Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Hongbing Liu1

Modtaget: 17. november 2019 / Accepteret: 10. november 2020 / Udgivet online: 4. januar 2021

©Forfatteren(e) 2020

Cistanche kan forbedre nyrefunktionen

Abstrakt

Histon-deacetylaser (HDAC'er) er vigtige epigenetiske regulatorer, der medierer deacetyleringen af ​​både histon- og ikke-histonproteiner. HDAC'er, især klasse I HDAC'er, kommer stærkt til udtryk i udviklingnyrerog underlagt udviklingskontrol. HDAC'er spiller en vigtig rolle inyredannelse, især nephron progenitor vedligeholdelse og differentiering. Adskillige beviser understøtter HDAC'ers kritiske rolle i udviklingen og progressionen af ​​forskelligenyresygdomme. HDAC-hæmmere (HDAC'er) er meget effektive til forebyggelse og behandling af nyresygdomme (inklusivenyreKræft). En bedre forståelse af de molekylære mekanismer, der ligger til grund for HDAC'ernes rolle i patogenesen og udviklingen af ​​nyresygdom, vil sandsynligvis være til stor hjælp til at udvikle mere effektive og mindre toksiske selektive HDAC-hæmmere og kombinatoriske terapeutiske midler.

Nøgleord: Histon deacetylaser · Histon deacetylase hæmmere · Nyresygdom · Nyrekræft

Introduktion

Epigenetik refererer til studiet af arvelige ændringer i genekspression og regulering uafhængigt af DNA-sekvens. De seneste år har været vidne til en voksende bevidsthed om epigenetiske mekanismers kritiske rolle i sundhed og sygdom [1]. Under udvikling sættes epigenetiske modifikationer, såsom DNA-methylering, histonacetylering og histonmethylering, i kromatinet for at bestemme genomprogrammeringen i en bestemt celle ved ændring af kromatinstrukturen og dermed DNA-tilgængelighed til transkriptionsmaskineriet. Forstyrrelser af disse epigenetiske modifikationer som følge af miljøeksponeringer (f.eks. kost, toksiner, lægemidler, virusinfektioner) kan føre til dysregulering af genfunktionen uden at ændre selve DNA-sekvensen [1-3]. Da epigenetiske abnormiteter afhænger af samspillet mellem gener og miljø, er de ofte fænotypisk variable, hvilket passer godt med det brede fænotypiske spektrum af medfødte anomalier inyreog urinveje (CAKUT) og en anden nyresygdom [4-9]. Derfor,

* Hongbing Liu

hliu8@tulane.edu

Department of Pediatrics and The Tulane Hypertension and Renal Center of Excellence, Tulane University School of Medicine, SL-37, 1430 Tulane Avenue, New Orleans,

LA 70112, USA

Forståelse af det epigenetiske grundlag for nyreudvikling kan give ny indsigt i de patologiske mekanismer i nyrerne og forhåbentlig åbne nye veje til behandling eller forebyggelse af CAKUT gennem farmaceutiske midler, der er rettet mod epigenetiske modifikatorer. Sådanne epigenetiske lægemidler er allerede i klinisk brug eller under undersøgelse til behandling af kræft såvel som andre sygdomme [10].

