Rollen af ​​serotonerge og noradrenerge faldende veje på præstationsbaseret kognitiv funktion i hvile og som reaktion på træning hos mennesker med kroniske whiplash-associerede lidelser: En randomiseret kontrolleret crossover-undersøgelse, del 1

Abstrakt:(1) Baggrund: Dysregulering i serotonerge og noradrenerge systemer kan være impliceret i de neurobiofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for smerterelateret kognitiv svækkelse ved kroniske whiplash-associerede lidelser (CWAD). Denne undersøgelse havde til formål at afdække rollen af ​​serotonerge og noradrenerge nedadgående veje i kognitiv funktion i hvile og som reaktion på træning hos mennesker med CWAD. (2) Metoder: 25 personer med CWAD blev inkluderet i denne dobbeltblindede, randomiserede, kontrollerede crossover-undersøgelse. Endogene faldende serotonerge og noradrenerge hæmmende mekanismer blev moduleret ved at bruge en enkelt dosis af en selektiv serotoningenoptagelseshæmmer (Citalopram) eller en selektiv noradrenalin-genoptagelseshæmmer (Atomoxetin). Kognitiv præstation blev undersøgt i hvile og som reaktion på træning (1) uden medicinindtagelse; (2) efter indtagelse af Citalopram; og (3) efter indtagelse af Atomoxetin. (3) Resultater: Efter Atomoxetin-indtagelse blev den selektive opmærksomhed forbedret sammenlignet med dagen uden medicin (p < {{10}}.05). I modsætning hertil havde en enkelt dosis Citalopram ingen signifikant effekt på kognitiv funktion i hvile. Ved udførelse af parvise sammenligninger blev der fundet forbedringer i selektiv opmærksomhed efter træning for tilstanden uden medicin (p < 0,05). I modsætning hertil forværredes selektiv og vedvarende opmærksomhed efter indtagelse af Citalopram eller Atomoxetin efter træning. (4) Konklusioner: En enkelt dosis Atomoxetin forbedrede kun selektiv opmærksomhed i én Stroop-tilstand, og en enkelt dosis Citalopram påvirkede ikke kognitiv funktion i hvile hos personer med CWAD. Kun uden medicinindtag forbedredes selektiv opmærksomhed som reaktion på træning, hvorimod begge centralt virkende medicin forværrede kognitive præstationer som reaktion på en submaksimal aerob træningskamp hos personer med CWAD.

Cistanche kan fungere som en anti-trætheds- og udholdenhedsforstærker, og eksperimentelle undersøgelser har vist, at afkog af Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller beskadiget i vægtbærende svømmemus, opregulere ekspressionen af ​​NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese og udøver således anti-træthedseffektivitet. Phenylethanoid-glycosid-rigt Cistanche tubulosa-ekstrakt kunne signifikant reducere serum-kreatinkinase, lactat-dehydrogenase og lactat-niveauer og øge hæmoglobin- (HB) og glukoseniveauer i ICR-mus, og dette kunne spille en anti-træthedsrolle ved at mindske muskelskaden og forsinkelse af mælkesyreberigelsen til energilagring i mus. Compound Cistanche Tubulosa-tabletter forlængede den vægtbærende svømmetid betydeligt, øgede leverglykogenreserven og sænkede serumurinstofniveauet efter træning hos mus, hvilket viste dens anti-træthedseffekt. Afkog af Cistanchis kan forbedre udholdenheden og fremskynde elimineringen af ​​træthed hos motionsmus og kan også reducere forhøjelsen af ​​serumkreatinkinase efter belastningsøvelser og holde ultrastrukturen af ​​skeletmuskulaturen hos mus normal efter træning, hvilket indikerer, at det har virkningerne for at øge fysisk styrke og anti-træthed. Cistanchis forlængede også signifikant overlevelsestiden for nitritforgiftede mus og forbedrede tolerancen over for hypoxi og træthed.

Klik på binyretræthed

【For mere info:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

1. Introduktion

Mennesker med kroniske piskesmældsrelaterede lidelser (CWAD) er karakteriseret ved vedvarende nakkesmerter, der varer mere end tre måneder, som følge af en piskesmældsskade [1]. Andre associerede symptomer rapporteret af personer med CWAD er psykiske problemer, koncentrationsbesvær og opmærksomhedsproblemer og handicap [2-6].

