harbor Perspect Biol. 2014;6(4):a018713.

14. Kelly RD, Cowley SM. De fysiologiske roller af histon deacetylase (HDAC) 1 og 2: komplekse co-stjerner med flere ledende dele. Biochem Soc Trans. 2013;41(3):741–9.

15. Vermeulen M, et al. In vitro-målretning afslører iboende histonhalespecificitet af Sin3/histondeacetylase- og N-CoR/SMRT-corepressorkomplekserne. Mol Cell Biol. 2004;24(6):2364-72.

16. Zhang X, et al. Aktivering af vækstdifferentieringsfaktor 11-genet af histon-deacetylase (HDAC)-hæmmeren trichostatin A og undertrykkelse af HDAC3. Mol Cell Biol. 2004;24(12):5106–18.

17. Hayakawa T, Nakayama J. Fysiologiske roller af klasse I HDAC-kompleks og histondemethylase. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:129383.

18. Pfum MK, et al. Histondeacetylase 1-phosphorylering fremmer enzymatisk aktivitet og kompleksdannelse. J Biol Chem. 2001;276(50):47733-41.

19. Tsai SC, Seto E. Regulering af histondeacetylase 2 med proteinkinase CK2. J Biol Chem. 2002;277(35):31826-33.

20. Galasinski SC, et al. Fosfatasehæmning fører til histon-deacetylaser 1 og 2-phosphorylering og afbrydelse af corepressor-interaktioner. J Biol Chem. 2002;277(22):19618-26.

21. Yoon S, et al. PP2A regulerer negativt det hypertrofiske respons ved at dephosphorylere HDAC2 S394 i hjertet. Exp Mol Med. 2018;50(7):83.

22. Montgomery RL, et al. Histondeacetylaser 1 og 2 regulerer redundant hjertemorfogenese, vækst og kontraktilitet. Genes Dev. 2007;21(14):1790-802.

23. Chen S, et al. Histon-deacetylase (HDAC) aktivitet er afgørende for embryonal nyre-genekspression, vækst og differentiering. J Biol Chem. 2011;286(37):32775-89.

24. Hilliard SA, El-Dahr SS. Epigenetik af nyreudvikling og sygdom. Yale J Biol Med. 2016;89(4):565–73.

25. Nie L, Young L, Zhang B, Zhao J. Anvendelse af histondeacetylaseinhibitorer i nyre interstitiel fibrose. Nyre Dis. 2020;6:226-35.

26. Brunmeir R, Lagger S, Seiser C. Histon deacetylase HDAC1/HDAC2-kontrolleret embryonal udvikling og celledifferentiering. Int J Dev Biol. 2009;53(2–3):275–89.

27. Chen S, et al. Histon-deacetylase 1 og 2 regulerer Wnt- og p53-vejene i det ureteriske knopepitelet. Udvikling. 2015;142(6):1180–92.

28. El-Dahr S, Hilliard S, Saifudeen Z. Regulering af nyreudvikling ved Mdm2/Mdm4-p53-aksen. J Mol Cell Biol. 2017;9(1):26–33.

29. Dressler GR. Fremskridt inden for tidlig nyrespecifikation, udvikling og mønsterdannelse. Udvikling. 2009;136(23):3863-74.

30. Kobayashi A, et al. Six2 definerer og regulerer en multipotent selvfornyende nefron-progenitor-population gennem pattedyrs nyreudvikling. Celle stamcelle. 2008;3(2):169-81.

31. Lille MH, McMahon AP. Pattedyrs nyreudvikling: principper, fremskridt og fremskrivninger. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012.

32. Wang L, et al. ASEB: en webserver til forudsigelse af KAT-specifik acetyleringssted. Nucleic Acids Res. 2012;40(webserverproblem):W376–9.

33. Brodbeck S, Besenbeck B, Englert C. Transkriptionsfaktoren Six2 aktiverer ekspressionen af ​​Gdnf-genet såvel som dets egen promotor. Mech Dev. 2004;121(10):1211-22.

34. Hilliard S, et al. Definition af det dynamiske kromatinlandskab af musenephronforfædre. Biol åben. 2019.

35. Kobayashi A, et al. Identifikation af en multipotent selvfornyende stromal progenitor-population under pattedyrs nyreorganogenese. Stem Cell Rep. 2014;3(4):650–62.