Histonacetylering fører til kovalent tilføjelse af en acetylgruppe til en lysin. En sådan tilføjelse resulterer i lokal åben kromatin, et tegn på aktiv transkription, ved at neutralisere den positive nettoladning af histonhale og reducere dens binding til negativt ladet DNA. I modsætning hertil interagerer deacetylerede histoner stærkt med DNA og resulterer i lokal tæt kromatin, et tegn på inaktiv transkription. Differentiel acetylering af promotor- og enhancerhistoner spiller en meget vigtig regulerende rolle i udviklingsprocesser, cellulær proliferation og differentiering. Afvigende acetylering eller deacetylering fører til forskellige lidelser såsom leukæmi, epitelkræft, fragilt X-syndrom og Rubinstein-Taybi-syndrom [11]. Histondeacetylaser (HDAC'er) er en stor familie af evolutionært konserverede enzymer, som katalyserer fjernelse af acetylgrupper fra histonhaler. Virkningen af ​​HDAC'er modvirkes af histonacetyltransferaser (HAT'er), som acetylerer histonhaler. Til dato er 18 pattedyr HDAC'er blevet identificeret. Ifølge fylogenetisk analyse og deres funktioner er HDAC'er opdelt i fire klasser: klasse1 (Hdac1-3 og 8), klasse II (Hdac4-7,9-10), klasse III (Sir2/ Sirt 1-7) og klasse IV (Hdac11). Klasse I, II og IV kræver zink for deres katalyserende aktivitet, mens klasse III medlemmer er afhængige af NAD for aktivitet. Blandt dem er klasse I HDAC'er blevet grundigt undersøgt og karakteriseret. I betragtning af, at histonacetylering almindeligvis er forbundet med aktiv transkription, blev HDAC'er oprindeligt betragtet som generelle transkriptionelle co-repressorer. Men senere er det blevet klart, at HDAC'er regulerer genekspression på en meget selektiv måde og udviser både undertrykkende og aktiverende effekter [12]. På grund af mangel på iboende DNA-bindingsaktiviteter kan HDAC'er ikke fungere alene for deres funktioner i forskellige fundamentale biologiske processer [12].

Det er blevet klart, at HDAC'er kan virke på adskillige substrater ud over histoner. Det er vanskeligt at bestemme histonsubstratspecifikiteten af ​​forskellige HDAC'er. Hovedårsagen er, at mange rensede HDAC'er har meget lav deacetyleringsaktivitet og funktionel redundans af forskellige HDAC'er [13]. Tabet eller knockdown af et medlem af HDAC'er er muligvis ikke nok til at ændre den overordnede histonacetylering. Derudover rekrutteres HDAC'er til at målrette gener via association med transkriptionelle komplekser (f.eks. Sin3-kompleks, NuRD-kompleks og Co-REST-kompleks) [14]. Således afhænger HDACs specificitet i genregulering af de partnerproteiner, de forbinder inden for forskellige celletyper. Selvom tre medlemmer af klasse I HDAC'er (HDAC1, HDAC2 og HDAC3) generelt deler lignende sekvensegenskaber, viste nogle undersøgelser, at HDAC3 (og måske alle klasse I HDAC'er) har en særskilt substratspecifikitet [15, 16]. Meget sandsynligt har hver HDAC sin specifikke målprofil i visse substrater, hvilket kræver en mere omfattende undersøgelse. Som næsten alle enzymer er HDAC'er funktionelt reguleret for deres aktiviteter. Blandt talrige reguleringsmekanismer på forskellige niveauer er protein-protein-interaktion og post-translationsmodifikationer (PTM'er) de to velfungerende mekanismer. Mange HDAC'er fungerer ikke alene, men fungerer som en komponent i et multiproteinkompleks, som hjælper individuelle HDAC til at udøve sin katalytiske aktivitet på en mere effektiv og specifik måde [17]. Det er meget almindeligt, at HDAC'er fungerer gennem dannelsen af ​​store proteinkomplekser. Omfattende biokemiske analyser viste, at HDAC1 og HDAC2 eksisterer side om side i tre store multiprotein co-repressorkomplekser: Sin3, NuRD (nukleosom remodeling og deacetylering) og CoREST (co-repressor for element-1-silencing transkriptionsfaktor) [14 ]. HDAC'er er ikke kun proteinmodifere, de kan også være genstand for forskellige PTM'er. Fosforylering er den mest omfattende undersøgelsesmodifikation. HDAC1 kan phosphoryleres af kaseinkinase (CK2) og cAMP-afhængig kinase PKA [18]. Fosforylering ved både Serine (S) 421 og S423 er afgørende for den enzymatiske aktivitet af HDAC1, og mutationer af disse to steder reducerer dens aktivitet og kompleksdannelse markant. CK2 kan også phosphorylere HDAC2 på steder 422 og 424 (homologer til S421 og S423 af HDAC1), og på S394, det vigtigste fosforyleringssted for HDAC2 [19]. Konsekvent fandt vi også tilstedeværelsen af ​​S394 phosphoryleret Hdac2 i udviklingennyrervia massespektrometrianalyse (Liu et al., upubliceret). Derudover er phosphorylering af HDAC1 og HDAC2 reversibelt reguleret af proteinet phosphatase PP1 [20]. Undersøgelser afslørede også, at PP2A regulerer det hypertrofiske respons ved at dephosphorylere S394 af HDAC2 i det menneskelige hjerte [21]. Samlet set er HDAC'er vigtige epigenetiske modulatorer og spiller roller i en lang række biologiske processer. Deres aktiviteter er tæt styret af flere mekanismer, såsom protein-protein-interaktion og PTM'er. Dannelsen af ​​et multiproteinkompleks bestemmer ikke kun aktiviteten af ​​HDAC'er, men også deres substratspecificitet. De molekylære ændringer af HDAC'er vil sandsynligvis have en betydelig indvirkning på menneskers sundhed og sygdom. I denne anmeldelse vil vi gerne beskrive HDACs roller inyreudvikling og sygdom.