Kognitive problemer forbundet med højere handicap [6] og nedsat livskvalitet [3] opfattes som meget invaliderende. Svækkelse af kognitiv funktion er til stede hos personer med CWAD [3,6-10]. Ikke desto mindre forbliver de nøjagtige underliggende mekanismer, der forårsager disse kognitive dysfunktioner, uklare. Mild traumatisk hjerneskade [11], kronisk træthed [12], retssager [12], smerteintensitet [7] og tegn på central sensibilisering (CS) eller neoplastisk smerte [3,8,13] er blevet forbundet med kognitive forstyrrelser i CWAD.

Navnlig deler smerte og kognition fælles neurale substrater og modulerer hinanden gensidigt [14,15]. Smerter kan påvirke kognitiv ydeevne negativt [14], og der er afsløret sammenhænge mellem nedsat effekt af endogen smertehæmning og nedsat kognitiv funktion hos mennesker med kroniske smerter med træk, der tyder på CS [3,16]. Hos raske personer er mere effektiv endogen smertehæmning blevet forbundet med bedre kognitiv ydeevne [3,8]. Derfor kan det antages, at dysfunktionel endogen smertehæmning, som er påvist i CWAD i hvile og under træning [17-19], udelukker optimale kognitive evner i CWAD [20].

Neurotransmitterne serotonin og noradrenalin har komplekse modulerende roller i smertesignalering [21] og spiller en afgørende rolle i endogen smertehæmning [22]. Derfor er dysregulering af serotonin- og noradrenalin-systemer sandsynligvis delvist ansvarlig for fejlfunktion af faldende smertehæmmende veje [21,23,24]. Derudover udøver serotonin- og noradrenalin-systemer stor indflydelse på forskellige kognitive funktioner såsom opmærksomhed, årvågenhed og hukommelse [15,25-29]. Følgelig kan dysregulering i disse monoaminer være impliceret i de mekanismer, der ligger til grund for smerterelateret kognitiv svækkelse, men forskning, der udforsker denne hypotese, mangler.

Desuden spiller hjerne-orkestreret aktivering af serotonerge og noradrenerge systemer også en nøglerolle i effektiv træningsinduceret hypoalgesi [30]. Hos raske personer resulterer et enkelt anfald af træning i hypoalgesi, mens det kan øge smerter hos patienter med tegn på CS [18,31,32]. Derudover ser den træningsinducerede stigning i serotonin og noradrenalin [33] ud til at mediere forbedringen af ​​kognitiv funktion efter træning [34]. En enkelt omgang aerob træning har positive effekter på kognitiv præstation hos raske individer [9,35,36] og på opmærksomhed hos patienter med CWAD, som vores forskningsgruppe tidligere fandt [9].

For at opklare den biologiske natur af smerterelateret kognitiv svækkelse var det første mål at undersøge den isolerede effekt af aktiverende serotonerge eller noradrenerge nedadgående veje på præstationsbaseret kognitiv funktion hos mennesker med CWAD ved at bruge en enkelt dosis af en selektiv serotoningenoptagelseshæmmer ( SSRI) og en selektiv noradrenalin-genoptagelseshæmmer (NRI). Det andet mål var at undersøge effekten af ​​at aktivere enten serotonerge eller noradrenerge nedadgående veje på kognitiv funktion efter træning hos personer med CWAD. Vi antog, at aktivering af serotonerge og/eller noradrenerge faldende veje ville forbedre kognitiv funktion både i hvile og som reaktion på træning hos personer med CWAD.