36. Humphreys BD, et al. Skæbnesporing afslører pericyt- og ikke epitel-oprindelsen af ​​myofibroblaster i nyrefibrose. Am J Pathol. 2010;176(1):85–97.

37. Ohmori T, et al. Sall1 i renale stromale progenitorer, som ikke er celler, begrænser autonomt den overdrevne ekspansion af nefron-progenitorer. Sci Rep. 2015;5:15676.

38. Hum S, et al. Ablation af det renale stroma forsvarer dets kritiske rolle i nefronprogenitor- og vaskulaturmønstret. PLoS ONE. 2014;9(2):e88400.

39. Liu N, Zhuang S. Behandling af kroniske nyresygdomme med hans tone deacetylasehæmmere. Front Physiol. 2015;6:121.

40. Cianciolo Cosentino C, et al. Histon-deacetylaseinhibitor øger restitutionen efter AKI. J Am Soc Nephrol JASN. 2013;24(6):943–53.

41. Pang M, et al. Hæmning af histon-deacetylase-aktivitet dæmper nyrefibroblastaktivering og interstitiel fibrose ved obstruktiv nefropati. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(4):F996–1005.

42. Pang M, et al. Histondeacetylase 1/2 medierer proliferationen af ​​nyre-interstitielle fibroblaster og ekspressionen af ​​cellecyklusproteiner. J Cell Biochem. 2011;112(8):2138–48.

43. Imai N, et al. Hæmning af histondeacetylase aktiverer sidepopulationsceller i nyren og modvirker delvist kronisk nyreskade. Stamceller. 2007;25(10):2469-75.

44. Manson SR, et al. HDAC-afhængig transkriptionel undertrykkelse af Bmp-7 forstærker TGF-beta-medieret nyrefibrose i obstruktiv uropati. J Urol. 2014;191(1):242–52.

45. Liu N, et al. Blokering af klasse I-histondeacetylase forbedrer nyrefibrose og hæmmer nyrefibroblastaktivering via modulerende TGF-beta- og EGFR-signalering. PLoS ONE. 2013;8(1):e54001.

46. ​​Yang M, et al. Inhibering af klasse I HDAC'er dæmper nyre interstitiel fibrose i en murin model. Pharmacol Res. 2019;142:192-204.

47. Hadden MJ, Advani A. Histon-deacetylase-hæmmere og diabetisk nyresygdom. Int J Mol Sci. 2018.

48. Gilbert RE, et al. Histon-deacetylaseinhibering dæmper diabetes-associeret nyrevækst: en potentiel rolle for epigenetisk modifikation af den epidermale vækstfaktorreceptor. Nyre Int. 2011;79(12):1312–21.

49. Advani A, et al. Langvarig administration af histon-deacetylase-hæmmeren vorinostat dæmper nyreskade ved eksperimentel diabetes gennem en endotelial nitrogenoxidsyntase-afhængig mekanisme. Am J Pathol. 2011;178(5):2205–14.

50. Noh H, et al. Histondeacetylase-2 er en vigtig regulator af diabetes og transformerende vækstfaktor-beta1-induceret nyreskade. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(3):F729–39.

51. Xu Z, et al. EGFR-hæmning dæmper diabetisk nefropati ved at reducere ROS og endoplasmatisk retikulumstress. Onco mål. 2017;8(20):32655-67.

52. Inoue K, et al. Podocyt-histondeacetylase-aktivitet regulerer murine og humane glomerulære sygdomme. J Clin Investig. 2019;129(3):1295-313.

53. Jacobsohn KM, Wood CG. Adjuverende terapi til nyrecellekarcinom. Semin Oncol. 2006;33(5):576-82.

54. Fritzsche FR, et al. Klasse I-histondeacetylaser 1, 2 og 3 er stærkt udtrykt i nyrecellekræft. BMC Cancer. 2008;8:381.

Forlagets note

Springer Nature forbliver neutral med hensyn til jurisdiktionskrav i offentliggjorte kort og institutionelle tilknytninger.