HDACs roller i nyreudviklingen

Den allestedsnærværende ekspression og høje deacetylaseaktivitet af klasse I HDAC er i overensstemmelse med deres funktionelle betydning. HDAC1 konventionelle knock-out mus er embryonale dødelige, hvilket resulterer i alvorlige spredningsdefekter og væksthæmning [22]. Overraskende nok tolereres den betingede knock-out af HDAC1 godt i flere væv, og musene er levedygtige, meget sandsynligt på grund af den funktionelle redundans af HDAC1 og HDAC2 i senere udvikling og postnatalt liv [22]. Co-deletion af HDAC 1 og HDAC2 er skadelig i alle undersøgte væv [22]. Desuden dør HDAC2-nullmus efter fødslen inden for 24 timer på grund af hjertedysfunktion [22]. I dennyre, HDAC'er er allestedsnærværende og højt udtrykt. RT-PCR-analyse indikerer, at HDAC1, 2, 3, 4, 7, 9 er underlagt udviklingskontrol og falder betydeligt under modningen fra embryonal til neonatal og voksenliv [23]. Western blot analyse afnyrenukleare lysater bekræfter yderligere, at Hdac1-3-proteiner er meget rigelige i det embryonalenyreog er nedreguleret postnatalt [23]. Immunfarvning afslører, at Hdac 1 og 2 er stærkt udtrykt i forskellige populationer af den udviklende nyre ved nyrerne hos nyfødte (P0) mus, inklusive det udifferentierede metanephric mesenchym, forgrenede ureteriske knopper og stroma (fig. 1) ). Hdac1 og 2 er overlappende og udelukkende i nuklear udtrykt i udviklende nyrer og P21 nyrer (fig. 1). Høj ekspression af Hdac3 blev også påvist under udviklingnyre, herunder podocytter. I modsætning hertil er Hdac 5, 6 og 8 konstitutivt udtrykt. Den renale mikrovaskulatur udtrykker Hdac 7, 8 og 9 [24]. Kollektivt reguleres klasse I og klasse II HDAC gener differentielt undernyreudvikling. Ekspressionen af ​​alle HDAC'er i nyrerne blev veldokumenteret af en nylig gennemgang [25].

Fig. 1 Høj ekspression og nuklear lokalisering af Hdac1 og Hdac2 i nyrerne hos henholdsvis nyfødte (P0) (a, b) og P21 (c, d) mus

Imidlertid ændrer den rumlige og tidsmæssigt begrænsede fordeling af HDAC'er ikke de globale acetyleringsniveauer af histonerne H3 og H4, hvilket tyder på en tæt kobling af HAT- og HDAC-funktioner under normal udvikling [23].