2. Materialer og metoder

2.1. Studiedesign og rammer

Denne undersøgelse omfattede et dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret crossover-studie, der sammenlignede tre tilstande; (1) intet medicinindtag (baselinetilstand), (2) efter indtagelse af 20 mg Citalopram (SSRI) og (3) efter indtagelse af 40 mg Atomoxetin (selektiv NRI) (Figur 1). Denne undersøgelse fandt sted på Institut for Fysisk Medicin og Fysioterapi på Universitetshospitalet i Bruxelles (Belgien). Forskningsprotokollen blev godkendt af den etiske komité på universitetshospitalet Bruxelles/Vrije Universiteit Brussel og var i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Undersøgelseslægemidlerne blev fremstillet i henhold til Good Manufacturing Practice. Alle deltagere blev grundigt informeret om undersøgelsesprocedurerne og underskrev en samtykkeerklæring inden studietilmelding. Denne undersøgelse blev registreret hos ClinicalTrials.gov (Identifier No. NCT01601912) og er rapporteret af CONSORT-erklæringsudvidelsen til randomiserede crossover-forsøg [37] (Supplerende materialer).

Den tidligere prøvestørrelsesberegning blev udført med G*Power 3.1.5 og var baseret på resultaterne af en undersøgelse af Cook et al. [38] om effekten af ​​en enkelt submaksimal træningskamp på kognitiv præstation hos mennesker med kronisk træthedssyndrom, med og uden komorbid fibromyalgi (en tilstand, der delvist overlapper med CWAD), som fandt en lille partiel η2-værdi på 0. 04. Det afslørede, at en stikprøvestørrelse på 25 deltagere ville give 81 % kraft med=0.05 til at påvise en statistisk signifikant forskel i kognitiv præstation før træning versus efter træning.

2.2. Deltagere

Mennesker med CWAD blev rekrutteret via Institut for Fysisk Medicin og Fysioterapi og afdelingen for Akutmedicin på Universitetshospitalet i Bruxelles gennem sociale medier, annoncer og en patientstøttegruppe.

Deltagerne var kvalificerede, hvis de havde vedvarende nakkesmerter, der varede mindst tre måneder som følge af et motorkøretøjsulykke eller en traumatisk hændelse, klassificeret som WAD I, II eller III i henhold til Quebec Task Force-kriterierne [39]. Alle deltagere var mellem 18 og 65 år. Eksklusionskriterier omfattede: (1) indledende opfyldelse af WAD grad IV Quebec Task Force-kriterierne [39]; (2) at være gravid eller op til et år postnatal; (3) ikke at have hollandsk som modersmål; (4) intellektuelle handicap; (5) andre komorbiditeter, der kunne forklare smerten; (6) tab af bevidsthed på grund af piskesmældsskaden; (7) tilstedeværelse af psykiatriske, metaboliske, ortopædiske, kardiovaskulære eller inflammatoriske lidelser, og (8) tilstedeværelse af påstået kognitiv svækkelse (dvs. malingering). For at screene for sidstnævnte skulle potentielle deltagere gennemføre Rey 15-Item Memory Test for malingering under deres første studiebesøg [40]. Beskrivelsen af ​​denne test kan findes i en tidligere undersøgelse af vores forskergruppe [9].

Inkluderede patienter blev instrueret i at stoppe brugen af ​​opioidanalgetika, antidepressiva og antiepileptiske lægemidler to uger før undersøgelsens deltagelse. På hver vurderingsdag blev deltagerne bedt om at afstå fra at tage ikke-opioide analgetika og beta-adrenerge blokerende midler; ikke at indtage koffein, alkohol og nikotin; og ikke at påtage sig fysisk anstrengelse. Patienterne var i stand til at tage ikke-opioid smertestillende medicin i løbet af den tre-ugers undersøgelsesperiode, men ikke på vurderingsdagene.

2.3. Procedure

Baselinevurderinger blev udført på den første testdag uden medicinindtagelse. Efterfølgende blev kognitiv præstation undersøgt ved to præstationsbaserede kognitive test (Stroop opgave efterfulgt af Psychomotor Vigilance Task (PVT)). Disse tests blev administreret før og efter en enkelt submaksimal aerob træning. Kognitive tests blev udført 11 til 20 minutter efter træning, fordi dette giver de største positive effekter af en enkelt træning på kognitiv præstation [35].