Blandt klasse I HDAC'er er HDAC1 og HDAC2 evolutionært relateret til hinanden, og begge er meget rigeligt udtrykt i mange væv. HDAC1 og HDAC2 kan danne homo- eller heterodimerer og findes sammen i næsten alle nukleare proteinkomplekser, inklusive tre velkarakteriserede co-repressorkomplekser: Sin3, NuRD og Co-REST [14, 26]. Ved betinget deletion af Hdac1 og Hdac2 i ureterisk knop (UB) afstamning med Hoxb7-Cre afslørede undersøgelser, at mus med ikke mere end tre deleterede alleler af Hdac1 og Hdac2 ikke udviser væsentlige abnormiteter i nyreudviklingen [27] . Disse mus kan overleve til voksenalderen uden abnormiteter i vækst eller udvikling. I modsætning hertil resulterer samtidig sletning af alle fire alleler af Hdac1 og Hdac2 i tidlig postnatal dødelighed ved 2-4 ugers alderen [27]. Detnyrevæv fra knockout-mus ved P0 viste fravær af nefrogen zone, mangel på kortikal-medullær mønstre og dannelsen af ​​flere epitelcyster, hvilket tyder på en kritisk rolle og funktionel redundans af Hdac1 og Hdac2 inyredannelse og funktion [27]. Undersøgelser viser også, at tab af Hdac1 og Hdac2 i UB-epitelet fører til markant hyperacetylering af tumorsuppressorproteinet p53 for at øge p53-stabiliteten og transkriptionel aktivitet [27]. Mens p53 er en meget vigtig tumorundertrykker, er ubegrænset p53-aktivitet skadelig for nyredannelse, højst sandsynligt på grund af uhensigtsmæssig cellulær død eller spredningsdefekter [28].

Detnyreindeholder flere specialiserede celletyper med distriktsfysiologiske funktioner.Nyredannelse hos pattedyr initieres af gensidige interaktioner mellem to vævstyper, den ureteriske knop og metanephric mesenchyme [5, 29-31]. Six2 plus cap-mesenchymet er en multipotent selvfornyende nefron-progenitorceller (NPC'er), der giver anledning til det funktionelle nefronepitel [30]. For at få indsigt i rollen som HDAC1/2 i NPC-vedligeholdelse og -differentiering fjernede vi betinget Hdac1 og Hdac2 med Six2eGFPCre (Six2TGC) mus [30]. Mus med NPC-specifik dobbelt deletion af HDAC1 og HDAC2 (alle fire alleler) blev født i normale Mendelske forhold, men døde kort efter fødslen [4]. De mutante nyrer på postnatal dag (P) 0 viste smånyrestørrelse, fravær af den nefrogene zone, mangel på nyfødte nefroner og glomeruli og dannelse af multiple cyster [4]. I lighed med Hdac1- og Hdac2-deletionen i UB-afstamning er en allel af enten HDAC1 eller HDAC2 tilstrækkelig til at sikre nefrogenese [4]. Vores resultater viste, at histon-deacetylaser 1 og 2 (HDAC1/2) er essentielle for at regulere de transkriptionelle programmer af nefron-progenitorer og nyrevesikler [4]. HDAC1/2 spiller to roller for at balancere selvfornyelsen og differentieringen af ​​NPC under nefrogenese (fig. 2): På den ene side kræves HDAC1/2 til ekspressionen af ​​alle markørgenerne (såsom Six2, Sall1) og Osr1) i NPC og selvfornyelsen af ​​disse celler; på den anden side er de også vigtige for at undertrykke ekspressionen af ​​kanoniske Wnt-målgener og forhindre NPC'erne fra for tidlig differentiering. Vores biokemiske og ChIP-analyser afslørede også, at HDAC1 og HDAC2 interagerer med Six2, Osr1 og Sall1, et netværk af transkriptionelle regulatorer, der opretholder balancen mellem NPC-proliferation og -differentiering [4]. Six2 er en master transkriptionsfaktor i den udviklende nyre og spiller en central rolle i at opretholde en funktionel pulje af selvfornyelse ved dobbelt undertrykke NPCs differentiering og fremme selvfornyelse. Six2 og HDAC1/2 er co-udtrykt i de udifferentierede NPC'er, og alle er nødvendige for vedligeholdelse af nefron stamceller og forebyggelse af for tidlig differentiering [4]. Vi begrunder, at HDAC1/2 er påkrævet for Six2's dobbeltfunktion for præcist at kontrollere selvfornyelsen og differentieringen af ​​NPC'er. HDAC'er kan deacetylere ikke kun histonproteiner, men også ikke-histonproteiner [12]. In silico-forudsigelsen af ​​det acetyleringssætberigelsesbaserede (ASEB) computerprogram [32] indikerer flere potentielle steder, der er ansvarlige for Six2-acetylering med p300 og deacetylering med Hdac1/2 (tabel 1). Blandt dem er Lysine (K) 46, K52 og K71 placeret på Six domæne (1-124) domæne af Six2, og K138 er placeret på homeodomæne af Six2 [33]. Undersøgelser viste, at Six-domænet har en meget stærkere tendens til kerne

akkumulering og et protein bestående af Six-domænet og homeodomænet viste sig udelukkende at være i kernen [33]. Derfor vil acetyleringen af ​​disse potentielle steder meget sandsynligt være forbundet med kernelokaliseringen af ​​Six2-protein og/eller transkriptionel aktivitet. For nylig viste vores genomomfattende analyse, at Hdac1 og Six2 co-optager forstærkerregionerne af NPC-fornyelsesgener, og bindingen af ​​Hdac1 indikerer det åbne kromatin ved promotorregionen af ​​aktivt transskriberede gener i NPC [34]. Hvordan HDAC1/2 regulerer Six2 funktion tilnyreUdviklingen berettiger bestemt yderligere undersøgelse.

Pattedyretnyreudvikler sig fra gensidige interaktioner mellem det metanephric mesenchyme og den ureteriske knopp. Stromaet, den tredje afstamning, der fylder det interstitielle rum, er afledt af forskellige stamceller, der udtrykker transkriptionsfaktoren Foxd1 [35]. Undersøgelser viser, at det Foxd1-udtrykkende kortikale stroma er en multipotent selvfornyende progenitor-population, som vil give anledning til kortikale og medullære interstitielle celler, mesangiale celler og pericytter afnyre[35]. HDAC1 og HDAC2 er også højere udtrykt i udviklingsstromanyrer[4, 23, 27]. For at undersøge de to HDAC'ers rolle i stroma-afstamningen anvender vi en musemodel til betinget fjernelse af HDAC1 og HDAC2 med Foxd1-Cre [36]. Vores

Fig. 2 HDAC1/2 spiller to roller for at balancere selvfornyelsen og differentieringen af ​​NPC under nefrogenese

foreløbige resultater viste, at specifik HDAC1/2-deletion i stromale progenitorer fører til afvigende ekspansion af nefron-progenitorer (fig. 3), den lignende fænotype observeret i Foxd1-Cre-drevet Sall1-deletion eller ablation af nyrestroma [37 , 38]. Yderligere karakterisering af, hvordan stromal HDAC1/2 til at begrænse og regulere overdreven nefronudvidelse, ville hjælpe med at fremme vores forståelse mod den epigenetiske regulering af nyredannelse og krydstalen mellem stromal og nefron.

HDAC'er og nyre interstitiel fibrose

Kronisk nyresygdom (CKD) er et stadig mere anerkendt folkesundhedsproblem og præget af et gradvist og irreversibelt fald i nyrefunktionen. Renal interstitiel fbrose er et kendetegn for CKD. Renal interstitiel fbrose er karakteriseret ved renal tubulær atrofi, unormal aflejring af ekstracellulær matrix (ECM) og progressiv ekspansion af fbroblaster. De underliggende patogene mekanismer er komplekse og mangfoldige. Akkumulerende evidens har vist, at HDAC'er deltager i patogenierne af renal interstitiel fbrose, og HDAC-hæmning udøver anti-fbrotiske effekter hovedsageligt via følgende mekanismer: (1) undertrykkelse af den pro-fbrotiske TGF-signalering, (2) forebyggelse af tubulær epitelcelleapoptose, og (3) forøgelse af ekspressionen af ​​knoglemorfogeneseprotein 7 (BMP7) [39]. Transforming growth factor beta (TGF-) er medlem af den transformerende vækstfaktor, som er essentiel i reguleringen af ​​forskellige biologiske processer. Hos pattedyr er tre isoformer af TGF- blevet identificeret inyre: TGF- 1, TGF- 2 og TGF- 3. Blandt dem udøver TGF- 1 sin biologiske aktivitet gennem Smad- og ikke-Smad-veje, og dens rolle i renal fbrose er den bedst karakteriserede (Yu et al. 2003; Meng et al. 2016). Aberrant aktivering af TGF- 1 inyreforårsager interstitiel fbrose ved at fremme fbroblastproliferation og aflejring af unormal ekstracellulær matrix [40]. Tidligere undersøgelser har vist, at behandling med trichostatin A (TSA), en pan HDAC-hæmmer (HDACi) for både klasse I og klasse II HDAC'er, dæmper nyrefbrose i unilateral ureteral obstruktion (UUO) musemodel [41]. TSA-behandling inaktiverede også signifikant fbroblaster. Desuden blokerede dæmpning af HDAC1 eller HDAC2 nyre-fbroblastproliferation ved at reducere phosphorylering af STAT3 (signaltransducer og aktivator af transkription 3), et signalmolekyle forbundet med proliferation af nyre-fbroblaster og udvikling af renal fbrose [42]. Yderligere undersøgelser viste, at TSA-behandling også opregulerer ekspressionen af ​​BMP-7 og dæmper patogenesen af ​​nyreskade [43, 44]. Da BMP-7 inducerer beskyttelse mod TGF- -medieret renal fbrose, repræsenterer genoprettelse af BMP-7-ekspression en anden vigtig mekanisme, hvorved HDAC-hæmning forhindrer progressiv CKD [44]. Derudover dæmper administration af MS-275 eller Fk228 (selektive hæmmere af klasse I HDAC'er) udviklingen af ​​nyre-fbrose markant ved at hæmme nyre-fbroblast-aktivering og -proliferation, hvilket tyder på, at klasse I-HDAC'er spiller en dominerende rolle i nyre-fbrose [45, 46].