Efter baseline vurdering fordelte en uafhængig forsker, der ikke var involveret i undersøgelsen, deltagerne tilfældigt til en af ​​de to grupper (gruppe 1=dag 8: selektiv NRI + dag 15: SSRI og gruppe 2=dag 8 : SSRI + dag 15: selektiv NRI (se figur 1)) ifølge en computergenereret randomiseringsliste (http://www.randomization.com, tilgået den 22. februar 2023). Randomisering blev skjult ved hjælp af uigennemsigtige, lukkede konvolutter. På dag 1 modtog deltagerne deres første enkeltdosis medicin (blindet) for dag 8 og instruktioner vedrørende dens administration (se Medicinadministration). En uge efter baseline-vurderingerne blev alle deltagere inviteret for anden gang (dag 8), og de samme vurderinger blev udført som på dag 1. Bagefter fik de også deres anden enkeltdosis medicin (blindet) for dag 15. som instruktioner vedrørende administrationen heraf (se Medicinadministration). En uge efter den anden vurdering besøgte deltagerne universitetet for tredje gang (dag 15), og de samme vurderinger som på dag 8 blev udført. Derfor var udvaskningsperioden 7 dage. Efter den endelige vurdering blev succesen med blinding af deltagere og bedømmere undersøgt ved at bede begge om at angive gruppetildeling, herunder procentdelen af ​​sikkerhed. Årsager til tilbagetrækning af undersøgelsen blev overvåget.

2.3.1. Administration af medicin

For at sikre maksimale koncentrationer på testtidspunktet blev alle deltagere instrueret i at tage henholdsvis Citalopram (20 mg pr. os; Citalopram Sandoz®) i fire timer og Atomoxetin (40 mg pr. os; Strattera®) i halvanden time, før den planlagte start af deres næste aftale [41,42]. Deltagerne blev instrueret i ikke at indtage mad 30 minutter før og efter medicinindtagelse for at sikre, at opnåelsen af ​​maksimal koncentration ikke blev forsinket. Begge piller var gennemsigtige kapsler med hård skal fyldt med tørt hvidt pulver. Medicindoserne var baseret på den sædvanlige daglige dosis af Citalopram (20 mg pr. os) og den daglige startdosis af Atomoxetin (40 mg pr. os) hos voksne.

Tidligere forskning viste, at en enkelt dosis Citalopram eller Atomoxetin kunne ændre kognitiv funktion hos raske individer og patienter [43-46].

Udvaskningsperioden var syv dage. Intervallet på syv dage mellem vurderingsdage minimerer farmakologiske overførselseffekter givet den korte halveringstid for hver medicin [47,48]. En enkelt oral dosis af Citalopram og Atomoxetin har henholdsvis en plasmahalveringstid på cirka 33 timer [49] og fem timer [41,50].

2.3.2. Submaksimal aerob træning

Den akutte submaksimale graduerede aerobe træning blev udført på et cyklusergometer (Kardiomed, Alzenau, Tyskland), med sædet justeret passende for hver deltager. Efter to minutter i hvilestilling blev deltagerens hvilepuls målt (pulsmåler Polar Electro Oy, Finland). Arbejdsbelastningen startede ved 25 W og blev øget med 25 W hvert minut, indtil deltageren havde nået det submaksimale niveau (dvs. målpuls, defineret som 75 % af den aldersforudsagte maksimalpuls: (220 − alder) × 0,75). Deltagerne blev instrueret i at cykle med en konstant pedalhastighed på cirka 60 omdrejninger i minuttet (rpm). Pulsen blev registreret ved slutningen af ​​hvert minut. Øvelsen blev afsluttet, da deltagerne nåede deres målpuls. Nedkøling omfattede et minuts cykling ved en arbejdsbelastning på 25 W og en hastighed på 60 rpm. Denne aerobe power index test [51] er pålidelig som en submaksimal træning hos mennesker med kroniske smerter [52].

2.4. Demografiske karakteristika og selvrapporterede foranstaltninger

Demografiske karakteristika og medicinbrug blev stillet spørgsmålstegn ved. Derudover blev tidspunktet for kognitiv test noteret.

Neck Disability Index (NDI) blev brugt til at undersøge nakkesmerterelaterede handicapniveauer (0-100) [53,54]. NDI er gyldig og pålidelig for personer med kroniske nakkesmerter [55,56].

Deltagerne skulle angive deres nuværende niveauer af træthed ved at tegne en lodret linje på en {{0}}mm visuel analog skala (VAS). Denne VAS blev udfyldt for hver testdag: før den første udførelse af de kognitive tests, umiddelbart efter træningen og 24 timer efter træningen for at undersøge træthedsændringer efter anstrengelse. At tegne linjen ved 0 mm indikerer ingen træthed, og at tegne linjen ved 100 mm repræsenterer uudholdelig træthed [57,58].

2.5. Præstationsbaseret kognitiv funktion

For at undersøge kognitiv funktion udførte deltagerne Stroop-opgaven og PVT. Hver test begyndte med præsentation af skriftlige instruktioner. Gennemførelsen af ​​dette kognitive testbatteri tog mellem 20 og 30 min. Stroop-opgaven og PVT er blevet beskrevet detaljeret i vores tidligere undersøgelser [3,9,59].

Stroop-opgaven [60] blev brugt til at undersøge selektiv opmærksomhed, valgreaktionstid og kognitiv hæmning. Fire forskellige blandede betingelser blev brugt, nemlig inkongruente (ord og blækfarve er forskellige), kongruente (ord og blækfarve er de samme), kategori (dyrenavne skrevet i én farve) og negativ priming invers (f.eks. ordet " rød" vist med grøn skrift umiddelbart efterfulgt af ordet "grøn" vist med rød skrift). Negativ priming er den tilstand, hvor responsen, der skal ignoreres, i den første præsentation bliver den efterfølgende relevante dimension [61].

For at bestemme kognitiv hæmningsevne trækkes Stroop-reaktionstiden for den kongruente tilstand fra Stroop-reaktionstiden for den inkongruente tilstand [62]. På denne måde beregnes en interferensscore, som kan tolkes som den kognitive hæmningsdelkomponent af eksekutiv funktion. Stroop-interferensscore, gennemsnitlig reaktionstid for korrekte svar og nøjagtighed for hver tilstand blev brugt i yderligere analyser.

PVT [63] blev administreret for at vurdere årvågenhed eller vedvarende opmærksomhed og simpel reaktionstid. Deltagerne blev instrueret i at reagere på en visuel stimulus (rød plet på en sort skærm), der dukkede op på midten af ​​skærmen med tilfældige interstimulusintervaller varierende fra 2 til 10 sekunder. Deltagerne blev bedt om at trykke på museknappen med tommelfingeren så hurtigt som muligt, når de opfattede udseendet af den røde plet. Forsøget blev gemt som en lapse, hvis deltageren ikke svarede inden for 500 millisekunder. Den gennemsnitlige PVT-reaktionstid for korrekte svar og antallet af PVT-udfald blev registreret og brugt til yderligere analyser. PVT har god test-gentest pålidelighed [64].

2.6. Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af IBM®SPSS® Statistics 26.0. Først blev normaliteten af ​​demografiske variabler kontrolleret, og residualerne af de lineære blandede modeller blev kontrolleret for normalfordeling. For at undersøge sammenligneligheden af ​​smerterelateret funktionsnedsættelse og træningskarakteristika mellem alle vurderingsdage, blev en random-intercept lineær blandede modelanalyse udført ved brug af en varianskomponent kovariansmatrix og faktoren "medicineringstilstand" med tre niveauer (dvs. ingen medicin, Citalopram , og Atomoxetin) som en fast effekt sammen med et tilfældigt intercept for hver patient. For at undersøge sammenligneligheden af ​​niveauer af træthed mellem og inden for alle vurderingsdage, blev en random-intercept lineær blandede modelanalyse udført ved brug af en varianskomponent kovariansmatrix med faktoren "medicineringstilstand" med de samme tre niveauer og faktor "tid" med tre niveauer (dvs. VAS træthed før træning, efter træning, 24 timer efter træning) og "medicin x gang" som faste effekter sammen med et tilfældigt intercept for hver patient.