Samlet spiller HDAC'er vigtige roller for nyre-fbroblast-aktivering og renal interstitiel fbrose, og brugen af ​​inhibitorer af HDAC'er (især klasse I HDAC'er) kan derfor give effektiv terapi til at lindre og behandle nyre-fbrose.

HDAC'er og diabetikerenyresygdom

Diabetes rammer over 451 millioner mennesker i verden og diabetisk nefropati (DN,nyresygdom i diabetes) er den mest almindelige årsag til CKD. Slutstadienyresygdom (ESKD) er den sidste fase af CKD. Det er, når begge nyrer ikke længere kan understøtte kroppens behov for det daglige liv. De mest almindelige årsager til ESRD i USA er diabetes og forhøjet blodtryk [47]. Progressiv akkumulering af ECM i glomerulær mesangium og tubulointerstitium er kendetegnende for DN. En række prækliniske undersøgelser har vist effektiviteten af ​​HDAC-hæmning i eksperimentelle modeller af diabetisk nyresygdom [48, 49]. De tidlige undersøgelser rapporterede en stigning i HDAC2-aktivitet hos streptozotocin (STZ)-induceret diabetikernyrerog rottenyreproksimale tubulære epitelceller (NRK-52E) udsat for TGF- 1 [50]. siRNA-nedbrydning af HDAC2 reducerede ekspressionen af ​​fibronectin og -SMA i NRK-52E-celler. TSA-behandling reducerede ekspressionen af ​​ECM-komponenter og forhindrede epitel-mesenchymal-transition (EMT). Valproinsyre (VPA) (en anden HDACI/II-hæmmer) eller SK704 (selektiv klasse I HDAC-hæmmer) blev observeret at have lignende virkninger på NRK-52E-celler, hvilket understøtter den essentielle rolle af klasse I HDAC'er i udviklingen af diabetisk nyresygdom [50].

Endoplasmatisk retikulum (ER) stress forårsaget af reaktive oxygenarter (ROS) er forbundet med DN udvikling [51]. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) medierer oxidativt stress, og EGFR-aktivering var impliceret i diabetiske mus. EGFR/AKT/ROS/ER stresssignalering spiller en væsentlig rolle i DN-progression, og hæmning af EGFR kan tjene som en potentiel terapeutisk strategi i DN [51]. Undersøgelser viste, at behandling af diabetiske rotter med vorinostat i 4 uger sænkede EGFR-niveauet markant og undertryktenyrevækst og glomerulær hypertrofi, hvilket indikerer, at HDAC'er kan spille en rolle i tidlig DN via EGFR-aktivering [48].