Derudover blev en lignende lineær blandet modelanalyse med kognitive præstationsvariabler som resultatmål anvendt, herunder "medicintilstand", "tid" og "medicintilstand x tid" som faste effekter sammen med et tilfældigt intercept for hver patient. For hver udfaldsparameter blev der anvendt en lineær analyse af blandede modeller for at afsløre interaktionseffekter mellem gruppe (dvs. medicintilstand) efter tidspunkt (dvs. før-post aerob træning). Dernæst blev parvise sammenligninger af de kognitive præstationsvariabler udført for faktoren "tid" (præ-post aerob træning) inden for hver medicintilstand og for faktoren "medicineringstilstand" før den aerobe træning ved hjælp af en Bonferroni-korrektion til at korrigere for flere sammenligninger. Endvidere blev randomisering inkluderet som en kovariat i modellen for at teste fraværet af en sekvenseffekt. p < 0.05 (tosidet) blev betragtet som signifikant.

Effektstørrelser af de gennemsnitlige forskelle i kognitiv præstation mellem præ-post træning inden for hver medicintilstand og effektstørrelser af de gennemsnitlige forskelle i kognitiv præstation mellem tilstanden uden medicin og henholdsvis Citalopram- eller Atomoxetin-tilstandene før træningen blev beregnet som Cohens d.

3. Resultater

3.1. Deltagerflow, gruppekarakteristika og selvrapporterede foranstaltninger

Femogtyve personer med CWAD (15 kvinder og 10 mænd) blev inkluderet i undersøgelsen. Tretten deltagere blev tilfældigt allokeret til sekvensgruppen Atomoxetine-Citalopram (gruppe 1), og 12 deltagere blev tilfældigt allokeret til sekvensgruppen Citalopram-Atomoxetine (gruppe 2). Ingen sekvens-, periode- eller første-ordens overførselseffekter er til stede i denne overkrydsningsundersøgelse. Demografiske data og medicinbrug er vist i tabel 1. Kun én deltager tog et anti-depressivt middel (Redomex®), men medicinindtaget blev afbrudt to uger før studiedeltagelsen. Smerterelaterede handicap- og træthedsniveauer er vist i tabel 2. Sammenlignelige moderate smerterelaterede handicapniveauer blev rapporteret på alle vurderingsdage (p > 0.05). Desuden var niveauerne af træthed ikke signifikant forskellige før, umiddelbart efter og 24 timer efter træning inden for hver af de tre vurderingsdage eller mellem alle vurderingsdage (p > 0,05).

Succesen med assessorblænding var 100 %, hvorimod succesen med patientblænding var 96 %. Frafaldet var 16 %. Seks patienter gennemførte ikke hele undersøgelsen, hvilket resulterede i fem frafald i løbet af Citalopram-testdagen og tre frafald i løbet af Atomoxetine-testdagen. Årsagerne til at trække sig ud af undersøgelsen er præsenteret i figur 1. Der blev ikke påvist nogen malingering blandt deltagerne. Endvidere blev der ikke rapporteret om skader eller utilsigtede virkninger af medicinindtagelsen.

3.2. Submaksimal aerob træning

Resultater af submaksimale aerob træningskarakteristika målt under baseline efter indtagelse af Citalopram og Atomoxetin er anført i tabel 2. Der blev afsløret signifikante forskelle med hensyn til den estimerede gennemsnitlige (95 % konfidensinterval (CI)) hvilepuls mellem ingen medicin og Atomoxetin tilstand og vedrørende den estimerede gennemsnitlige (95 % CI) cyklusvarighed og maksimal arbejdsbelastning mellem Citalopram- og Atomoxetin-vurderingsdagene (p < 0.05).

3.3. Den isolerede effekt af en enkelt dosis af en SSRI eller en selektiv NRI på kognitiv ydeevne i hvile hos mennesker med CWAD

Based on the pairwise comparisons of the linear mixed models analysis, after the intake of Atomoxetine, choice reaction time significantly improved for one Stroop condition (faster Stroop reaction time congruent) compared to the no medication test day (p=0.048, Cohen's d=−0.37) (Figure 2; detailed statistics presented in Table 3). No other significant differences in the results of the cognitive tests pre-exercise were found between the no medication condition on the one hand and the Citalopram or Atomoxetine condition on the other hand (p>0.05).

【For mere info:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】