Podocytterne er terminalt differentierede epitelceller og udgør en vigtig bestanddel afnyrefltrationsbarriere [52]. Podocytbeskadigelse accelererer progressionen af ​​DN gennem tab af nyrefltrationsbarriereintegritet, hvilket resulterer i udslip af proteiner til urinen (proteinuri) [52]. Med databaseanalyse blev højere HDAC1- og HDAC2-aktivitet påvist i mikroarray fra glomeruli fra proteinuriske mus (Inoue et al. 2019). Nylige undersøgelser har vist den vigtige rolle, som podocyt HDAC-aktivitet har i reguleringen af ​​murin og human glomerulær sygdom, og tyder stærkt på, at inhibering af HDAC1- og HDAC2-aktiviteter kan undertrykke udviklingen af ​​human proteinurisk nyresygdom. Administration af VPA (en klasse I HDAC-hæmmer, FDA-godkendt lægemiddel) og suberanilohydroxamsyre (SAHA) lindrede proteinuri og reducerede udviklingen til glomerulosklerose i mange glomerulære skademodeller for gnavere. Podocye-specifikke HDAC1- og HDAC2-ablationsmus var resistente over for progressiv glomerulosklerose. Derudover påviste longitudinal analyse af 120,000 deltagere i Veteran-aging Cohort Study en stærk beskyttende effekt af VPA-behandling på faldet i estimeret glomerulær flatration [52].

Sammenfattende forbliver nyresygdom på grund af diabetes den mest almindelige årsag til kronisk nyresvigt, og HDACi giver kliniske fordele til behandling af diabetisk nyresygdom.

HDAC'er og nyrecarcinom

HDAC-hæmmere er blevet grundigt undersøgt i forskellige cancertyper. Nyrecellekarcinom (RCC) er den mest almindeligenyrekræft og tegner sig for 2-3 procent af voksne kræftformer i USA [53]. Klasse I HDAC'er, især HDAC1, 2 og 3 er stærkt udtrykt i RCC, hvilket gør dem til interessante mål for terapi [54]. Nylige undersøgelser viste, at HDAC1 og HDAC2 er nødvendige for vækst og overlevelse af nyrecarcinomceller [55]. HDAC'er fører til et fald i E-cadherin (celleadhæsionsmolekylet) og blodplade-afledt vækstfaktorreceptor (PDGFR, en nøgledriver for RCC-metastasedannelse) [55]. Klarcellet nyrecellekarcinom (ccRCC) er den mest almindelige form for nyrecellekarcinom. ccRCC er karakteriseret ved inaktivering af tumorsuppressorgenet von Hippel Lindau (VHL) [56]. Undersøgelser viste, at HDAC1 og 6 er højt udtrykt og modulerer celleinvasion og migration i ccRCC [56]. For nylig har vi også opdaget højere aktivitet af HDAC1 og HDAC2 i Wilms Tumor, en solid kræftsvulst i nyren, der opstår fra umodent barnney-celler (Liu et al., upubliceret). Ved at målrette mod både histon- og ikke-histonproteiner spiller HDAC'er en kritisk rolle i væksten og progressionen af ​​solide tumorer [57]. HDACi har vist sig effektivt at inducere vækststop, apoptose og differentiering af cancerceller og hæmning af tumorangiogenese [57, 58].

Akkumulerende beviser har vist, at HDACi hæmmer cancercelleproliferation og inducerer cellecyklusstandsning [57, 58]. VPA-behandling af RCC-celler førte til G1-stop ved opregulering af p21 [59]. Derudover inducerede LBH589 (panobinostat; Farydak®, Novartis Pharms Corp.) G2/M-standsning af RCC-celler ved udtømning af nordlys A og B og nedregulering af Survivin [60], som specifikt blev medieret gennem HDAC3 og 6 [60] . Aurora A og B er meget konserverede serin/threoninkinaser, der spiller vigtige roller under mitose og meiose, især i G2-M cellecyklusprogression. Survivin er medlem af apoptoseinhibitorfamilien (IAP), som virker til at hæmme apoptose eller programmeret celledød. G2/M-stop er også blevet induceret af KBH-A145, et -lactam-baseret hydroxamsyrederivat, der hæmmer HDAC [61]. I humane nyrekræftceller opregulerer KBH-A145 p21 ved at hæmme rekruttering af HDAC1 til p21-promotoren [61]. Samlet indikerer disse resultater, at HDAC-hæmmere forårsager cyklusstop i RCC ved at påvirke cellecyklusregulatorer, såsom p21, aurora A og aurora B.

På trods af FDA-godkendelsen til behandling af mange kræftformer har den enkelt terapeutiske brug af HDAC-hæmmer (HDACi) begrænset terapeutisk effekt mod solide tumorer [62]. Talrige undersøgelser har vist fordelene ved kombinatorisk brug af HDACis med andre cancermidler til behandling af RCC [58]. For eksempel er VPA i kombination med lavdoseret interferon eller AEE788 (en receptortyrosinkinaseinhibitor) eller RAD001 (en inhibitor afmTOR) meget mere effektiv til at hæmme HDAC-aktivitet og celleproliferation i RCC-celler [63]. Resultater af et enkeltarms fase I/II-studie viser, at tilføjelse af klasse 1 HDAC-hæmmer entinostat til højdosis IL-2-behandling hos patienter med metastatisk ccRCC kan være fordelagtig [64]. Den samme gruppe rapporterede også, at rekombinationen af ​​klasse II HDAC-hæmmer vorinostat og VEGF-blokkeren bevacizumab tolereres relativt godt i enkeltarms fase I/II kliniske forsøg [65].

Samlet tyder disse undersøgelser stærkt på, at HADC-hæmning, især når det kombineres med yderligere terapimidler, kan give en effektiv metode til behandling af RCC.

Konklusion og udsigter

HDAC'er, især klasse I HDAC'er, har vist sig at spille en afgørende rolle inyreudvikling [4, 23, 27, 9]. Afvigende ekspressionsniveau og aktivitet af HDAC'er er tæt forbundet med patogenesen og progressionen af ​​forskellige nyresygdomme. Mange HDACi har vist sig at være meget effektive til behandlingnyresygdomme. Den omfattende information om den terapeutiske effekt af histon-deacetylase-hæmmere på nyresygdom blev givet i et review-papir (Chun, 2018). Flere undersøgelser er nødvendige for bedre at forstå de molekylære mekanismer af HDAC'er i normalnyredannelse og nyresygdomme. HDAC'er og HDACi regulerer (eller ændrer) genekspression ved at ændre proteinacetylering. I øjeblikket er profilen af ​​HDAC-moduleret eller HDCAi-medieret proteinacetylering inyrer(ved fysiologiske eller patologiske tilstande) er ikke velkendt. En omfattende analyse af global proteinlysin-acetylering som reaktion på HDAC-knockout eller HDAC-hæmning ved hjælp af proteomiske tilgange vil give ny indsigt i reguleringsmekanismerne for HDAC'er i nyreudvikling og åbne nye terapeutiske veje til forebyggelse og behandling af nyresygdomme og associerede nyre-kardiovaskulære sygdomme. Talrige undersøgelser har med succes demonstreret de genbeskyttende virkninger af HDAC-hæmmere, men de fleste af dem er pan-HDAC-hæmmere. Bredspektret HDAC-hæmning er mere tilbøjelig til at forårsage nefrotoksicitet, og udvikling af specifikke HDAC-hæmmere er påkrævet for at forbedre det kliniske resultat og reducere toksiciteten. Kombinatorisk terapi ved at koble HDAC-hæmmer med yderligere midler vil også være til gavn for behandlingen. Desuden vil en omfattende forståelse af rollerne for HDAC'er og HDAC-hæmmere også være til stor hjælp for udviklingen af ​​nye værktøjer til at rekapitulere nefrogenese i regenerativ medicin.

Anerkendelse Stor tak til Dr. El-Dahr for kritisk læsning og redigering af dette manuskript. Forskning rapporteret i denne publikation blev støttet af American Heart Association (17SDG33660072), National Institutes of Health bevilger P50 DK096373-03 og P30GM103337.

Open Access Denne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillader brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du giver passende kredit til den oprindelige forfatter( s) og kilden, angiv et link til Creative Commons-licensen og angiv, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, og din påtænkte brug ikke er tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, skal du indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten. For at se en kopi af denne licens, besøg http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.